Limbiczne zapalenie mózgu jako zespół paranowotworowy u mężczyzn z zarodkowym nowotworem jądra

które występują w płynie mózgowo-rdzeniowym (PMR) lub surowicy krwi i są wysoce specyficzne dla tej choroby ⁴ .

Paranowotworowe LE wg doniesień piśmiennictwa światowego jest u większości pacjentów rozpoznawane przed manifestacją pierwotnej choroby nowotworowej i dotyczy blisko 80% chorych ^{1, 5} .

Objawy i przebieg kliniczny limbicznego zapalenia mózgu

Paranowotworowe LE może objawiać się zaburzeniami widzenia, zespołem amnestycznym, zaburzeniami pamięci świeżej i objawami psychotycznymi. U niemal 50% pacjentów mogą też wystąpić złożone lub uogólnione napady padaczkowe. Obserwowane są ponadto: zawroty głowy, zaburzenia obsesyjno-kompulsywne, ataksja i omdlenia ^{2, 4, 6} . U osób <18 r.ż. silniej manifestują się objawy neurologiczne, takie jak napady padaczkowe czy dyskineza ⁷ , u starszych natomiast – zaburzenia pamięci i koncentracji ⁸ .

Limbiczne zapalenie mózgu może obejmować takie struktury mózgowia jak międzymózgowie, pień mózgu, ciało migdałowate, podwzgórze oraz hipokamp ^{2, 4} . Choroba ma zwykle progresywny przebieg. Początek jest ostry lub podostry, a czas trwania rzadko przekracza 2 lata. Pomimo że jest ona uważana za klasyczny zespół paranowotworowy, to u pacjentów z nowotworem jądra, którzy najczęściej mają w PMR lub surowicy krwi obecne przeciwciała anty-Ma2, przebieg kliniczny choroby różni się od klasycznego LE. Zgodnie z danymi z literatury światowej jedynie 30% chorych z limbicznym zapaleniem mózgu z anty-Ma2 wykazuje klasyczny przebieg tego zespołu paranowotworowego ⁴ . Natomiast u pozostałych obserwuje się nadmierną senność lub niedowidzenie. Są to objawy związane z zajęciem międzymózgowia lub górnej części pnia mózgu. U niektórych pacjentów mogą również rozwinąć się: ciężka hipokineza, niedoczynność przysadki i hipogonadyzm ^{3, 6, 9} .

Limbiczne zapalenie mózgu z obecnością anty-Ma2 jest prawie zawsze związane z guzami zarodkowymi jąder u mężczyzn w wieku <50 lat ⁴ .

Diagnostyka

Rozpoznanie paranowotworowego LE często sprawia wiele trudności, ponieważ objawy zwykle poprzedzają rozpoznanie nowotworu złośliwego jądra, a ponadto może mieć ono zmienny i indywidualny przebieg ^{3, 6, 9} . Podstawą diagnostyki jest badanie PMR, rezonans magnetyczny (MR) oraz elektroencefalografia (EEG).

U chorych z limbicznym zapaleniem mózgu ze współistniejącym rakiem jądra najczęściej stwierdza się przeciwciała anty-Ma2 w PMR, niemniej mogą również u nich występować prążki oligoklonalne, które są niespecyficzne dla tej jednostki chorobowej. Występują one w wielu chorobach neurologicznych, a najczęściej (>90%) u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym (SM – sclerosis multiplex). W płynie mózgowo-rdzeniowym u chorych z LE obserwuje się ponadto łagodną pleocytozę, nieznacznie podwyższone stężenie białka oraz podwyższone stężenie immunoglobuliny G (IgG). W diagnostyce różnicowej należy oznaczyć również przeciwciała anty-Hu, a także stężenie antybiałka pośredniczącego w odpowiedzi na kolapsynę ⁵ (CRMP5 – collapsin response-mediator protein 5) oraz przeciw cytoplazmie komórek Purkiniego 2 (PCA-2), anty-Ma1 i amfifizynie. Przeciwciałami najczęściej stwierdzonymi w PMR u chorych z zarodkowym rakiem jądra z LE są jednak przeciwciała anty-Ma2 ¹ .

Wynik MR jest nieprawidłowy u 30% pacjentów. U 65-80% chorych z LE uwidaczniają się hiperintensywne ogniska zlokalizowane w przyśrodkowych okolicach płata skroniowego ² . W EEG pacjentów z napadami padaczkowymi stwierdza się nieprawidłowości w postaci niespecyficznych fal wolnych, które występują aż u 90% z nich ^{10, 11} , choć w okresach międzynapadowych wynik badania może być prawidłowy ⁶ .

