Wstrząs po podaniu środka kontrastowego u pacjentów onkologicznych

prawidłowymi a patologicznymi, jest możliwe dzięki zastosowaniu środków kontrastowych. Liczba podań środków kontrastowych szacowana jest na około 70 mln aplikacji rocznie. ¹

Rodzaje środków kontrastowych stosowanych w radiologii

W badaniach radiologicznych (RTG i tomografii komputerowej) rolę środków kontrastowych pełnią substancje pochłaniające promieniowanie rentgenowskie w stopniu większym lub mniejszym aniżeli otaczające tkanki. W obrazowaniu rezonansu magnetycznego (MRI – magnetic resonance imaging) stosowane są związki, które mogą wykazywać hiperintensywność lub hipointensywność sygnału kumulującej go tkanki. ^{2, 3, 4}

Najpowszechniej stosowanymi w rentgenodiagnostyce środkami kontrastowymi są związki jodu – pochodne trójjodowego kwasu benzoesowego. Podawane dożylnie, w 99 proc. wydalane są przez nerki. Wśród dostępnych obecnie na rynku preparatów jodowych wyróżnia się trzy grupy:

1. wysokoosmolalne środki kontrastowe (HOCM – high-osmolar contrast media) – środki jonowe będące monomerami, o osmolalności około pięć-osiem razy wyższej niż krew: kwas amidotrizoinowy, kwas jotroksowy, kwas joksytalamowy,

2. niskoosmolalne środki kontrastowe (LOCM – low-osmolar contrast media) – środki niejonowe, będące monomerami, o osmolalności około dwa-trzy razy wyższej od krwi: jopromid, joheksol, jopamidol, jowersol,

3. izoosmolalne środki kontrastowe (IOCM – iso-osmolar contrast media) – również środki niejonowe, lecz będące dimerami, o osmolalności zbliżonej do parametrów krwi oraz o znacznie większej lepkości w porównaniu z LOCM: jodyksanol, jotrolan. ⁵

Optymalny jodowy środek kontrastowy do podawania dożylnego powinien być niejonowy i odznaczać się możliwie wysokim stężeniem jodu przy najniższej możliwej dla tego stężenia lepkości. Dzięki temu możliwe jest uzyskiwanie lepszych obrazów przy zmniejszeniu objętości środka cieniującego i sprawne jego podawanie z odpowiednią prędkością. ⁴

W obrazowaniu rezonansu magnetycznego najczęściej używa się preparatów gadolinu – pierwiastka o właściwościach paramagnetycznych – w postaci substancji takich jak gadobutrol, gadodiamid czy kwas gadopentetowy. Dla celów kontrastowania w diagnostyce ultrasonograficznej używane są roztwory zawierające mikropęcherzyki gazu (np. fluorek siarki), mające za zadanie zmianę echogeniczności krwi przepływającej przez naczynia i narządy. W rentgenodiagnostyce przewodu pokarmowego stosuje się doustne preparaty nieulegające wchłanianiu, takie jak siarczan baru. ²

Działania niepożądane preparatów cieniujących

Środki kontrastowe zaliczane są do lepiej tolerowanych preparatów w medycynie. Jakkolwiek po ich zastosowaniu, jak w przypadku każdego farmaceutyku, możliwe jest pojawienie się działań niepożądanych. Najczęściej dotyczą one substancji zawierających jod, ale należy pamiętać, że mogą dotyczyć również preparatów gadolinowych, fluoresceinowych oraz zawierających mikropęcherzyki powietrza. ⁸

Amerykańskie Kolegium Radiologii (American College of Radiology – ACR) wyróżnia trzy grupy takich reakcji niepożądanych (tab. 1).

Tabela 1. Rodzaje działań niepożądanych po podaniu środka kontrastowego (wg ACR)[6]

Anafilaksją nazywamy ciężką, uogólnioną reakcję nadwrażliwości typu natychmiastowego. Rozwija się ona z zajęciem wielu układów i narządów organizmu. W skrajnych przypadkach może prowadzić do rozwoju wstrząsu hipowolemicznego i zgonu w mechanizmie zatrzymania krążenia lub zaburzeń wentylacji.

