Nowe aspekty leczenia glejaków WHO II

LGG jest jednym z najbardziej kontrowersyjnych obszarów neuroonkologii. Historycznie kontrowersje te wynikały z różnego przebiegu naturalnego choroby, związanego z podtypem histologicznym (tabela 1).

Tabela 1. Pięcioletnie względne przeżycia wśród chorych z glejakiem WHO II w zależności od rozpoznania histologicznego.

Obecnie jest już wiadomo, że różnice w długości przeżycia chorych w poszczególnych podtypach LGG są także konsekwencją różnych podtypów molekularnych. ^{3, 5, 6, 16}

Celem leczenia chorych na LGG jest przedłużenie czasu wolnego od progresji (PFS), przeżycia całkowitego (OS) oraz złagodzenie objawów choroby. Zgodnie z aktualnymi rekomendacjami Polskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej (PTOK) leczeniem z wyboru chorych na LGG jest rozległa resekcja guza z następczą aktywną obserwacją lub radioterapią u chorych przypisanych do grupy wysokiego ryzyka (tabela 2).

Tabela 2. Grupa chorych wysokiego ryzyka.

W ostatnim okresie wskazuje się także na możliwe korzyści z zastosowania chemioterapii uzupełniającej jako leczenia pierwszego rzutu. ^{3, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 15} Dotychczas chemioterapia była zarezerwowana dla przypadków wznowy lub progresji choroby oraz była rozważana w przypadku utkania skąpodrzewiaka, zwłaszcza jeżeli wykryto mutację LOH1p19q (kategoria II B). ¹

Pomimo znaczącego postępu medycyny, który powoduje coraz lepszą znajomość biologii glejaków, szereg pytań pozostaje nadal bez odpowiedzi. Nie wiemy więc, czy rutynowe badanie markerów molekularnych pozwala na identyfikację grupy chorych, u których powinna zostać zastosowana uzupełniająca chemioterapia, zastosowanie którego leku przyniesie największe korzyści choremu, jak długo powinno trwać leczenie i czy chemioterapia powinna być podawana osobno, w skojarzeniu z radioterapią albo czy w ogóle jest wskazana. W niniejszym opracowaniu dokonano przeglądu piśmiennictwa na temat zastosowania chemioterapii u chorych z nowo rozpoznanym LGG.

Trudności w interpretacji wyników badań nad stosowaniem chemioterapii w LGG

Zastosowanie chemioterapii u chorych z nowo rozpoznanym LGG budzi kontrowersje. Publikowane są różne doniesienia na temat skuteczności takiego leczenia. Porównywanie dostępnych badań jest jednak trudne, ponieważ większość z nich opiera się na mieszanych grupach chorych z rozpoznaniem glejaka WHO I i II lub II i III oraz chorych nowo zdiagnozowanych albo u chorych ze stwierdzonym nawrotem guza. ^{9, 13, 15} Większość opublikowanych badań dotyczyła chorych z nawrotem lub progresją choroby. Jedynie w kilku badaniach oceniono wpływ zastosowania chemioterapii w pierwszej linii leczenia u chorych z nowo rozpoznanym LGG. ^{3, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 15} Niejednorodne grupy chorych ograniczają zdolność do wiarygodnej oceny skuteczności chemioterapii w nowo rozpoznanym LGG.

Trudności w interpretacji wyników badań dotyczących skuteczności stosowania adiuwantowej chemioterapii u chorych z nowo rozpoznanym LGG wynikają także z różnie długiego czasu, jaki upłynął od postawienia diagnozy do rozpoczęcia chemioterapii. Na przykład Murphy i wsp. raportują rozpoczęcie chemioterapii nawet do 44 miesięcy od postawienia diagnozy. ² Z kolei Hoang-Xuan i wsp. podają rozpoczęcie chemioterapii średnio po 108 miesiącach od ustalenia rozpoznania. ³ W badaniu Peyre i wsp. od postawienia diagnozy do rozpoczęcia chemioterapii upłynęło z kolei od 0,1 do 13 lat. ⁴ Badania te mogą być więc trudne w interpretacji ze względu na odległy czas do rozpoczęcia chemioterapii, podczas którego mogło dojść do progresji stopnia złośliwości guza.

