Rak płuca u chorego na POChP i leczenie duszności

szkodliwe pyły i gazy. Głównym czynnikiem etiologicznym POChP jest dym papierosowy, który wyzwala reakcję zapalną w dolnych drogach oddechowych (oskrzelach głównych i obwodowych oraz pęcherzykach i naczyniach płucnych) ^{1, 2} . Zmiany morfologiczne występujące w POChP są charakterystyczne dla rozedmy i przewlekłego zapalenia oskrzeli. Ich wzajemne relacje wpływają na różny przebieg kliniczny choroby.

Zapalenie, które toczy się w drogach oddechowych, prawdopodobnie poprzez migrację komórek i czynników prozapalnych drogą krwi, prowadzi do zapalenia systemowego, czego konsekwencją są pozapłucne następstwa POChP. Rak płuca, obok chorób układu sercowo-naczyniowego, zaburzeń metabolicznych, osteoporozy, osłabienia siły mięśniowej i zaburzeń lękowo-depresyjnych, uznawany jest za chorobę współistniejącą z POChP ¹ . Czynniki drażniące zawarte w dymie tytoniowym, które wywołują proces zapalny klinicznie odpowiadający POChP, mają istotne znaczenie w patogenezie raka płuca. Fenotyp POChP z częstymi zaostrzeniami i stres oksydacyjny wpływają na zaburzony proces apoptozy i zwiększoną angiogenezę, co zwiększa ryzyko rozwoju procesu nowotworowego ³ .

W artykule przedstawiono problem raka płuca z punktu widzenia pulmonologa zajmującego się chorym na POChP od momentu podejrzenia raka do rozpoznania i przekazania do dalszego leczenia onkologicznego. Omówiono też duszność jako objaw, który może pojawić się na każdym etapie choroby.

Epidemiologia

Częstość występowania POChP i raka płuca rośnie. Dym tytoniowy jest czynnikiem ryzyka obu chorób, ale tylko 10-15% palaczy choruje na POChP i/lub raka płuca. Poza wywiadem nikotynowym istotny wpływ na zapadalność mają wiek, płeć i wywiad rodzinny. W dużych badaniach epidemiologicznych wykazano, że częstość występowania POChP na świecie wynosi 11,7% i jest to trzecia przyczyna zgonów na świecie ¹ . W Polsce nie mamy dobrych badań epidemiologicznych dotyczących POChP. W przeprowadzonym przed laty w województwie małopolskim badaniu BOLD wykazano występowanie POChP u 22,1% badanych, częściej u mężczyzn. Wzrost liczby zachorowań był proporcjonalny do wieku, liczby paczkolat; częściej chorowały osoby gorzej wykształcone ⁴ . Rak płuca jest najczęstszym nowotworem złośliwym, stanowi 20% wszystkich nowotworów u mężczyzn i 10% u kobiet oraz jest przyczyną odpowiednio 30 i 17% wszystkich zgonów spowodowanych przez nowotwory ² . Częstość zachorowania na raka płuca zwiększa się ze stopniem narażenia na dym tytoniowy. Obciążenie 30 paczkolatami palenia papierosów zwiększa 20 razy ryzyko rozwoju raka płuca u kobiet i 60 razy u mężczyzn ⁵ . Według danych World Health Organization (WHO) 91% zgonów z powodu nowotworów układu oddechowego wśród Polaków jest wynikiem palenia tytoniu ⁶ . W ostatnich latach zmniejsza się liczba nowych zachorowań na raka płuca u mężczyzn, zwiększa natomiast u kobiet. Rak płuca rozpoznawany jest często w stadium dużego zaawansowania i mimo rozwoju możliwości terapeutycznych całkowite wyleczenie nie przekracza 15% ⁷ .

Na co powinni zatem zwrócić uwagę lekarz POZ i lekarz specjalista, pod których opieką jest chory na POChP, aby nie przeoczyć objawów raka płuca?