Epidemiologia działań niepożądanych

Całkowite ryzyko wystąpienia działań niepożądanych jest znacząco niższe po podaniu jodowych środków niejonowych (LOCM) w porównaniu ze środkami jonowymi (HOCM). Jako najbezpieczniejsze uważa się preparaty izoosmotyczne (IOCM). Według Europejskiego Towarzystwa Radiologii Urologicznej (European Society of Urogenital Radiology) częstość występowania łagodnych objawów niepożądanych po dożylnej iniekcji HOCM wynosi 15 proc., a po LOCM – 3 proc. ¹⁰ Farnam i wsp. szacują częstość reakcji po HOCM na 3,8-12,7 proc., natomiast po LOCM 0,7-3,1 proc. Ciężkie reakcje, ze wstrząsem anafilaktycznym włącznie, dotyczą 0,1-0,4 proc. pacjentów otrzymujących preparat niejonowy, a środek jonowy – 0,02-0,04 proc. pacjentów. Przypadki śmiertelne są niezwykle rzadkie i według American Food and Drug Agency (FDA) występowały z częstością 2,1 na 1 mln wstrzyknięć LOCM. ⁹

Częstość występowania działań niepożądanych preparatów gadolinowych szacowana jest na 0,07-2,4 proc., przy czym ciężkie, zagrażające życiu reakcje, w tym anafilaktyczne, stanowią 0,001-0,01 proc. ⁹

Mechanizm anafilaksji

Wystąpienie niepożądanych reakcji po podaniu środka kontrastowego często nie jest możliwe do przewidzenia. Niektóre czynniki ryzyka ich wystąpienia przedstawia tabela 2.

Tabela 2. Czynniki ryzyka wystąpienia reakcji niepożądanej po podaniu środka kontrastowego[6,7,9]

Najistotniejszym czynnikiem ryzyka jest wywiad reakcji anafilaktycznej po podaniu środka kontrastowego w przeszłości. Pacjenci ci wymagają szczególnej ostrożności i ewentualnej premedykacji przed ponownym badaniem wymagającym podania kontrastu. Najważniejszym czynnikiem ryzyka ciężkiego przebiegu anafilaksji jest astma oskrzelowa. Reakcje niepożądane pojawiają się bezpośrednio po podaniu środka (od kilku sekund do 30-60 min) lub mają charakter reakcji opóźnionej, czyli występują po godzinie od iniekcji preparatu (przeciętnie po 6-12 godz.). Im wcześniej wystąpią, tym większe jest ryzyko, że będą miały duże nasilenie i zagrożą życiu. Inny jest również obraz kliniczny.

Mechanizmy reakcji anafilaktycznych na środki kontrastowe są złożone i nie zostały jeszcze do końca poznane. Najczęściej uczestniczą w nich zjawiska nieimmunologiczne. W reakcjach typu natychmiastowego zarówno wysoka osmolalność roztworu środka kontrastowego, jak i struktura chemiczna cząsteczki preparatu cieniującego mogą powodować degranulację komórek tucznych i uwolnienie do układu krążenia licznych bardzo aktywnych substancji, takich jak histamina, tryptaza, chymaza, czynnik martwicy guza (TNF-α) czy karboksypeptydaza A3. Dodatkowo syntetyzowane są de novo prostaglandyny, leukotrieny, czynnik aktywujacy płytki (PAF). ¹¹ Chemokiny te uwalniają kaskadę dalszych reakcji w organizmie oraz – na zasadzie sprzężenia zwrotnego dodatniego – rekrutują kolejne komórki zapalne. Pobudzone granulocyty zasadochłonne uwalniają histaminę, serotoninę, leukotrien C3. Kolejne uwalniane mediatory aktywują z kolei układ dopełniacza, krzepnięcie i fibrynolizę, a także granulocyty kwasochłonne. Działając na układ krążenia, histamina rozszerza naczynia krwionośne, powoduje wzrost przepuszczalności ścian naczyń, zwiększenie częstości depolaryzacji w węźle zatokowym oraz ma dodatni wpływ ino- i chronotropowy na mięsień sercowy. W układzie oddechowym powoduje skurcz mięśni gładkich i zwiększenie sekrecji gruczołów śluzowych. ¹² Zdecydowanie rzadziej obserwuje się reakcje niepożądane natychmiastowe w przebiegu mechanizmów immunologicznych, w tym IgE-zależnych (z obecnością swoistego w surowicy pacjenta, skierowanego przeciwko danej substancji IgE). Reakcje immunologiczne komórkowe zwykle mają powolny przebieg (rozwój objawów w ciągu kilku dni), a w obrazie klinicznym dominują zmiany skórne (osutki, zespół Stevensa-Johnsona). Co istotne, obraz kliniczny (objawy) reakcji natychmiastowej o mechanizmach IgE-zależnych i IgE-niezależnych jest taki sam. Przypomnijmy, że w przeszłości reakcje takie nazywano reakcjami anafilaktoidalnymi, dla odróżnienia od „typowych” reakcji anafilaktycznych. Identyczne jest również postępowanie terapeutyczne. Zjawiska te różnią się potencjalnymi możliwościami diagnostycznymi. Ze względu na ograniczone możliwości diagnostyczne i złożone mechanizmy leżące u podłoża tych reakcji, zaleca się prowadzenie diagnostyki w ośrodkach specjalistycznych.