Kolejnym problemem przy ocenie efektów zastosowania chemioterapii w LGG jest heterogenność grup badanych pod względem rodzaju przebytego zabiegu operacyjnego i niemożność wydzielenia podgrup chorych, którzy przeszli częściową lub subtotalną resekcję guza albo samą biopsję. ^{8, 9, 14, 16}

Powyższe trudności powodują, że nie ma jak dotąd jednoznacznej odpowiedzi na pytanie, która grupa chorych z nowo rozpoznanym LGG odnosi największe korzyści z chemioterapii w pierwszej linii leczenia. Większość badań z zastosowaniem chemioterapii adiuwantowej jako wyłącznej metody leczenia lub w skojarzeniu z radioterapią dotyczyła chorych bez całkowitej resekcji guza. ^{8, 9, 14, 16}

Wyniki badań nad stosowaniem chemioterapii PCV w LGG

Badanie RTOG 9802

Do chwili obecnej opublikowano tylko jedno prospektywne randomizowane badanie oceniające rolę chemioterapii u chorych z nowo rozpoznanym LGG. Jest to badanie RTOG 9802, w którym Shaw i wsp. porównali skuteczność chemioterapii adiuwantowej skojarzonej z radioterapią w stosunku do samodzielnej radioterapii w tej grupie chorych. ⁵

Do badania byli kwalifikowani chorzy z rozpoznaniem nadnamiotowego LGG. ⁵ Chorych podzielono na dwie grupy ryzyka w oparciu o wiek i zakres resekcji guza. Grupa o niekorzystnym rokowaniu obejmowała chorych powyżej 40. r.ż. z każdym typem resekcji oraz chorych poniżej 40. r.ż. po zabiegu innym niż całkowita resekcja guza. W grupie o korzystnym rokowaniu 111 chorych po całkowitej resekcji poddano wyłącznej obserwacji (mediana czasu obserwacji 4,4 roku). Z tych chorych u 49 doszło do progresji i odnotowano dziewięć zgonów. Pozostałych 253 chorych włączono do grupy niekorzystnego rokowania. Chorzy z tej grupy zostali losowo przydzieleni do podgrupy otrzymującej samodzielną radioterapię lub radioterapię z chemioterapią schematem PCV (prokarbazyna, lomustyna, winkrystyna).

Spośród 111 chorych z korzystnym rokowaniem u 98 wykonano po operacji rezonans magnetyczny (MRI) w celu oceny doszczętności zabiegu. Pomimo że w protokołach pooperacyjnych zabieg uznawano za całkowicie radykalny (resekcja R0), to badanie MRI w sekwencji T2 w 58 tych przypadkach (59 proc.) wykazało obecność choroby resztkowej < 1 cm, u 31 chorych (32 proc.) zmianę resztkową 1-2 cm i u dziewięciu chorych (9 proc.) zmianę > 2 cm. Wielkość zmiany resztkowej skorelowana była z progresją. Nawroty rozpoznawano u 26 proc. chorych ze zmianą resztkową > 1 cm, u 68 proc. chorych ze zmianą resztkową wielkości 1-2 cm oraz w 89 proc. przypadków guza resztkowego > 2 cm. Według autorów badania u chorych w grupie korzystnego rokowania, u których guz wyjściowo miał wymiar > 4 cm, lub ze zmianą resztkową > 1 cm, lub z rozpoznaniem histopatologicznym gwiaździaka, lub z deficytami neurologicznymi (z wyłączeniem napadów padaczkowych), określanych jako grupa wysokiego ryzyka, po całkowitej makroskopowej resekcji guza należy rozważyć zastosowanie leczenia adiuwantowego.

Wstępne wyniki badania zostały opublikowane w 2012 roku (średni czas obserwacji wynosił 5,9 roku). Autorzy zidentyfikowali trzy czynniki predykcyjne gorszego OS:

• przedoperacyjna średnica guza większa niż 4 cm,
• histologiczne rozpoznanie gwiaździaka lub glejaka mieszanego,
• oceniane w MRI pooperacyjne zmiany resztkowe > 1 cm.

