Spis treści

Streszczenie

Rocznie na świecie kilkaset milionów ludzi ulega zakażeniom genitalnymi genotypami wirusa brodawczaka ludzkiego (HPV – human papillomavirus). Przenoszone głównie drogą płciową infekcje przebiegają najczęściej bezobjawowo, ale mogą prowadzić do rozwoju raka szyjki macicy, sromu, pochwy, odbytu, prącia, niektórych nowotworów głowy i szyi oraz brodawek narządów płciowych (kłykcin kończystych). Udział HPV w etiologii chorób wynosi od blisko 100% w przypadku raka szyjki macicy do

kilku/kilkunastu procent w przypadku innych nowotworów i schorzeń. Brakuje skutecznych leków przeciwko HPV, ale szczepionki profilaktyczne są dostępne bezpłatnie w programach immunizacji wielu krajów na świecie. W Polsce szczepienia przeciwko HPV były dotychczas realizowane odpłatnie lub w bezpłatnych lokalnych, samorządowych programach profilaktyki, ale objęcie populacji nie przekracza 10%. Od listopada 2021 roku jedna ze szczepionek jest dostępna z 50% refundacją, trwają prace nad refundacją kolejnych, a Narodowa Strategia Onkologiczna zakłada wdrożenie programu immunizacji przeciwko HPV i objęcie 60% populacji nastolatków szczepieniami do 2028 roku. Rejestrację mają trzy szczepionki profilaktyczne przeciwko HPV. Wszystkie są bezpieczne, a ich skuteczność w profilaktyce chorób wywoływanych przez genotypy szczepionkowe sięga blisko 100% pod warunkiem uzyskania pełnej odporności poszczepiennej przed kontaktem z wirusem. Priorytetową kohortę docelową dla szczepień przeciwko HPV w Polsce stanowią dziewczęta w wieku 11-13 lat. Należy dążyć do wdrożenia rutynowych, bezpłatnych szczepień przeciwko HPV do Programu Szczepień Ochronnych (PSO) dla wszystkich nastolatków. Osoby po 13 roku życia mogą także odnieść korzyść z tych szczepień i powinny być szczepione zgodnie z charakterystyką produktów. Oprócz bezpłatnej dostępności w ramach PSO elementem kluczowym dla sukcesu wdrożenia szczepień przeciwko HPV w Polsce będzie edukacja personelu medycznego i rodziców szczepionych nastolatków.

Wirusy brodawczaka ludzkiego jako czynnik etiologiczny chorób

Zakażenia wirusami brodawczaka ludzkiego należą do najczęstszych infekcji narządów płciowych u ludzi, w większości przebiegają bezobjawowo i ulegają samoistnej regresji. Jednak u kilku do kilkunastu procent zakażonych dochodzi do rozwoju zmian chorobowych w różnych lokalizacjach anatomicznych. Ocenia się, że HPV odpowiada za rozwój blisko 100% stanów przedrakowych i raków szyjki macicy: 64-100% stanów przedrakowych i nowotworów pochwy, 90% nowotworów odbytu, 30% nowotworów prącia, 15-30% nowotworów sromu 1, 2, 3 . Zakażenie HPV wywołuje także część zachorowań na nowotwory głowy i szyi (jama ustna – ok. 3,7%; nosogardziel – ok. 11%; nasada języka, migdałek – ok. 19,9%; nieokreślona część gardła – ok. 25%) 2, 3 . Jest ponadto czynnikiem etiologicznym kłykcin kończystych (brodawek płciowych) oraz nawracającej brodawczakowatości krtani. Dotychczas sklasyfikowano ok. 200 genotypów HPV, spośród których obecnie 14 (oznaczonych jako: 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68) uznaje się za genotypy wysokiego ryzyka rozwoju zmian nowotworowych. Tzw. genotypy niskiego ryzyka 6 i 11 są odpowiedzialne za rozwój większości kłykcin kończystych i nawracającej brodawczakowatości krtani. Częstość zakażeń, nosicielstwa i dystrybucja genotypów HPV jest zróżnicowana i zależy od lokalizacji anatomicznej zakażenia, płci, wieku oraz rejonu geograficznego i populacji. Około 70% nowotworów szyjki macicy na świecie jest wywoływanych przez HPV16 i 18 4 , a genotyp 16 dominuje we wszystkich HPV-zależnych nowotworach 1 . W polskim materiale oceniono, że genotypy 16 i 18 odpowiadają za rozwój ok. 83% HPV-DNA pozytywnych nowotworów szyjki macicy, a ok. 85% zaawansowanych stanów przedrakowych szyjki macicy jest etiologicznie związanych z zakażeniami HPV16, 33, 31, 52, 45 i 58 5 . Ocenia się, że na świecie 690 000 zachorowań na nowotwory w 2020 roku 6 , a w Polsce ok. 3000 w 2015 roku 2 było związanych z zakażeniami HPV. Spośród chorób etiologicznie związanych z HPV zdecydowanie największym problem dla zdrowia publicznego w Polsce jest rak szyjki macicy ze względu na najwyższą zachorowalność wśród HPV-zależnych nowotworów oraz zagrożenie dla życia i zdrowia kobiet w młodym wieku. W Polsce nie ma oficjalnych rejestrów, ale ekstrapolując dane światowe 7 , zachorowalność na kłykciny kończyste oraz nawracającą brodawczakowatość krtani można oszacować odpowiednio na kilkadziesiąt tysięcy i kilkaset przypadków rocznie.

Szczepionki profilaktyczne przeciwko HPV

Obecnie w większości krajów świata i w Polsce zarejestrowane są trzy szczepionki. W skład wszystkich wchodzą cząsteczki wirusopodobne (VLPs – virus-like particles) zbudowane z oczyszczonego białka głównego kapsydu wirusowego L1 produkowanego drogą rekombinacji DNA oraz adiuwantów. Szczepionki nie zawierają żywych wirusów ani ich materiału DNA. Nie mogą wywołać zakażenia, a niezakaźne cząstki wirusopodobne zawarte w szczepionkach nie mają zdolności do replikacji. Mechanizm działania szczepionek przeciwko HPV polega na indukowaniu humoralnej odpowiedzi immunologicznej i obecności przeciwciał neutralizujących oraz ich aktywności w miejscu infekcji. Stężenia przeciwciał uzyskiwane po szczepieniu obniżają się wraz z odstępem czasu po szczepieniu, a następnie utrzymują się na stabilnym poziomie przez wiele lat, wielokrotnie przewyższając te notowane po naturalnej infekcji 8 . Szczepionki profilaktyczne przeciwko HPV nie mają właściwości leczniczych, nie zmieniają przebiegu toczącego się zakażenia ani przebiegu klinicznego zmian chorobowych wywołanych przez wirusa. Dlatego dla uzyskania odporności poszczególnych osób i maksymalnego efektu populacyjnego powinny być podane osobom przed kontaktem z wirusem, czyli przed inicjacją seksualną. Na podstawie metaanalizy danych obejmujących 60 mln zaszczepionych osób w okresie 8 lat obserwacji największą skuteczność w zakresie prewencji stanów przednowotworowych dużego stopnia szyjki macicy i brodawek płciowych wykazano w grupie dziewczynek zaszczepionych do 19 roku życia (mniejszą, ale także istotną u kobiet do 29 roku życia) 9 . Krótką charakterystykę zarejestrowanych szczepionek przedstawiono w tabeli 1.