Często wykonywanym badaniem w procesie diagnostycznym jest też pozytonowa tomografia emisyjna (PET – positron emission tomography), która ma na celu wyszukanie pierwotnego ogniska procesu nowotworowego – wynik tego badania jednak w większości przypadków jest prawidłowy.

U pacjentów z obecnością przeciwciał anty-Ma2 w PMR, bez wcześniej rozpoznanego nowotworu jądra należy wykonać ultrasonografię (USG) jąder w celu poszukiwania nowotworu.

Kryteria pozwalające na rozpoznanie LE przedstawiono w tabeli 1 ¹² .

Tabela 1. Kryteria rozpoznania limbicznego zapalenia mózgu (LE)¹²

Leczenie

Paranowotworowe limbiczne zapalenie mózgu jest chorobą o podłożu immunologicznym, dlatego terapia skupia się na tłumieniu odpowiedzi immunologicznej oraz leczeniu raka jądra, jeśli został rozpoznany ¹ . Stosuje się rytuksymab, cyklofosfamid, lakozamid i lewetyracetam ⁵ . Choć immunoterapia nie została uznana za skuteczną metodę leczenia tego zespołu paranowotworowego, to w praktyce jednak jest stosowana, by zahamować degradację układu nerkowego przez toczący się proces immunologiczny.

Należy pamiętać, że LE często ma ostry przebieg. Nierzadko pacjenci wymagają leczenia na oddziałach intensywnej terapii (OIT). W przypadku szybko pogarszającego się stanu ogólnego chorego w leczeniu stosuje się glikokortykosteroidy (GKS) i cyklofosfamid.

Aktualnie brak jest oficjalnego stanowiska na temat leczenia paranowotworowego LE. Dalmau i wsp. ³ proponują w pierwszej linii leczenia podawać przez 5 dni metyloprednizon w dawce 1 g/24 godziny, następnie przez 5 kolejnych dni – immunoglobulinę w dawce 0,4 mg/kg/24 godziny, a na końcu zastosować plazmaferezę. Przy braku skuteczności leczenia pierwszej linii w ciągu 10 dni autorzy proponują zastosować w drugiej linii rytuksymab i cyklofosfamid ³ .

Gdy limbiczne zapalenie mózgu współistnieje z guzem jądra, należy wykonać orchidektomię zajętej gonady i w zależności od wyniku badania histopatologicznego zastosować leczenie onkologiczne.

Zgodnie z danymi uzyskanymi z przeglądu piśmiennictwa światowego udaje się wyleczyć blisko 75% pacjentów, u 25% zaś LE przechodzi w ciężki przebieg i może prowadzić do zgonu ³ . Dlatego rokowanie w tej jednostce chorobowej uznawane jest za ogólnie niekorzystne. Nawet po wyleczeniu obserwuje się pewne ubytki neurologiczne.

Podsumowanie

Limbiczne zapalenie mózgu jest rzadkim podtypem zespołu paranowotworowego, który może występować u pacjentów z DRP (40%), nowotworem zarodkowym jądra (20%), a także rakiem piersi (8%) lub niedojrzałym potworniakiem ^{2, 10} . To z obecnością przeciwciała anty-Ma2 prawie zawsze jest związane z guzami zarodkowymi jąder u młodych mężczyzn i aż w 80% przypadków może wyprzedzać o kilka miesięcy (4-6 miesięcy) rozpoznanie raka jądra ^{1, 3, 4, 5} .

Zespół ten często objawia się napadami padaczkowymi, bólami i zawrotami głowy oraz zaburzeniami pamięci krótkotrwałej. U części chorych może występować ponadto nadmierna senność. U innych natomiast stwierdza się objawy psychotyczne pod postacią halucynacji wzrokowych i słuchowych oraz urojenia. U części oznakami zwiastunowymi LE mogą być objawy infekcji wirusowej ¹⁰ .

W leczeniu limbicznego zapalenia mózgu, mimo że nie zostało to jednoznacznie potwierdzone w badaniach klinicznych, stosowane są leki immunomodulujące oraz immunosupresyjne w celu zahamowania postępów choroby. W ciężkich przypadkach pacjenci wymagają leczenia w warunkach OIT oraz podaży GKS i cyklofosfamidu.

Rokowanie w tym zespole paranowotworowym jest ogólnie niepomyślne. Nawet po wyleczeniu u chorych obserwuje się ubytkowe objawy neurologiczne. Do tego brak specyficznych objawów klinicznych paranowotworowego LE powoduje, że choroba ta jest trudna do rozpoznania i wymaga interdyscyplinarnego podejścia diagnostyczno-terapeutycznego.