Ponadto stwierdzono, że dodanie chemioterapii PCV istotnie wydłużyło PFS w porównaniu z samodzielną radioterapią, pozostając bez wpływu na OS. Hematologiczna toksyczność 3 i 4 stopnia wystąpiła odpowiednio u 8 i 3 proc. chorych w grupie z wyłączną radioterapią w porównaniu z 51 i 15 proc. w grupie z radioterapią w połączeniu z chemioterapią PCV. ⁵

W 2014 roku opublikowano ponowną analizę badania RTOG 9802. Średni czas obserwacji wynosił wówczas 11,9 roku, zmarło 55 proc. objętych badaniem chorych. PFS w grupie z radioterapią i chemioterapią PCV wyniósł 10,4 roku, a w grupie z samodzielną radioterapią były to cztery lata. OS także było lepsze w grupie z radioterapią i chemioterapią PCV i wynosiło 13,3 roku w porównaniu z samodzielną radioterapią, gdzie było to siedem-osiem lat. ⁷

Badanie RTOG 9802, choć nie odnosi się do roli chemioterapii jako wyłącznego leczenia uzupełniającego, to jednak wskazuje, którzy pacjenci mogą wymagać adiuwantowej chemioterapii w pierwszej linii. Ponadto w tym badaniu potwierdzono, że status resekcji guza przed podjęciem decyzji o pooperacyjnym planie leczenia zawsze powinien być weryfikowany w pooperacyjnym badaniu MRI.

Inne badania

Badanie RTOG 9802 było poprzedzone przez badanie RTOG 9402, w którym także porównano tolerancję samodzielnej radioterapii z tolerancją radioterapii z chemioterapią PCV, i wykazano dużo gorszą tolerancję leczenia skojarzonego. W badaniu RTOG 9402 tylko 48 proc. chorych randomizowanych do ramienia z chemioterapią PCV zdołało ukończyć wszystkie cztery zaplanowane kursy chemioterapii. ⁶

W innym badaniu Labrun i wsp. dokonali retrospektywnej analizy 33 przypadków chorych na LGG po częściowej resekcji guza z następczą chemioterapią. ⁸ U chorych stosowano chemioterapię PCV (sześć cykli). W żadnym przypadku nie stosowano radioterapii. Leczenie uzupełniające rozpoczynano średnio dwa miesiące po zabiegu chirurgicznym. PFS wynosił ponad 30 miesięcy, a OS oceniony po dwóch i pięciu latach wynosił odpowiednio 85 i 75 proc. Odpowiedź kliniczną zdefiniowaną jako zmniejszenie częstości napadów drgawkowych odnotowano u 81 proc. chorych. Z badania wynika, że chemioterapia PCV przedłuża PFS i pozwala odroczyć radioterapię oraz że zastosowanie adiuwantowej chemioterapii PCV może być wykorzystywane u chorych na LGG, którzy prezentują objawy neurologiczne.

Kolejne prospektywne nierandomizowane badanie oceniające skuteczność chemioterapii PCV u chorych z LGG przedstawił Buckner i wsp. ⁹ Grupę badaną stanowiło 28 chorych, którzy zostali poddani biopsji lub subtotalnej resekcji guza. Chemioterapię PCV (sześć cykli w ośmiotygodniowych odstępach) rozpoczynano 3-12 tygodni po zabiegu operacyjnym. U 26 chorych dodatkowo zastosowano radioterapię. W kontrolnym badaniu MRI wykazano obiektywną odpowiedź u ośmiu chorych, stabilizację choroby u 17 chorych i progresję nowotworu w trzech przypadkach. Autorzy zaobserwowali wysoką toksyczność leczenia; u 75 proc. chorych wystąpiła neutropenia III i IV stopnia, u 64 proc. chorych stwierdzono trombocytopenię III stopnia, jednocześnie odnotowano wysoki odsetek neurotoksyczności.