Tabela 1. Charakterystyka zarejestrowanych szczepionek profilaktycznych przeciwko HPV (w kolejności rejestracji w Europie)

Tabela 1. Charakterystyka zarejestrowanych szczepionek profilaktycznych przeciwko HPV (w kolejności rejestracji w Europie)

Bezpieczeństwo

Bezpieczeństwo szczepień jest kluczowym aspektem dla zapewnienia odpowiedniego bilansu korzyści i potencjalnych zagrożeń płynących z zastosowania tej formy profilaktyki w populacjach młodych, zdrowych osób. Wszystkie trzy szczepionki przeciwko HPV były poddane odpowiednim badaniom przedrejestracyjnym, przeszły pozytywną ocenę agencji rejestracyjnych w zakresie ich bezpieczeństwa i są przedmiotem stałego nadzoru porejestracyjnego (szczepionki 2-walentna – 2v i 4-walentna – 4v od ponad 15 lat, a 9-walentna – 9v od 9 lat). Niepożądane odczyny poszczepienne (NOP) obserwowane w badaniach klinicznych po wszystkich trzech szczepionkach miały podobny profil i częstość występowania. W przypadku szczepionki 4v najczęstszymi miejscowymi objawami poszczepiennymi były: ból (84%), rumień (<25%) i obrzęk (25%) w miejscu podania, przy czym ból występował częściej niż po podaniu placebo (roztwór soli fizjologicznej – 49%; placebo zawierające aluminium – 75%). Objawy te występowały częściej po zastosowaniu szczepionki 2v i 9v 7 . Przemijające stany podgorączkowe/gorączka są jedynym ogólnoustrojowym działaniem niepożądanym występującym częściej (>10%) u szczepionych przeciwko HPV niż u szczepionych placebo 7 . Do częstych, ale szybko ustępujących NOP po tych szczepieniach należą bóle i zawroty głowy (>10%), bóle mięśniowo-stawowe, bóle brzucha, nudności i wymioty (częstość występowania 1-10%). Szczepieniom przeciwko HPV, podobnie jak w przypadku innych szczepionek podawanych młodzieży, towarzyszyły także omdlenia, które są klasyfikowane jako psychogenna reakcja na wkłucie igły. Anafilaksja po szczepieniach przeciwko HPV występuje z podobną częstością jak po podaniu innych szczepionek. Dane na temat bezpieczeństwa szczepień przeciwko HPV zgromadzono u osób od 9 roku życia, są one nadal zbierane i analizowane wzorem innych szczepionek profilaktycznych 10 .

W doniesieniach porejestracyjnych sugerowano związek przyczynowo-skutkowy między szczepieniami przeciwko HPV a wystąpieniem m.in. zespołu Guillaina-Barrégo, zespołu złożonego bólu regionalnego (CRPS – complex regional pain syndrome), zespołu posturalnej tachykardii ortostatycznej (POTS – postural orthostatic tachycardia syndrome), przedwczesnej niewydolności jajników (POI – premature ovarian insufficiency) czy chorób autoimmunologicznych. Z powodu tych doniesień i związanych z nimi medialnych kontrowersji szczepionki przeciwko HPV należą do najwnikliwiej przebadanych i ciągle monitorowanych pod względem bezpieczeństwa. Dotychczas żadne z podejrzeń nie znalazło potwierdzenia w analizach przeprowadzonych w dużych populacjach zaszczepionych 11, 12, 13 . Pozostają one jednak przedmiotem dalszych obserwacji i debat 14, 15, 16 . W analizie bezpieczeństwa szczepionki 4v, obejmującej dane łącznie z badań klinicznych i z baz danych w 9-letnim okresie porejestracyjnym, tylko omdlenia i miejscowe odczyny skórne miały związek ze szczepieniami 17 . W porównaniu ze szczepionką 4-walentną, po 9-walentnej notowano częstsze miejscowe NOP, ale częstość poważnych odczynów poszczepiennych była taka sama 18 . Szczepienie przeciwko HPV nie jest zalecane u ciężarnych, jednak nie stwierdzono różnic w częstości występowania powikłań w ciąży u kobiet zaszczepionych i nieszczepionych tą szczepionką w okresie ciąży 18, 19, 20 .

Immunogenność

Immunogenność szczepionek przeciwko HPV była oceniana w wielu badaniach klinicznych. Pomostowe badania stężeń przeciwciał stanowiły podstawę rejestracji szczepień u nastolatków (u których nie można było przeprowadzić badań w zakresie skuteczności) oraz 2-dawkowego schematu szczepień (miana przeciwciał nie niższe niż po zastosowaniu schematu 3-dawkowego) u młodych osób 8 . Odsetki osób z serokonwersją po przyjęciu pełnego cyklu szczepień znacznie przekraczają 90%, a osiągane miana przeciwciał poszczepiennych wielokrotnie przewyższają stężenia obserwowane po naturalnej infekcji 8 . Najwyższe miana notuje się 4 tygodnie po ostatniej dawce, następnie stężenia przeciwciał osiągają plateau znacząco przekraczające poziomy po zakażeniu naturalnym 21 . Długość ochrony poszczepiennej jest prognozowana na kilkadziesiąt lat 21 . Nie ustalono dotychczas minimalnego stężenia przeciwciał zabezpieczającego przed zakażeniem ani konieczności i czasu podania dawki przypominającej.