Warto wspomnieć o możliwości oznaczenia stężenia tryptazy w surowicy krwi. Badanie to służy do potwierdzenia masywnej degranulacji komórek tucznych, niezależnie od mechanizmu, i może mieć zastosowanie w potwierdzeniu mechanizmów leżących u podłoża obserwowanych u pacjenta objawów anafilaktycznych. Surowicę do badania należy zabezpieczyć jak najszybciej po wystąpieniu objawów i ewentualnie w późniejszym terminie przesłać do ośrodka wykonującego oznaczenia stężenia tryptazy.

Objawy reakcji anafilaktycznej

Początkowe potencjalnie łagodne objawy w krótkim czasie mogą rozwinąć się w pełnoobjawowy wstrząs stanowiący zagrożenie życia pacjenta. Zwykle pierwszymi zwiastunami rozwijającej się anafilaksji są zaczerwienienie i świąd skóry (dłoni i stóp), pokrzywka oraz obrzęk naczynioruchowy. Towarzyszyć im może obrzęk górnych dróg oddechowych, manifestujący się stridorem, lub dolnych dróg oddechowych, objawiający się świstami oraz dusznością. Część chorych ma również nudności, luźny stolec, bóle brzucha. Znaczne poszerzenie łożyska naczyniowego i przemieszczenie płynu do przestrzeni pozanaczyniowej (nawet 50 proc. objętości krążącej krwi w ciągu 10 min) objawiają się spadkiem ciśnienia tętniczego i przyspieszeniem częstości pracy serca, co w konsekwencji prowadzi do rozwoju wstrząsu hipowolemicznego. Powłoki skórne stają się blade i spocone, obserwuje się zapadnięte żyły szyjne. Zwężenie dróg oddechowych spowodowane skurczem oskrzeli i zatykaniem światła oskrzelików wydzieliną śluzową skutkuje z kolei hipoksemią. Te współistniejące ciężkie zaburzenia funkcjonowania układów krążenia i oddechowego są bezpośrednią przyczyną zatrzymania krążenia i zgonu. ¹³

Postępowanie w anafilaksji

Rozwijający się wstrząs anafilaktyczny jako stan bezpośredniego zagrożenia życia wymaga natychmiastowego wdrożenia procedur ratunkowych:

• zatrzymanie wlewu środka kontrastowego (o ile jeszcze jest podawany),
• ocena drożności dróg oddechowych i udrożnienie ich w razie potrzeby; w przypadku nagłego zatrzymania krążenia wdrożenie resuscytacji krążeniowo-oddechowej,
• podanie adrenaliny (w dawce 0,01 mg/kg mc., u dorosłych najczęściej 0,5 mg, w przypadku braku poprawy dawkę można powtarzać co kilka minut). Adrenalinę w przypadku wstrząsu anafilaktycznego podajemy domięśniowo w boczną powierzchnię uda. Lek ten powinien otrzymać każdy chory z hipotonią, zaburzeniami oddechu lub objawami wstrząsu. Uważa się, że duża część zgonów w przebiegu anafilaksji wynika z braku lub ze zbyt późnego podania adrenaliny. W razie nieskuteczności adrenaliny lub u osób przyjmujących β-adrenolityk dopuszcza się zastosowanie glukagonu,
• założenie dwóch wkłuć dożylnych (optymalnie 14G lub 16G) i w razie istnienia hipotonii – szybkie przetaczanie roztworów krystaloidów (np. 0,9-proc. roztworu NaCl) lub koloidów,
• podanie dożylne leku przeciwhistaminowego blokującego receptor H₁ (np.: klemastyna, difenhydramina),
• podanie tlenu przez maskę z szybkością przepływu 10-15 l/min oraz w przypadku obturacji dolnych dróg oddechowych nebulizacji z leku rozszerzającego oskrzela – β₂-mimetyku (np. salbutamol), ewentualnie dodatkowo cholinolityku (np. bromek ipratropium),
• podanie dożylne lub doustne glikokortykosteroidu (np. metyloprednizolon, prednizon, hydrokortyzon), co ma znaczenie nie tyle w leczeniu ostrej fazy anafilaksji, ile w zapobieganiu wystąpienia jej drugiej fazy.
  
  

Stosowanie blokerów receptora histaminowego H₂ wydaje się nie mieć znaczenia w terapii ostrego wstrząsu.