W następnym retrospektywnym badaniu Frenay i wsp. przedstawili analizę przebiegu leczenia 10 chorych leczonych w ich ośrodku, gdzie oceniano wpływ chemioterapii na kontrolę objawów w przypadkach LGG. ¹⁰ U chorych rozpoznano nieoperacyjnego gwiaździaka fibrylarnego. Wszyscy chorzy przed rozpoczęciem chemioterapii mieli wykonaną biopsję guza, żaden z nich nie otrzymywał radioterapii. Chemioterapię PCV rozpoczęto dwa-cztery miesiące po biopsji. Średni czas obserwacji wyniósł sześć i pół roku. U wszystkich chorych obserwowano poprawę afazji, u czterech chorych nastąpiła kontrola napadów padaczkowych, a zmniejszenie częstości tych napadów dotyczyło trzech chorych. Autorzy badania w podsumowaniu stwierdzili, że u chorych z oporną na leczenie padaczką, spowodowaną nieoperacyjnym LGG, chemioterapia PCV może poprawić stan neurologiczny i umożliwić odroczenie radioterapii.

Nowe podejście do leczenia LGG: rola temozolomidu

Doustny lek o działaniu alkilującym temozolomid (TMZ) jest wykorzystywany z powodzeniem w pierwszej linii leczenia glejaków WHO IV. ¹¹ Działania niepożądane jego stosowania są lepiej tolerowane przez chorych niż w przypadku PCV, co coraz silniej skłania badaczy do zastosowania TMZ w glejakach WHO II.

Zasadność takiego postępowania mogą potwierdzać wyniki badania RTOG 0424, obejmującego 136 chorych, w którym porównano zastosowanie radiochemioterapii TMZ do historycznej grupy kontrolnej, składającej się z chorych wysokiego ryzyka uczestniczących w badaniach EORTC 22845 i EORTC 22844 leczonych samodzielną radioterapią. Wstępne wyniki badania potwierdziły istotnie wyższe trzyletnie OS po wydłużonym schemacie TMZ w porównaniu z grupą kontrolną chorych z grupy wysokiego ryzyka LGG. Należy jednak zauważyć, że porównywane grupy wysokiego ryzyka różniły się i zawierały chorych spełniających inne kryteria. ^{12, 17, 18, 19}

Kolejne obserwacje przedstawił Ricard i wsp., którzy oceniali progresję glejaków wysoko zróżnicowanych oraz wpływ TMZ na zmiany średnicy guza. ¹³ Autorzy poddali ocenie średnicę guza przed leczeniem, podczas i po leczeniu TMZ w grupie 107 chorych. Pomiaru dokonywano na podstawie badania MRI. Jako pełną odpowiedź definiowano brak obecności guzów w sekwencjach T2 w badaniu MRI lub w sekwencji FLAIR (ryc. 1-3).

Ryc. 1. Glejak WHO II w badaniu MRI.

Ryc. 2. Planowanie radioterapii u chorego po subtotalnej resekcji glejaka WHO II.

Ryc. 3. Układ pól i rozkład dawki u chorego po subtotalnej resekcji glejaka WHO II w trakcie radioterapii.

Odpowiedź częściową definiowano jako redukcję ponad 50 proc. wielkości guza, natomiast mierną odpowiedź definiowano jako zmniejszenie o 25-50 proc. masy guza. Progresję choroby definiowano jako wzrost powyżej 25 proc. wielkości guza. W badanej grupie 20 chorych osiągnęło częściową odpowiedź radiologiczną, u 45 chorych stwierdzono mierną odpowiedź, u 35 chorych rozpoznano stabilizację kliniczną, natomiast w siedmiu przypadkach doszło do progresji nowotworu. Poprawę kliniczną zaobserwowano u 68 chorych (63,5 proc.), w 34 przypadkach (31,8 proc.) wykazano stabilizację kliniczną i u pięciu chorych doszło do progresji choroby. Ryzyko progresji było znamiennie wyższe u chorych bez kodelecji 1p/19q (60,6 v. 16,6%; p < 0,0004).

W innym badaniu Sherman i jego wsp. ocenili wpływ TMZ na częstość napadów padaczkowych u chorych z LGG. ¹⁴ Była to retrospektywna ocena 69 chorych, u których występowały napady padaczkowe. Porównano grupę 39 chorych, którzy po leczeniu operacyjnym otrzymali TMZ, z grupą kontrolną (30 chorych), którzy byli leczeni tylko operacyjnie. U 23 chorych przyjmujących TMZ nie odnotowano napadów padaczkowych (59 proc.), natomiast w grupie kontrolnej było to 13 proc. Autorzy stwierdzili, że TMZ zmniejsza częstotliwość napadów w podgrupie chorych z LGG. Interpretacja tych wyników jest ograniczona, ponieważ brak jest danych, jak długi czas upłynął od ustalenia rozpoznania do zastosowania TMZ.