Skuteczność

Skuteczność szczepionek oceniana w badaniach klinicznych zależała od wielu czynników, takich jak m.in.: aktualne lub przebyte zakażenie HPV, wiek i płeć osoby szczepionej, punkt końcowy (rodzaj, zaawansowanie, lokalizacja anatomiczna zmiany wywołanej zakażeniem HPV), czas obserwacji po szczepieniu 22, 23, 24, 25 . Najwyższą, sięgającą nawet 100% skuteczność obserwowano w zakresie profilaktyki zaawansowanych stanów przedrakowych wywoływanych szczepionkowymi genotypami HPV u osób bez wykładników aktualnego i uprzedniego zakażenia 22, 26, 27 . W przypadku HPV4 w połączonej analizie trzech badań klinicznych II/III fazy skuteczność w stosunku do śródnabłonkowych zmian dużego stopnia szyjki macicy (CIN2+), pochwy/sromu (VaIN/VIN 2+) wywołanych przez typy szczepionkowe 6, 11, 16, 18 oszacowano odpowiednio na 98,2% (95% CI 93,3-99,8) oraz 100% (95% CI 82,6-100) u kobiet HPV-DNA i seronegatywnych pod względem typów szczepionkowych 22 . W kohorcie kobiet bez wykładników uprzedniego/aktualnego zakażenia skuteczność szczepionki 2v w zapobieganiu HPV16/18-zależnym zmianom CIN3+ i CIN2+ wyniosła odpowiednio 100% (95% CI 85,5-100) 23 i 89,8% (95% CI 39,5-99,5) 24 . Skuteczność szczepionki 2-walentnej w zapobieganiu zmianom CIN3+ wywoływanym przez wszystkie genotypy HPV (także niezawarte w szczepionce) wyniosła 93,2% (95% CI 78,9-98,7) 23 u kobiet uprzednio niezakażonych. Wysoką skuteczność szczepionki 9v w zapobieganiu stanom chorobowym wywoływanym przez HPV31, 33, 45, 52, 58 wykazano w badaniach porównawczych ze szczepionką 4v 18 . Skuteczność szczepionki 4v w zapobieganiu HPV6/11/16/18-zależnym zmianom zewnętrznych narządów płciowych u młodych mężczyzn bez uprzednich wykładników zakażenia oceniono na 90,4% (95% CI 69,2-98,1) 25 , natomiast skuteczność w zapobieganiu zaawansowanym zmianom przedrakowym odbytu wyniosła 74,9% (95% CI 8,8-95,4). Skuteczność szczepionki 2v w zapobieganiu zakażeniom HPV16/18, HPV31/45, HPV31/33/45 w obrębie jamy ustno-gardłowej osiągnęła odpowiednio 82,4% (95% CI 47,3-94,1), 75,3% (95% CI 12,7-93,0) oraz 69,9% (95% CI 29,6-87,1) 28 .

Efekty populacyjne

Wysoka skuteczność szczepień przeciwko HPV w badaniach klinicznych w zakresie redukcji częstości zakażeń HPV i ich objawów klinicznych ma wpływ na redukcję częstości zakażeń i chorób związanych z HPV, co obliczono nie tylko w modelach 29 , ale wykazano już w metaanalizach badań populacyjnych 9 . Opublikowane ostatnio dane angielskie wskazują na zmniejszenie ryzyka zachorowania na inwazyjnego raka szyjki macicy i CIN3 odpowiednio o 87% (95% CI 72-94) i 97% (95% CI 96-98) u dziewcząt zaszczepionych w wieku 12-13 lat 30 . Blisko 90% redukcję zachorowalności na raka szyjki macicy odnotowano ostatnio także wśród szwedzkich dziewcząt zaszczepionych przed 17 rokiem życia 31 . W Danii po wdrożeniu populacyjnych, bezpłatnych szczepień przeciwko HPV odnotowano istotny spadek zachorowalności na raka szyjki macicy, szczególnie w populacji, która była zaszczepiona przed 16 rokiem życia 32 . Skuteczność szczepionki 4v w zapobieganiu kłykcinom kończystym na poziomie populacyjnym oceniono na 74% (95% CI 68-79) w regionie Walencji 33 . Osiem lat po wprowadzeniu populacyjnych szczepień przeciwko HPV w Australii stwierdzono zmniejszenie częstości występowania porodów przedwczesnych (3,2%; 95% CI 1,1-5,3) oraz urodzeń noworodków z małą masą urodzeniową (9,8%; 95% CI 8,2-11,4), co może być związane ze zmniejszeniem częstości zabiegów resekcyjnych na szyjce macicy u młodych kobiet 34 . Po wdrożeniu populacyjnych, bezpłatnych szczepień przeciwko HPV przed 16 rokiem życia odnotowano odpowiednio 85 i 78% zmniejszenie ryzyka zachorowania na śródnabłonkową neoplazję dużego stopnia pochwy i sromu w analizie obejmującej ponad 500 000 kobiet 35 . Wykazanie skuteczności szczepionek przeciwko HPV w redukcji zachorowalności na rzadziej występujące HPV-zależne nowotwory głowy i szyi, sromu i pochwy oraz inne zmiany chorobowe, takie jak nawracająca brodawczakowatość krtani, będzie wymagało dłuższych obserwacji i dużych kohort badanych osób. Dotychczas wykazano blisko 90% redukcję zakażeń HPV16/18/6/11 w zakresie jamy ustnej u szczepionych względem nieszczepionych młodych Amerykanów 36 .

Szczepienia przeciwko HPV w szczególnych kohortach i sytuacjach klinicznych

Niedobory odporności, m.in. w przebiegu zakażeń HIV i stosowania leków immunosupresyjnych, są najsilniejszym znanym czynnikiem ryzyka nabycia, utrzymywania się i progresji zakażeń HPV do zmian chorobowych (stanów przedrakowych, nowotworów, zmian brodawkowatych) 37, 38 . Wydaje się więc, że osoby immunoniekompetentne mogą odnieść korzyści ze szczepień przeciwko HPV, jednak brakuje wyników dużych prospektywnych badań w tym zakresie.

Chociaż szczepionki profilaktyczne nie mają efektu terapeutycznego, pojawiło się wiele dowodów świadczących o niższym odsetku nawrotów zmian przedrakowych szyjki macicy u kobiet szczepionych przeciwko HPV niż u nieszczepionych 39, 40, 41 . Z obserwacji części autorów niniejszego stanowiska wynika, że Polki diagnozowane i leczone z powodu stanów przedrakowych szyjki macicy są grupą chętnie poddającą się szczepieniom przeciwko HPV. Kobiety te bardzo często pytają prowadzących leczenie ginekologów także o możliwość szczepienia swoich dzieci. Częściowa refundacja daje dodatkową możliwość wykorzystania potencjału szczepień w tej grupie pacjentek.