Czynniki ryzyka

Najistotniejszym czynnikiem ryzyka POChP i raka płuca jest palenie papierosów, chociaż obydwie choroby mogą wystąpić także u biernych palaczy i osób niepalących. Uważa się, że ok. 10% chorych na raka płuca nigdy nie paliło papierosów i w tej grupie częściej są kobiety. Ryzyko raka płuca nie zmniejsza się też istotnie po zaprzestaniu palenia papierosów ⁸ . POChP uznawane jest za niezależny czynnik ryzyka raka płuca. Na podstawie badań populacyjnych stwierdzono, że POChP rozpoznawane jest u 40-70% chorych, u których rozpoznano raka płuca. Ryzyko jego rozwoju wzrasta wraz ze spadkiem wartości natężonej objętości wydechowej w czasie pierwszej sekundy (FEV₁ – forced expiratory volume in the first minute) ⁹ . Wyniki metaanalizy wykazują, że spadek FEV₁ o 10% wiąże się ze wzrostem ryzyka raka płuca o 20%. Związek ten wykazaliśmy także w pracy własnej ¹⁰ . Ryzyko raka płuca wzrasta też u chorych na POChP, u których przeważają zmiany rozedmowe w badaniu TK oraz u pacjentów otyłych ¹¹ .

Do innych niezależnych od POChP czynników ryzyka należy narażenie na czynniki chemiczne: radon, arsen, chrom, nikiel, pestycydy i azbest. Czynniki te mogą wykazywać działanie synergistyczne z dymem tytoniowym ¹² . Istotnymi czynnikami ryzyka są także dodatni wywiad rodzinny w kierunku raka płuca, starszy wiek i płeć męska ¹² .

Objawy POChP i raka płuca

Pacjent z podejrzeniem POChP zgłasza się do lekarza z powodu postępującego pogorszenia tolerancji wysiłku, duszności, kaszlu. Kaszel zwykle jest bardziej nasilony rano, często chorzy zgłaszają odkrztuszanie różnej objętości śluzowej plwociny. U niektórych chorych mogą wystąpić świsty podczas oddychania i ucisk w klatce piersiowej. Oprócz objawów związanych z układem oddechowym – wraz z czasem trwania choroby – pacjent może zgłaszać: ubytek masy ciała (głównie beztłuszczowej), osłabienie mięśni, obrzęki kończyn dolnych, a także zaburzenia lękowe i depresję. Opieka nad chorym na POChP wymaga dużej czujności onkologicznej, gdyż pierwsze objawy raka płuca mogą być podobne (tab. 1). Pojawienie się krwioplucia, chrypki, zaburzeń połykania oraz zmiany charakteru kaszlu (suchy/mokry) należy uznać za objawy alarmowe, wymagające wykonania dodatkowych badań diagnostycznych. Należy pamiętać, że objawy raka płuca pojawiają się późno. W codziennej opiece nad chorym na POChP pojawienie się objawów ogólnych, takich jak postępujące osłabienie, stany podgorączkowe, bóle kostne i stawowe, brak apetytu i chudnięcie, oraz zespołów paranowotworowych (tab. 2) wskazuje na konieczność rozpoczęcia postępowania diagnostycznego ² .

Tabela 1. Objawy najczęściej zgłaszane przez chorych na POChP i raka płuca

Tabela 2. Zespoły paranowotworowe u chorego na raka płuca⁷

Diagnostyka

Badanie przedmiotowe

Chorych na POChP klinicznie możemy podzielić na:

• pink puffer (różowy sapiący): chory z dominującymi cechami rozedmy, beczkowatą klatką piersiową, wzmożonym napięciem mięśni oddechowych, wydłużoną fazą wydechu, obniżeniem kopuł przepony, często z niedoborem masy ciała; w badaniu przedmiotowym można stwierdzić nadmiernie jawny odgłos opukowy i osłabiony szmer pęcherzykowy oraz przesunięcie do dołu dolnego brzegu wątroby
• blue bloater (siny obrzęknięty): chory z dominującymi cechami przewlekłego zapalenia oskrzeli; często występują sinica centralna, objaw dekoltu, palce pałeczkowate, objawy przewlekłej niewydolności serca, otyłość; w badaniu przedmiotowym nierzadko obecne mogą być furczenia i świsty.

W badaniu przedmiotowym chorych na raka płuca naszą uwagę powinny zwrócić objawy związane z zamknięciem oskrzela w danym obszarze, obecnością płynu w jamie opłucnowej, powiększeniem węzłów chłonnych (głównie nadobojczykowych). Do niepokojących objawów należą zatem:

• asymetria drżenia piersiowego, odgłosu opukowego lub szmeru pęcherzykowego oraz osłabienie szmeru pęcherzykowego, stłumienie odgłosu opukowego
• zlokalizowane (ogniskowe) świsty nad zajętym oskrzelem, szmer oskrzelowy w nieprawidłowej lokalizacji.