Markery molekularne

Nie zdefiniowano jak dotąd pewnych markerów molekularnych, które pomogłyby w identyfikacji chorych wysokiego ryzyka. Największe zainteresowanie wzbudzają obecnie kodelecja 1p/19q oraz mutacja dehydrogenazy izocytrynianowej (IDH). ^{9, 13, 15, 16}

Większość dostępnych badań dotyczy znaczenia kodelecji 1p/19q. W odniesieniu do efektów leczenia TMZ u chorych z LGG Ricard i wsp. wykazali, że największą korzyść z leczenia odnieśli chorzy z kodelecją 1p/19q i dodatkowo chorzy posiadający mutacje w genie p53. ¹³ Z kolei Stege i wsp. badali 21 chorych z rozpoznaniem skąpodrzewiaka, w tym 16 nieoperacyjnych, nowo zdiagnozowanych na drodze biopsji guza. ¹⁵ U chorych zastosowano chemioterapię PCV. Zaobserwowano, że chorzy z mutacją 1p/19q odnieśli większe korzyści z leczenia. Buckner i wsp. natomiast, oceniając skuteczność adiuwantowej chemioterapii PCV u 28 dorosłych chorych z rozpoznanym skąpodrzewiakiem lub mieszanym skąpodrzewiako-gwiaździakiem, stwierdzili, że kodelecja 1p i 19q nie wiązała się z lepszą odpowiedzią na leczenie. ⁹

Drugą mutacją, która stanowi przedmiot zainteresowania badaczy u chorych z LGG, jest mutacja dehydrogenazy izocytrynianowej (IDH 1 i IDH 2). Okita i wsp. retrospektywnie oceniali wartość predykcyjną mutacji IDH 1 i IDH 2 u 72 chorych po leczeniu operacyjnym i radioterapii z powodu z LGG, z których w 46 przypadkach zastosowano chemioterapię. ¹⁶ Autorzy wykazali znamiennie dłuższy PFS w przypadkach z wykrytą mutacją IDH 1 i IDH 2, którzy otrzymali radiochemioterapię w porównaniu z chorymi z samodzielną radioterapią.

Ze względu na niejednoznaczne wyniki opublikowanych badań u chorych z LGG wskazane jest dążenie do znalezienia kolejnych defektów genetycznych, które mogą mieć znaczenie dla wyboru strategii leczenia oraz dla prognozowania przebiegu choroby.

Podsumowanie

1. Badanie RTOG 9802 jest pierwszym prospektywnym badaniem z udziałem chorych z LGG, które wykazało poprawę OS w związku z zastosowanym leczeniem. U chorych zaliczonych do grupy wysokiego ryzyka wykazano wydłużenie całkowitego OS o 5,5 roku w grupie leczonej radioterapią w połączeniu z chemioterapią PCV w porównaniu z samodzielną radioterapią. Tak obiecujące wyniki mogą sugerować potrzebę zmiany zaleceń postępowania, jednak trudno je będzie zastosować w praktyce klinicznej u wszystkich chorych, głównie ze względu na wysoką toksyczność leczenia schematem PCV.

2. Istnieje konieczność przeprowadzenia badań porównujących wyniki adiuwantowego leczenia TMZ z adiuwantowym zastosowaniem PCV po radioterapii, jak również dalszych badań co do roli uzupełniającej radioterapii u chorych z LGG. Pomimo licznych publikacji na temat roli chemioterapii w leczeniu nowo zdiagnozowanych LGG wciąż brakuje dowodów kategorii I na zasadność takiego leczenia. Cenne wskazówki w przyszłości może przynieść aktualnie trwające badanie CODEL, porównujące stosowanie radioterapii z TMZ i radioterapii z chemioterapią PCV u chorych z nowo zdiagnozowanym glejakiem anaplastycznym z towarzyszącą kodelecją 1p/19q.