Zalecenia innych organizacji i towarzystw

Dzięki bardzo korzystnym danym z badań klinicznych dotyczącym immunogenności, skuteczności i bezpieczeństwa szczepień przeciwko HPV, a także rejestracji pierwszej szczepionki w 2006 roku, począwszy od 2007 roku szczepienia te uzyskiwały rekomendacje opiniotwórczych towarzystw i organizacji oraz zaczęły być wdrażane do programów immunizacji w wielu krajach na świecie. Polska dotychczas nie znalazła się w gronie blisko 90% krajów o wysokim dochodzie wg klasyfikacji Banku Światowego, które wdrożyły szczepienia przeciwko HPV do krajowych PSO 42 . Ogłoszona przez WHO w 2020 roku Globalna Strategia na Rzecz Przyspieszenia Eliminacji Raka Szyjki Macicy jako Problemu Zdrowia Publicznego wśród trzech kluczowych celów zakłada pełne zaszczepienie 90% populacji dziewcząt do 15 roku życia do 2030 roku 42 . Najważniejsze zapisy wcześniejszego stanowiska WHO z 2017 roku brzmią następująco: 1) szczepienia przeciwko HPV powinny być wdrożone do krajowych programów immunizacji, 2) priorytetem jest profilaktyka raka szyjki macicy, 3) szczepienia przeciwko HPV powinny być wykonywane u dziewcząt przed inicjacją seksualną, 4) szczepienia powinny być realizowane jako element skoordynowanej strategii obejmującej m.in. edukację w zakresie zagrożeń zakażeniami HPV, szkolenia personelu medycznego oraz informację dla kobiet w zakresie badań przesiewowych, 5) priorytetową kohortą dla szczepień są dziewczęta w wieku 9-14 lat, 6) szczepienie drugorzędowych grup docelowych (dziewcząt powyżej 15 roku życia i chłopców) jest zalecane tylko, jeśli jest wykonalne, efektywne kosztowo i nie powoduje ograniczeń środków finansowych na szczepienia kohorty priorytetowej oraz programy badań przesiewowych w kierunku raka szyjki macicy 7 . Stanowisko Europejskiego Centrum Prewencji i Kontroli Chorób z 2020 roku poświęcone jest głównie szczepieniu osób z HIV, chłopców i wprowadzeniu szczepionki 9-walentnej 43 . Wśród kluczowych wniosków wskazuje m.in. na: 1) skuteczność szczepionki 9v w profilaktyce zakażeń i zmian związanych z HPV31, 33, 45, 52 i 58 (wysoka jakość danych) oraz HPV6, 11, 16, 18 (dane pośrednie, umiarkowana jakość), 2) brak bezpośrednich danych w zakresie skuteczności szczepionki 2v u mężczyzn (dowody na jej wysoką immunogenność), 3) wysoką zależność efektywności kosztowej od priorytetów i lokalnej sytuacji w danym kraju (jeśli priorytetem jest profilaktyka raka szyjki macicy, najefektywniejszą kosztowo strategią jest maksymalne objęcie szczepieniami dziewcząt; szczepienie chłopców może poprawiać efektywność kosztową przy niskim objęciu kohort dziewczynek; powszechne szczepienia dziewcząt i chłopców zaleca się, jeśli celem jest profilaktyka różnych konsekwencji zakażeń HPV). Amerykański Komitet Doradczy ds. Immunizacji: 1) zaleca rutynowe szczepienie 11-12-letnich osób oraz szczepienia uzupełniające osób niezaszczepionych do 26 roku życia, 2) wskazuje na minimalne korzyści dla zdrowia publicznego płynące ze szczepienia osób w wieku 26-45 lat i zaleca podejmowanie łączonych (lekarz–pacjent) decyzji w tym zakresie, gdyż w indywidualnych sytuacjach osoby te mogą odnieść korzyści ze szczepienia 44 . Narodowa Strategia Onkologiczna na lata 2020-2030 w Polsce zakłada rozpoczęcie procesu szczepień dziewcząt i chłopców odpowiednio w 2021 i 2026 roku oraz zaszczepienie minimum 60% nastolatków do 2028 roku, przewiduje także konieczność przeprowadzenia kampanii informacyjnej na temat korzyści płynących ze szczepień przeciwko HPV 45 . Szczepionki przeciwko HPV mają rekomendacje Prezesa Agencji Oceny Technologii Medycznych i Taryfikacji 46, 47 i według stanowiska ekspertów z 2020 roku powinny stanowić integralny element kompleksowej profilaktyki raka szyjki macicy w Polsce 48 .

Polskie rekomendacje w zakresie szczepień przeciwko HPV

Dotychczasowe stanowiska polskich towarzystw naukowych w sprawie szczepień przeciwko HPV mają już ponad 10 lat. Podkreślono w nich, że szczepienia profilaktyczne powinny być praktyką komplementarną w stosunku do prowadzonego regularnie skriningu cytologicznego 49 . Wskazano także na ważną rolę pediatrów i lekarzy rodzinnych w edukacji oraz profilaktyce pierwotnej raka szyjki macicy w Polsce 50 .

Samorządowe programy szczepień przeciwko HPV w Polsce i doświadczenia z nich płynące

Szczepienia przeciwko HPV w latach 2010-2017 były najczęściej realizowanymi programami samorządowymi pozytywnie zaopiniowanymi przez Agencję Oceny Technologii Medycznych (aktualnie Agencja Oceny Technologii Medycznych i Taryfikacji). Jednak ogólny stopień zaszczepienia docelowej populacji dziewcząt był bardzo niski i w latach 2015-2017 wynosił zaledwie 1-1,5%. Najwięcej szczepień w tym okresie przeprowadzono w województwach: dolnośląskim, pomorskim, śląskim, wielkopolskim i mazowieckim (63% spośród wszystkich w Polsce). W 2017 roku szczepienia przeciwko HPV refundowały 223 samorządy, w tym 9 także dla chłopców. W ciągu 10 lat działalności programów samorządowych zaszczepiono ok. 180 000 dziewczynek. Wyszczepialność była zależna od regionu Polski – wyższa na zachodzie niż na wschodzie kraju – i wyniosła średnio ok. 55% uprawnionych 51 . W 12 edycjach wrocławskiego programu szczepień przeciwko HPV, w latach 2010-2021, zaszczepiono średnio 75,2% trzynastoletnich uczennic/uczniów (n = 16 301). Szczepienia uczennic były wykonywane w poradniach rejonowych. Realizacji programu corocznie towarzyszyły kompleksowe działania edukacyjne skierowane do rodziców, uczniów obojga płci, nauczycieli, lekarzy oraz pielęgniarek z punktów szczepień. W spotkaniach edukacyjnych wzięło udział 28 632 rodziców (średnio 60%) oraz 33 949 uczniów (średnio 70%). W pierwszych 5 latach średni odsetek zaszczepionych wynosił 83% 52 . W okresie szczytowego nasilenia medialnej propagandy antyszczepionkowej i emisji filmu „Vaxxed” przypadającym na edycje programu w 2016/17 i 2017/18 odsetek zaszczepionych spadł do krytycznego poziomu 62%. Przeprowadzono badania rodziców, uczniów i pielęgniarek szczepiących. Wykazano, że pielęgniarki uczestniczące w programie nie były wystarczająco świadome swojej roli w budowaniu akceptacji szczepień ochronnych. Wśród powodów wątpliwości dotyczących szczepienia przeciwko HPV u wrocławian wykazano przede wszystkim strach przed działaniami niepożądanymi szczepień oraz brak zaufania wobec skuteczności szczepienia. W odróżnieniu od wyników badań nad wątpliwościami dotyczącymi szczepienia HPV z innych krajów badani wrocławianie nie zgłaszali obawy związanej z rzekomym promowaniem promiskuityzmu na skutek szczepienia 53 . Wprowadzono zmiany w programach edukacyjnych, które poszerzono o elementy treningu z zakresu umiejętności komunikacji z pacjentem i zintensyfikowano monitorowanie zjawiska wątpliwości dotyczących szczepienia przeciwko HPV. Zmiany te zaowocowały ponownym wzrostem wyszczepialności do satysfakcjonującego poziomu 70% 54 .