Ponadto u niektórych chorych mogą wystąpić: powiększenie sylwetki serca, poszerzenie żył szyjnych, powiększenie wątroby, refluks wątrobowo-szyjny, niska amplituda ciśnienia i zaburzenia rytmu serca. Pojawienie się tych objawów może świadczyć o obecności płynu w worku osierdziowym i naciekaniu mięśnia sercowego, co może zagrażać życiu pacjenta. Do innych objawów zagrażających życiu mogących być pierwszymi, z którymi pacjent zgłosi się do lekarza, należą objawy zespołu żyły głównej górnej (nasilona duszność, powiększenie obwodu szyi, obrzęk i zasinienie twarzy oraz błony śluzowej jamy ustnej, obrzęk kończyn górnych i poszerzenie żył szyjnych na ścianie klatki piersiowej). Ponadto możemy stwierdzić powiększenie wątroby, bolesność uciskową ze strony klatki piersiowej, objawy neurologiczne i wyniszczenie ² .

Badania obrazowe

Nieprawidłowości, które zostały stwierdzone w badaniu podmiotowym i przedmiotowym, powinny być zweryfikowane w badaniu obrazowym.

Jako pierwsze, najłatwiej dostępne, należy wykonać badanie radiologiczne w projekcji tylno-przedniej i bocznej. Uwidocznienie w badaniu radiologicznym okrągłego cienia (zmiana lita, częściowo lita lub obraz tzw. mlecznej szyby), zmiany zarysu wnęki, zaburzeń powietrzności miąższu płuca, zmiany naciekowej czy wysięku w jamie opłucnej wymaga rozszerzenia diagnostyki ² . Należy pamiętać, że nie zawsze badanie radiologiczne uwidacznia nieprawidłową zmianę i jeżeli objawy kliniczne są niepokojące, diagnostyka powinna być kontynuowana.

Obecnie założenie karty diagnostyki i leczenia onkologicznego (DiLO) na tym etapie istotnie ułatwia pacjentowi dostęp do dalszej diagnostyki i leczenia.

Kolejnym krokiem jest wykonanie tomografii komputerowej klatki piersiowej ze środkiem kontrastowym. Badanie uwidacznia zmiany naciekowe, guzy, powiększone węzły chłonne i struktury kostne klatki piersiowej. U chorych z pojedynczym guzkiem płuca średnicy do 3 cm o niejednorodnym charakterze dalsze postępowanie powinno być zgodne z wytycznymi Fleischner Society ¹³ . W celu odróżnienia zmiany łagodnej od złośliwej oraz najlepszej oceny układu chłonnego i przerzutów odległych wykonujemy badanie pozytonowej tomografii emisyjnej (PET – positron emission tomography) w połączeniu z tomografią komputerową (PET-TK). Należy pamiętać o fałszywie dodatnich wynikach PET-TK u osób z chorobami o podłożu zapalnym i fałszywie ujemnymi w przypadku raków gruczołowych. U pacjenta, u którego uwidoczniona została w badaniu TK nieprawidłowość w miąższu płuca i/lub limfadeonopatia śródpiersia, w kolejnym etapie diagnostycznym wykonuje się bronchoskopię i w zależności od wskazań – endobronchosonografię (EBUS – endobronchial ultrasound) z pobraniem materiału do badania histopatologicznego. U pacjentów z guzem położonym wewnątrzoskrzelowo pobiera się odpowiednio: wycinek, popłuczyny oskrzelowe, wymaz szczoteczkowy. U pacjentów z guzem położonym obwodowo wykonuje się biopsję przezoskrzelową (TBNA – transbronchial needle aspiration), biopsję przez ścianę klatki piersiowej pod kontrolą TK oraz ultrasonografię wewnątrzprzełykową (EUS – endoscopic ultrasound) z biopsją.

Przed skierowaniem pacjenta na bronchoskopię należy pamiętać o przeciwwskazaniach do tego zabiegu wymienionych w tabeli 3. Oprócz podanych w tabeli przeciwwskazań trzeba zwrócić uwagę na modyfikacje terapii przeciwkrzepliwej, jeżeli chory jest takiej poddawany.

Tabela 3. Przeciwwskazania do bronchoskopii⁷

U chorych, u których w pierwszym badaniu bronchoskopowym nie uzyskano materiału diagnostycznego, badanie należy powtórzyć.