Pacjent, u którego ustąpią objawy anafilaksji, powinien być obserwowany w warunkach szpitalnych przez 24 godziny. Może zostać wypisany do domu wcześniej, gdy w ciągu ośmiu godzin nie dojdzie do nawrotu dolegliwości. Chorzy, którzy przebyli ciężką anafilaksję, szczególnie z obturacją dolnych dróg oddechowych, oraz mający dodatkowe czynniki ryzyka, np. astmę oskrzelową, powinni jednak być obserwowani przez dobę. ¹³

Zapobieganie anafilaksji

„Lepiej zapobiegać, niż leczyć” – to jedna z podstawowych zasad dotyczących radiologii onkologicznej, podobnie jak w całej medycynie. U chorych z grup ryzyka (m.in. przebyta anafilaksja z jakiegokolwiek powodu, poliwalentna alergia, astma, hipotonia lub bronchospazm spowodowany chorobą podstawową), o ile jest możliwe, rekomenduje się alternatywne metody obrazowania, takie jak NMR czy USG. Jeżeli wykonanie badania TK jest niezbędne, po rozważeniu wskazań życiowych, zaleca się używanie niejonowych, niskoosmolalnych preparatów kontrastowych. Badanie powinna poprzedzić premedykacja farmakologiczna, obejmująca zastosowanie glikokortykosteroidu i leku przeciwhistaminowego. Schopp i wsp. ¹⁴ proponują schemat postępowania przedstawiony w tabeli 3.

Tabela 3. Protokoły premedykacji przed badaniem z użyciem jodowego środka kontrastowego (iv. – dożylnie, im. – domięśniowo, po. – doustnie)

Ze względu na zastosowanie dużych dawek glikokortykosteroidu szczególną ostrożność zaleca się przy współistnieniu schorzeń takich jak:

• czynna choroba wrzodowa żołądka,
• czynna postać wrzodziejącego zapalenia jelita grubego,
• zapalenie uchyłków,
• aktywna gruźlica,
• grzybica układowa,
• niekontrolowana cukrzyca lub ciężkie nadciśnienie tętnicze.
  
  

Wskazane jest stosowanie leków osłonowych – takich jak inhibitory pompy protonowej.

Podsumowanie

1. Wykonywanie badań obrazowych z użyciem środków kontrastowych jest nieodłącznym elementem procesu diagnostyczno-terapeutycznego u pacjentów onkologicznych. Środki te są w zdecydowanej większości bezpieczne i nie wywołują istotnych skutków działań niepożądanych.

2. Należy pamiętać, że możliwe jest wystąpienie objawów niepożądanych, i to w nasileniu bezpośrednio zagrażającym życiu, zwłaszcza w mechanizmie wstrząsu anafilaktycznego. Sytuacja taka wymaga natychmiastowego wdrożenia leczenia, a nawet resuscytacji krążeniowo-oddechowej. Zapobieganie reakcji anafilaktycznej po podaniu środka kontrastowego nie zawsze jest możliwe, z uwagi na nie do końca poznane mechanizmy leżące u podłoża tych reakcji.

3. Zastosowanie premedykacji przed badaniem zmniejsza ryzyko wystąpienia ciężkich postaci anafilaksji. Ważna jest też identyfikacja grup pacjentów, u których ryzyko wystąpienia działań niepożądanych może przewyższać potencjalne korzyści, jakie mogą odnieść z badania wykonanego z użyciem środka kontrastowego (dotyczy to m.in. chorych z rakami tarczycy, pheochromocytomą, szpiczakiem mnogim czy makroglobulinemią Waldenströma).

4. Wciąż brakuje obiektywnych badań diagnostycznych do wykrywania ryzyka wystąpienia anafilaksji. Kluczowym elementem diagnostyki pozostaje prawidłowo zebrany wywiad lekarski, uwzględniający przebyte przez pacjenta niepożądane odczyny polekowe, skłonność do reakcji uczuleniowych na różne alergeny oraz choroby współistniejące. Testy skórne nie są wystarczająco czułym narzędziem – o ile ich dodatni wynik raczej potwierdza uczulenie na daną substancję, o tyle wynik ujemny jej nie wyklucza. Większość reakcji występujących po środkach cieniujących nie jest bowiem związana z alergią. Z pomocą mogą przyjść próby prowokacyjne z badanymi substancjami oraz testy in vitro oceniające aktywność limfocytów T, jednak obecnie jest jednak zbyt wcześnie, by mogły być one zastosowane rutynowo w codziennej praktyce klinicznej. ¹⁵