Podobne wnioski płyną z programów szczepień w Europie i USA. Największe odsetki zaszczepionych w docelowej populacji osiągnięto poprzez szczepienia organizowane w szkołach w ramach zorganizowanych programów 55 w połączeniu ze spójnymi rekomendacjami lekarskimi i prowadzeniem publicznej edukacji 56, 57 .

Zalecenia dla Polski

  1. Szczepienia profilaktyczne przeciwko HPV powinny stanowić integralną część kompleksowej profilaktyki raka szyjki macicy w Polsce. Zmniejszają one także zachorowalność na inne stany chorobowe związane etiologicznie z zakażeniami HPV.
  2. Priorytetową grupę docelową dla szczepień przeciwko HPV stanowią dziewczęta w wieku 11-13 lat.
  3. W następnej kolejności szczepieniami powinny zostać objęte dziewczęta powyżej 13 roku życia oraz chłopcy w wieku 11-13 lat.
  4. Należy dążyć do jak najszybszego docelowego objęcia bezpłatnymi szczepieniami przeciwko HPV nastolatków w wieku 11-13 lat w ramach Programu Szczepień Ochronnych (PSO).
  5. Populacyjne szczepienia przeciwko HPV powinny być realizowane docelowo w ramach obowiązujących sprawdzonych rozwiązań organizacyjnych w PSO w celu jak najszerszego objęcia docelowych kohort.
  6. Kwalifikacja do szczepienia przeciwko HPV nie różni się od kwalifikacji do innych szczepień. Zgodnie z ogólnymi zaleceniami jedynym trwałym, bezwzględnym przeciwwskazaniem do dalszego wykonywania szczepień ochronnych, w tym przeciwko HPV, jest reakcja anafilaktyczna, która wystąpiła po poprzedniej dawce szczepionki lub podaniu jakiegokolwiek jej składnika. Łagodne lub umiarkowane odczyny po podaniu poprzedniej dawki szczepionki, takie jak ból, zaczerwienienie czy obrzęk w miejscu podania, niewielka lub umiarkowana gorączka po poprzedniej dawce szczepionki, nie stanowią przeciwwskazania do szczepienia. Nie ma potrzeby wykonywania testu ciążowego. Stosowanie hormonalnych środków antykoncepcyjnych nie ma wpływu na odpowiedź immunologiczną. Do przeciwwskazań czasowych/względnych należą: ostra choroba o umiarkowanym lub ciężkim przebiegu, niezależnie od tego, czy przebiega z gorączką, czy bez gorączki, np. angina paciorkowcowa, grypa, ostre zapalenie oskrzeli lub ostra biegunka. Ponadto przeciwwskazaniem czasowym względnym jest zaostrzenie przewlekłego procesu chorobowego. W tych przypadkach szczepienie odracza się do czasu ustąpienia ostrych objawów chorobowych, a w chorobach przewlekłych – do uzyskania remisji i ustabilizowania się stanu pacjenta.
  7. Szczepionki przeciwko HPV można podawać jednocześnie lub w dowolnych odstępach czasu z innymi szczepionkami, ale w inne miejsce, np. przeciwległe ramię, albo z minimalnym odstępem 2,5 cm od miejsca podania pierwszej szczepionki. Zbadano i wykazano bezpieczeństwo jednoczesnego podawania szczepionek przeciwko HPV ze szczepionkami przeciwko krztuścowi, błonicy, tężcowi, inaktywowaną szczepionką przeciwko polio, szczepionkami przeciwko zapaleniom wątroby typu A i B, meningokokom, COVID-19. Ze względu na podawanie szczepionki przeciwko HPV nastolatkom, często w ramach akcji szczepień całych grup młodzieży, może pojawić się NOP pod postacią omdlenia, które w tym przypadku jest wywoływane przez ból lub niepokój. Mdlejące osoby mogą upaść i zranić się, jeśli nie będą siedzieć lub leżeć w momencie utraty przytomności. Wykazano, że podawanie pacjentom napoju, przekąski, zapewnienie o bezpieczeństwie procedury oraz szczepienie w pozycji leżącej lub siedzącej zapobiega omdleniom związanym z zabiegiem szczepienia. Ponadto osoby szczepione powinny być obserwowane przez 30 minut po szczepieniu. Jeżeli pacjent zemdleje po szczepieniu, powinien być obserwowany przez personel medyczny do czasu odzyskania przytomności (zwykle w ciągu kilku minut), aby było możliwe określenie ewentualnego dalszego postępowania medycznego.
  8. W celu osiągnięcia optymalnych efektów populacyjnych w przypadku konieczności wyboru jednego produktu do realizacji szczepień w ramach PSO wybór szczepionki powinien być dokonany na podstawie niezależnej analizy farmakoekonomicznej uwzględniającej m.in. dane z badań klinicznych w zakresie skuteczności wobec kluczowych punktów końcowych, cenę szczepionki osiągniętą w przetargu/konkursie oraz dystrybucję genotypów HPV w zmianach chorobowych w Polsce.
  9. Osoby starsze niż planowane do objęcia bezpłatnymi szczepieniami w ramach PSO mogą także odnieść korzyści ze szczepień przeciwko HPV i powinny być szczepione zgodnie z zapisami charakterystyki produktów leczniczych dla wszystkich trzech zarejestrowanych szczepionek.
  10. Szczepienia przeciwko HPV należy zalecać kobietom diagnozowanym i leczonym z powodu stanów przedrakowych szyjki macicy, gdyż mogą one odnieść korzyści w postaci zmniejszenia ryzyka nawrotu zmian chorobowych.
  11. Niezmiernie istotnym elementem realizacji szczepień przeciwko HPV są działania edukacyjne w populacjach docelowych dla szczepień i ich opiekunów, wśród personelu medycznego oraz całego społeczeństwa, które powinny być prowadzone zarówno centralnie (kampanie medialne etc.), jak i regionalnie/lokalnie (konferencje naukowo-szkoleniowe, działalność edukacyjno-informacyjna producentów etc.) oraz indywidualnie (w poradniach i gabinetach) w celu jak najszerszego przekazu rzetelnych informacji dotyczących korzyści płynących ze szczepień przeciwko HPV.
Abstract

Najczęściej zadawane pytania i odpowiedzi w zakresie szczepień przeciwko HPV zostaną opublikowane na stronie internetowej Polskiego Towarzystwa Medycyny Rodzinnej.