Wynik badania histopatologicznego jest jedynym potwierdzającym rozpoznanie choroby, a typ histopatologiczny nowotworu decyduje o metodzie leczenia. Najczęściej rozpoznawane są następujące typy histopatologiczne ² :

• rak gruczołowy (45%)
• rak płaskonabłonkowy (30%)
• rak drobnokomórkowy (15%)
• rak wielkokomórkowy (10%).

Rozpoznanie histopatologiczne raka płuca powinno być uzupełnione o badanie immunohistochemiczne oraz – w przypadku chorych na zaawansowanego raka płuca – o badania genetyczne (stan genów EGFR i ALK) w celu wykrycia zaburzeń określających rodzaj leczenia systemowego ² .

Aktualne wytyczne postępowania diagnostyczno-terapeutycznego „Nowotwory płuca i opłucnej oraz śródpiersia” zawierają czytelny schemat postępowania diagnostycznego w raku płuca ² .

Po uzyskaniu rozpoznania raka oceniamy stopień zaawansowania choroby według cech TNM ¹⁴ :

• T – wielkość guza
• N – zajęcie węzłów chłonnych
• M – obecność zmian przerzutowych.

Inne badania, które należy wykonać w ramach diagnostyki raka płuca, to rutynowe badania laboratoryjne oceniające ogólny stan chorego. Trzeba podkreślić, że obecnie nie mamy laboratoryjnego markera nowotworowego dla raka płuca. W tabeli 4 przedstawiono propozycje badań wykorzystywanych w diagnostyce raka płuca i ocenie zaawansowania ² .

Tabela 4. Badania wykorzystywane do diagnostyki i oceny zaawansowania raka płuca²

Rola badań czynnościowych układu oddechowego w diagnostyce chorego na POChP i raka płuca

Spirometria

Badanie spirometryczne powinno być wykonane przed rozpoczęciem diagnostyki inwazyjnej. Jego prawidłowe przeprowadzenie jest niezwykle istotne ze względu na kwalifikację chorego do zabiegu operacyjnego i ocenę ryzyka powikłań okołooperacyjnych. U osób z obturacją, czyli między innymi u chorych na POChP, wykonujemy także próbę rozkurczową i do ogólnej oceny przyjmujemy wartości po leku rozszerzającym oskrzela. Wartość FEV₁ <60% wartości należnej (w.n.) przed operacją jest wskaźnikiem predykcyjnym dla wystąpienia powikłań pulmonologicznych (OR 2,7) i zgonu (OR 1,9) w ciągu 30 dni po operacji ¹⁵ . Wartość prognostyczną ma także wyliczona wartość pooperacyjna FEV₁ (jej wyliczenie wymaga wykonania scyntygrafii perfuzyjnej i ilościowego oszacowania udziału w perfuzji płuca obszaru planowanego do usunięcia) ¹⁶ . Ryzyko powikłań pooperacyjnych wzrasta, gdy wartość pooperacyjnej FEV₁ wynosi <40% w.n. ¹⁷ .

Zdolność dyfuzyjna płuc dla tlenku węgla

Zdolność dyfuzyjna płuc dla tlenku węgla (DLCO – diffusing capacity of the lungs for carbon monoxide) <80% w.n. jest związana ze zwiększonym ryzykiem powikłań pooperacyjnych ze strony układu oddechowego, a <60% w.n. – ze zwiększoną śmiertelnością ¹⁶ . Według wytycznych American College of Chest Physician jeżeli przewidywane wartości pooperacyjne FEV₁ i DLCO wynoszą >60% w.n., to wskazują na małe ryzyko zgonu i powikłań w okresie okołooperacyjnym. Jeżeli którakolwiek z wartości mieści się w przedziale <60% i >30% w.n., to należy wykonać testy oceniające tolerancję wysiłku i w dalszej kolejności testy kardiopulmonologiczne, a u chorych z FEV₁ i DLCO <30% w.n. – od razu testy kardiopulmonologiczne ¹⁸ .

Leczenie

Leczenie raka płuca odbywa się w wyspecjalizowanych ośrodkach onkologicznych. W zależności od typu nowotworu czy stopnia zaawansowania możliwe są leczenie torakochirurgiczne, chemio- i radioterapia.

Leczenie duszności

Pacjent z dusznością w przebiegu POChP i raka płuca może trafić do lekarza POZ, pulmonologa, na SOR, a także pod opiekę lekarza medycyny paliatywnej. Duszność może mieć charakter ostry i przewlekły. Jej przyczyna może być bezpośrednio związana z obecnością guza i stopniem jego zaawansowania, pośrednio z nowotworem, wywołana leczeniem oraz zaostrzeniem chorób współistniejących (niezwiązana z nowotworem). Przyczyny duszności u chorego na raka płuca przedstawiono w tabeli 5. Duszność u pacjenta z POChP i rakiem płuca może być związana z każdym z wymienionych w tabeli stanów, należy więc przeprowadzić diagnostykę różnicową i wdrożyć odpowiednie leczenie przyczynowe, często w wyspecjalizowanych ośrodkach onkologicznych lub torakochirurgicznych. Leczenie w wybranych stanach będących przyczynami duszności u chorego na raka płuca przedstawiono w tabeli 6.

Tabela 5. Przyczyny duszności u chorego na raka płuca¹⁹

Tabela 6. Leczenie wybranych przyczyn duszności u chorego na raka płuca²⁰

U chorych na POChP i raka płuca jedną z przyczyn duszności może być zaostrzenie POChP. Leczenie zaostrzenia jest zgodne z ogólnymi wytycznymi. W pierwszej kolejności stosujemy leki rozszerzające oskrzela: β2-mimetyki o krótkim czasie działania (salbutamol, fenoterol), cholinolityki o krótkim czasie działania (bromek ipratropium). Leki podawane są z inhalatorów ciśnieniowych (MDI – metered dose inhaler) lub w nebulizacji. Do tego dołączamy krótki kurs leczenia systemowymi glikokortykosteroidami i – w uzasadnionych przypadkach – antybiotyk. U chorych, u których duszność przebiega z hipoksemią, włączamy tlenoterapię. Tlen podawany jest przez wąsy donosowe lub maskę. Przepływ tlenu ma być ustawiony tak, aby wysycenie krwi tlenem mierzone pulsoksymetrem wyniosło >90-92%. Sprawą dyskusyjną jest zastosowanie u chorych na raka płuca i POChP wentylacji nieinwazyjnej (NIV – noninvasive ventilation), która zmniejsza uczucie duszności i zapotrzebowanie na morfinę u chorych w stanie terminalnym ²¹ , może jednak mieć znamiona terapii uporczywej i wymaga dalszych badań.

U pacjentów w okresie paliatywnym choroby istotnymi czynnikami nasilającymi duszność są lęk i zaburzenia depresyjne. Należy zaznaczyć, że stany te mogą dotyczyć zarówno chorych na POChP, jak i raka płuca. Wykazano u tych pacjentów korzystne działanie diazepamu, który ma działanie sedatywne i anksjolityczne. W leczeniu objawowym korzystnie działa midazolam, który ma krótki czas działania (2-3 godziny) i może być podawany różnymi drogami ²⁰ . Ponadto można rozważyć włączenie neuroleptyków (chloropromazyny i prometazyny) ²⁰ .

U chorych z zaawansowaną postacią tych chorób leczeniem z wyboru są opioidy. Działają one na wrażliwość neuronów ośrodka oddechowego w pniu mózgu, co powoduje zmniejszenie odpowiedzi wentylacyjnej. Lekiem pierwszego rzutu jest morfina, która jest skuteczna i bezpieczna w leczeniu duszności. Działa depresyjnie na ośrodek oddechowy, zmniejsza odpowiedź na hiperkapnię w OUN i na hipoksję w zatoce tętnicy szyjnej ²² . Znosi uczucie lęku i działa przeciwbólowo, co dodatkowo poprawia komfort pacjenta w okresie terminalnym choroby.

Podsumowanie

Rak płuca i POChP są chorobami współistniejącymi, których główną przyczyną jest palenie tytoniu. Z uwagi na podobny zespół objawów bardzo często rozpoznanie raka płuca ustalane jest późno, co często zamyka choremu drogę do leczenia przyczynowego. Warto więc zachować czujność onkologiczną i regularnie wykonywać u pacjentów badania radiologiczne klatki piersiowej. W rejonach o niskiej wykrywalności raka płuca powinny być prowadzone programy jego wczesnego wykrywania, co da szansę chorym na wdrożenie leczenia ² . Obecnie założenie karty DiLO pacjentowi z podejrzeniem nowotworu pozwala na szybką diagnostykę i wdrożenie leczenia.

Duszność jest jednym z objawów, które towarzyszą chorym na POChP i raka płuca na każdym etapie choroby. Przyczyny duszności mogą być różne, nie ma jednej metody jej leczenia. Należy także pamiętać o skutecznym postępowaniu w opiece paliatywnej.