Oświadczenie o potencjalnym konflikcie interesów:

AN – udział w radzie doradczej, wykłady, przygotowanie raportu naukowego (GSK); RJ – grant (GSK), opinia na temat szczepionki Cervarix dla Agencji Oceny Technologii Medycznych i Taryfikacji; LS – wykłady i udział w badaniach klinicznych (GSK, MSD); MB – brak konfliktu interesów; TJ – brak konfliktu interesów; JK – brak konfliktu interesów; AMM – udział w radzie doradczej (MSD); ANO – udział w radzie doradczej, wykłady (GSK, MSD); JP – brak konfliktu interesów; WS – brak konfliktu interesów; PS – brak konfliktu interesów; MS – wykłady (MSD); JW – udział w badaniach klinicznych szczepionek przeciwko HPV, udział w radzie doradczej (GSK, Pfizer, MSD).

Ze względu na interdyscyplinarność poruszanej problematyki oraz w celu dotarcia do jak największej rzeszy odbiorców tekst niniejszych rekomendacji zgłoszono jednocześnie do druku w następujących czasopismach: „Ginekologia Polska”, „Ginekologia i Perinatologia Praktyczna”, „Lekarz POZ”, „Family Medicine & Primary Care Review”, „Onkologia po Dyplomie”, „Pediatria Polska", „Przegląd Pediatryczny".

Powstanie niniejszych rekomendacji nie było finansowane z żadnych zewnętrznych źródeł, a autorzy nie otrzymali wynagrodzenia za ich przygotowanie.

Piśmiennictwo
  1. 1. https://hpvcentre.net/. Dostęp 20 października 2021
  2. 2. https://www.mp.pl/szczepienia/artykuly/przegladowe/186457,co-wiadomo-o-populacyjnych-efektach-szczepien-przeciwko-hpv. Dostęp 20 października 2021
  3. 3. de Martel C, Plummer M, Vignat J, Franceschi S. Worldwide burden of cancer attributable to HPV by site, country and HPV type. Int J Cancer 2017;141(4):664-70. doi: 10.1002/ijc.30716
  4. 4. de Sanjose S, Quint WG, Alemany L, et al. Human papillomavirus genotype attribution in invasive cervical cancer: a retrospective cross-sectional worldwide study. Lancet Oncol 2010;11(11):1048-56. doi: 10.1016/S1470-2045(10)70230-8
  5. 5. Nowakowski A, de Souza SC, Jach R, et al. HPV-type distribution and reproducibility of histological diagnosis in cervical neoplasia in Poland. Pathol Oncol Res 2015;21(3):703-11. doi: 10.1007/s12253-014-9877-4
  6. 6. https://gco.iarc.fr/causes/infections/tools-pie?mode=2&sex=0&population=who&continent=0&country=0&population_group=0&cancer=0&key=attr_cases&lock_scale=0&pie_mode=1&nb_results=5. Dostęp 20 października 2021
  7. 7. World Health Organization. Weekly Epidemiological Record 2017;92(19):241-68
  8. 8. Stanley M. HPV vaccines: alternative dosage schedules. Expert Rev Vaccines 2019;18(12):1309-16. doi: 10.1080/14760584.2019.1704261
  9. 9. Drolet M, Bénard É, Pérez N, Brisson M; HPV Vaccination Impact Study Group. Population-level impact and herd effects following the introduction of human papillomavirus vaccination programmes: updated systematic review and meta-analysis. Lancet 2019;394(10197):497-509. doi: 10.1016/S0140-6736(19)30298-3
  10. 10. Gidengil C, Goetz MB, Newberry S, et al. Safety of vaccines used for routine immunization in the United States: An updated systematic review and meta-analysis. Vaccine 2021;39(28):3696-716. doi: 10.1016/j.vaccine.2021.03.079
  11. 11. Andrews N, Stowe J, Miller E. No increased risk of Guillain-Barré syndrome after human papilloma virus vaccine: A self-controlled case-series study in England. Vaccine 2017;35(13):1729-32. doi: 10.1016/j.vaccine.2017.01.076
  12. 12. Hviid A, Thorsen NM, Valentiner-Branth P, et al. Association between quadrivalent human papillomavirus vaccination and selected syndromes with autonomic dysfunction in Danish females: population based, self-controlled, case series analysis. BMJ 2020;370:m2930. doi: 10.1136/bmj.m2930
  13. 13. Barboi A, Gibbons CH, Axelrod F, et al. Human papillomavirus (HPV) vaccine and autonomic disorders: a position statement from the American Autonomic Society. Clin Auton Res 2020;30(1):13-8. doi: 10.1007/s10286-019-00608-w
  14. 14. Gøtzsche PC, Jørgensen KJ. EMA’s mishandling of an investigation into suspected serious neurological harms of HPV vaccines. BMJ Evid Based Med 2022;27(1):7-10. doi: 10.1136/bmjebm-2020-111470
  15. 15. Tatang C, Arredondo Bisonó T, Bergamasco A, et al. Human Papillomavirus Vaccination and Premature Ovarian Failure: A Disproportionality Analysis Using the Vaccine Adverse Event Reporting System. Drugs Real World Outcomes 2022;9(1):79-90. doi: 10.1007/s40801-021-00271-6
  16. 16. Bonaldo G, Vaccheri A, D’Annibali O, Motola D. Safety profile of human papilloma virus vaccines: an analysis of the US Vaccine Adverse Event Reporting System from 2007 to 2017. Br J Clin Pharmacol 2019;85(3):634-43. doi: 10.1111/bcp.13841
  17. 17. Vichnin M, Bonanni P, Klein NP, et al. An Overview of Quadrivalent Human Papillomavirus Vaccine Safety: 2006 to 2015. Pediatr Infect Dis J 2015;34(9):983-91. doi: 10.1097/INF.0000000000000793
  18. 18. Joura EA, Giuliano AR, Iversen OE, et al. A 9-valent HPV vaccine against infection and intraepithelial neoplasia in women. N Engl J Med 2015;372(8):711-23. doi: 10.1056/NEJMoa1405044
  19. 19. Goss MA, Lievano F, Buchanan KM, et al. Final report on exposure during pregnancy from a pregnancy registry for quadrivalent human papillomavirus vaccine. Vaccine 2015;33(29):3422-8. doi: 10.1016/j.vaccine.2015.04.014
  20. 20. Scheller NM, Pasternak B, Mølgaard-Nielsen D, Svanström H, Hviid A. Quadrivalent HPV Vaccination and the Risk of Adverse Pregnancy Outcomes. N Engl J Med 2017;376(13):1223-33. doi: 10.1056/NEJMoa1612296
  21. 21. Schwarz TF, Huang LM, Lin TY, et al. Long-term immunogenicity and safety of the HPV-16/18 AS04-adjuvanted vaccine in 10- to 14-year-old girls: open 6-year follow-up of an initial observer-blinded, randomized trial. Pediatr Infect Dis J 2014;33(12):1255-61. doi: 10.1097/INF.0000000000000460
  22. 22. Kjaer SK, Sigurdsson K, Iversen OE, et al. A pooled analysis of continued prophylactic efficacy of quadrivalent human papillomavirus (Types 6/11/16/18) vaccine against high-grade cervical and external genital lesions. Cancer Prev Res (Phila) 2009;2(10):868-78. doi: 10.1158/1940-6207.CAPR-09-0031
  23. 23. Lehtinen M, Paavonen J, Wheeler CM, et al. Overall efficacy of HPV-16/18 AS04-adjuvanted vaccine against grade 3 or greater cervical intraepithelial neoplasia: 4-year end-of-study analysis of the randomised, double-blind PATRICIA trial [published correction appears in Lancet Oncol 2012;13(1):e1]. Lancet Oncol 2012;13(1):89-99. doi: 10.1016/S1470-2045(11)70286-8
  24. 24. Hildesheim A, Wacholder S, Catteau G, et al. Efficacy of the HPV-16/18 vaccine: final according to protocol results from the blinded phase of the randomized Costa Rica HPV-16/18 vaccine trial. Vaccine 2014;32(39):5087-97. doi: 10.1016/j.vaccine.2014.06.038
  25. 25. Giuliano AR, Palefsky JM, Goldstone S, et al. Efficacy of quadrivalent HPV vaccine against HPV Infection and disease in males [published correction appears in N Engl J Med 2011 Apr 14;364(15):1481]. N Engl J Med 2011;364(5):401-11. doi: 10.1056/NEJMoa0909537
  26. 26. Olsson SE, Restrepo JA, Reina JC, et al. Long-term immunogenicity, effectiveness, and safety of nine-valent human papillomavirus vaccine in girls and boys 9 to 15 years of age: Interim analysis after 8 years of follow-up. Papillomavirus Res 2020;10:100203. doi: 10.1016/j.pvr.2020.100203
  27. 27. Kjaer SK, Nygård M, Sundström K, et al. Final analysis of a 14-year long-term follow-up study of the effectiveness and immunogenicity of the quadrivalent human papillomavirus vaccine in women from four nordic countries. EClinicalMedicine 2020;23:100401. Published 2020 Jun 20. doi: 10.1016/j.eclinm.2020.100401
  28. 28. Lehtinen M, Apter D, Eriksson T, et al. Effectiveness of the AS04-adjuvanted HPV-16/18 vaccine in reducing oropharyngeal HPV infections in young females-Results from a community-randomized trial. Int J Cancer 2020;147(1):170-4. doi: 10.1002/ijc.32791
  29. 29. Brisson M, Bénard É, Drolet M, et al. Population-level impact, herd immunity, and elimination after human papillomavirus vaccination: a systematic review and meta-analysis of predictions from transmission-dynamic models. Lancet Public Health 2016;1(1):e8-e17. doi: 10.1016/S2468-2667(16)30001-9
  30. 30. Falcaro M, Castañon A, Ndlela B, et al. The effects of the national HPV vaccination programme in England, UK, on cervical cancer and grade 3 cervical intraepithelial neoplasia incidence: a register-based observational study. Lancet 2021;398(10316):2084-92. doi: 10.1016/S0140-6736(21)02178-4
  31. 31. Lei J, Ploner A, Elfström KM, et al. HPV Vaccination and the Risk of Invasive Cervical Cancer. N Engl J Med 2020;383(14):1340-8. doi: 10.1056/NEJMoa1917338
  32. 32. Kjaer SK, Dehlendorff C, Belmonte F, Baandrup L. Real-World Effectiveness of Human Papillomavirus Vaccination Against Cervical Cancer. J Natl Cancer Inst 2021;113(10):1329-35. doi: 10.1093/jnci/djab080
  33. 33. Muñoz-Quiles C, López-Lacort M, Díez-Domingo J, et al. Human papillomavirus vaccines effectiveness to prevent genital warts: A population-based study using health system integrated databases, 2009-2017. Vaccine 2022;40(2):316-24. doi: 10.1016/j.vaccine.2021.11.062
  34. 34. Yuill S, Egger S, Smith M, et al. Has Human Papillomavirus (HPV) Vaccination Prevented Adverse Pregnancy Outcomes? Population-Level Analysis After 8 Years of a National HPV Vaccination Program in Australia. J Infect Dis 2020;222(3):499-508. doi: 10.1093/infdis/jiaa106
  35. 35. Dehlendorff C, Baandrup L, Kjaer SK. Real-World Effectiveness of Human Papillomavirus Vaccination Against Vulvovaginal High-Grade Precancerous Lesions and Cancers. J Natl Cancer Inst 2021;113(7):869-74. doi: 10.1093/jnci/djaa209
  36. 36. Chaturvedi AK, Graubard BI, Broutian T, et al. Effect of Prophylactic Human Papillomavirus (HPV) Vaccination on Oral HPV Infections Among Young Adults in the United States. J Clin Oncol 2018;36(3):262-7. doi: 10.1200/JCO.2017.75.0141
  37. 37. Denny LA, Franceschi S, de Sanjosé S, et al J. Human papillomavirus, human immunodeficiency virus and immunosuppression. Vaccine 2012;30(Suppl. 5):F168-F174. doi: 10.1016/j.vaccine.2012.06.045
  38. 38. Tanweer MS, Aljurf M, Savani BN, et al. Lower Genital Tract Precancer and Cancer in Hematopoietic Cell Transplant Survivors and the Role of HPV: A Systematic Review and Future Perspectives. Clin Hematol Int 2019;1(3):142-53. doi: 10.2991/chi.d.190519.001
  39. 39. Gómez de la Rosa AG, Quesada López-Fe A, Vilar Chesa M, et al. Efficacy of Human Papillomavirus Vaccination 4 Years After Conization for High-Grade Cervical Neoplasia. J Low Genit Tract Dis 2021;25(4):287-90. doi: 10.1097/LGT.0000000000000625
  40. 40. Di Donato V, Caruso G, Petrillo M, et al. Adjuvant HPV Vaccination to Prevent Recurrent Cervical Dysplasia after Surgical Treatment: A Meta-Analysis. Vaccines (Basel) 2021;9(5):410. doi: 10.3390/vaccines9050410
  41. 41. Sand FL, Kjaer SK, Frederiksen K, Dehlendorff C. Risk of cervical intraepithelial neoplasia grade 2 or worse after conization in relation to HPV vaccination status. Int J Cancer 2020;147(3):641-7. doi: 10.1002/ijc.32752
  42. 42. World Health Organization. Global strategy to accelerate the elimination of cervical cancer as a public health problem. Geneva 2020
  43. 43. European Centre for Disease Prevention and Control. Guidance on HPV vaccination in EU countries: focus on boys, people living with HIV and 9-valent HPV vaccine introduction. Stockholm 2020
  44. 44. Meites E, Szilagyi PG, Chesson HW, et al. Human papillomavirus vaccination for adults: updated recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2019;68:698-702. doi: 10.15585/mmwr.mm6832a3
  45. 45. Uchwała nr 10 Rady Ministrów z dnia 4 lutego 2020 r. w sprawie przyjęcia programu wieloletniego pn. Narodowa Strategia Onkologiczna na lata 2020-2030. Dz.U. 2019 poz. 969
  46. 46. Rekomendacja nr 128/2021 z dnia 25 listopada 2021 r. Prezesa Agencji Oceny Technologii Medycznych i Taryfikacji w sprawie oceny leku Gardasil, szczepionka przeciw wirusowi brodawczaka ludzkiego [typy 6, 11, 16, 18] we wskazaniu: zapobieganie wystąpieniu u osób w wieku od 9 lat: zmian przednowotworowych narządów płciowych (szyjki macicy, sromu i pochwy), zmian przednowotworowych odbytu, raka szyjki macicy oraz raka odbytu, związanych przyczynowo z zakażeniem pewnymi onkogennymi typami wirusa brodawczaka ludzkiego (HPV); brodawek narządów płciowych (kłykcin kończystych) związanych przyczynowo z zakażeniem określonymi typami wirusa brodawczaka ludzkiego
  47. 47. Rekomendacja nr 54/2021 z dnia 18 maja 2021 r. Prezesa Agencji Oceny Technologii Medycznych i Taryfikacji w sprawie objęcia refundacją leku Cervarix, szczepionka przeciw wirusowi brodawczaka ludzkiego [typy 16 i 18] we wskazaniu: profilaktyka zmian przednowotworowych narządów płciowych i odbytu (szyjki macicy, sromu, pochwy i odbytu) oraz raka szyjki macicy i raka odbytu związanych przyczynowo z określonymi onkogennymi typami wirusa brodawczaka ludzkiego (HPV) u osób od ukończenia 9. roku życia
  48. 48. Nowakowski A, Arbyn M, Turkot MH, et al. A roadmap for a comprehensive control of cervical cancer in Poland: integration of available solutions into current practice in primary and secondary prevention. Eur J Cancer Prev 2020;29(2):157-64. doi: 10.1097/CEJ.0000000000000528
  49. 49. Bidziński M, Dębski R, Kedzia W, et al. Stanowisko zespołu ekspertów Polskiego Towarzystwa Ginekologicznego na temat profilaktyki raka gruczołowego szyjki macicy. Ginekol Pol 2008;79(10):710-714
  50. 50. Chybicka A, Jackowska T, Dobrzańska A i wsp. Zalecenia grupy ekspertów dotyczące pierwotnej profilaktyki raka szyjki macicy u dziewcząt i młodych kobiet. Pediatr Pol 2010;85(4):360-70
  51. 51. Agencja Oceny Technologii Medycznych i Taryfikacji, Wydział Oceny Technologii Medycznych. Profilaktyka zakażeń wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV) w ramach programów polityki zdrowotnej. Warszawa. Raport w sprawie zalecanych technologii medycznych, działań przeprowadzanych w ramach programów polityki zdrowotnej oraz warunków realizacji tych programów polityki zdrowotnej – materiały dla Rady Przejrzystości AOTMiT. Warszawa 2019. https://bipold.aotm.gov.pl/assets/files/ppz/2019/RPT/19.10.29_raport_zalec_techn_art_48aa_profilaktyka_hpv.pdf. Dostęp 20 października 2021
  52. 52. Wydział Zdrowia i Spraw Społecznych Urzędu Miejskiego Wrocławia. Wrocławski program profilaktyki zakażeń wirusem brodawczaka ludzkiego; https://hpv.um.wroc.pl/?p=561. Dostęp 20 października 2021
  53. 53. Ludwikowska KM, Szenborn L, Krzyżanowska I, et al. Potrzeba, bezpieczeństwo oraz realizacja szczepień przeciwko HPV – perspektywa wrocławska. Klin Pediatr 2018;26(1):26-30
  54. 54. Ludwikowska KM, Biela M, Szenborn L. HPV vaccine acceptance and hesitancy – lessons learned during 8 years of regional HPV prophylaxis program in Wroclaw, Poland. Eur J Cancer Prev 2020;29(4):346-9. doi: 10.1097/CEJ.0000000000000556
  55. 55. Nguyen-Huu NH, Thilly N, Derrough T, et al. Human papillomavirus vaccination coverage, policies, and practical implementation across Europe. Vaccine 2020;38(6):1315-31. doi: 10.1016/j.vaccine.2019.11.081
  56. 56. Brown B, Gabra MI, Pellman H. Reasons for acceptance or refusal of Human Papillomavirus Vaccine in a California pediatric practice. Papillomavirus Res 2017;3:42-5. doi: 10.1016/j.pvr.2017.01.002
  57. 57. Facciolà A, Visalli G, Orlando A, et al. Vaccine hesitancy: An overview on parents' opinions about vaccination and possible reasons of vaccine refusal. J Public Health Res 2019;8(1):1436. doi: 10.4081/jphr.2019.1436

Następny artykuł:

Zalecenia diagnostyczno-terapeutyczne ESMO dotyczące rozsianego raka piersi

dr hab. n. med. Andrzej Nowakowski
dr hab. n. med. Andrzej Nowakowski
Facebook Podziel się LinkedIn Dodaj do Linkedin Wyślij mailem Wyślij mailem
Ulubione Dodaj do ulubionych