Mięsaki tkanek miękkich w Polsce Czas na centralizację leczenia

względu na swą rzadkość i różnorodność, co w znaczący sposób utrudnia badania na dużą skalę, tym samym spowalniając rozwój nowych metod leczenia. Większość pacjentów z przypadkami miejscowo zaawansowanymi jest leczonych w sposób skojarzony z zastosowaniem (oprócz chirurgii) radioterapii (RTH – radiotherapy) i/lub terapii systemowej w różnej spersonalizowanej sekwencji.

Standardowe leczenie systemowe pierwszego rzutu pacjentów z zaawansowanymi MTM opiera się na antracyklinach, które są stosowane w przypadku większości podtypów wrażliwych na chemioterapię (CTH – chemotherapy). Leczenie systemowe MTM nie zmieniło się znacząco w ciągu ostatnich 25 lat, niemniej ostatnie badania nad rozwojem immunoterapii, terapii celowanych i rozwój inhibitorów receptorowej kinazy tyrozynowej dla neurotrofin (NTRK – neurotrophic tyrosine receptor kinase) stosowanych w przypadku mięsaków z obecnością fuzji genu NTRK dały szanse na wprowadzenie zupełnie nowej jakości w leczeniu tej rzadkiej heterogennej grupy nowotworów mezenchymalnych, stanowiącej w populacji dorosłych osób <1% wszystkich guzów litych ^{1, 2, 3} .

Strategie postępowania diagnostyczno-terapeutycznego

Podstawą diagnostyki jest złożone badanie histopatologicznego materiału uzyskanego w wyniku biopsji diagnostycznej (najczęściej gruboigłowej); biopsja (oprócz badań obrazowych) powinna zawsze poprzedzać ustalenie strategii terapeutycznej (w tym leczenie chirurgiczne).

Opublikowane w ostatnich latach dane wskazują, że w przypadku MTM wskaźnik niedokładności diagnostycznej waha się na poziomie 20-30%. Już w 1989 r. Scandinavian Sarcoma Group (SSG) informowała, że 25% zbadanych mięsaków zostało przeklasyfikowanych, a stopień złośliwości zmieniono w 40% przypadków ⁴ . W 2013 r. analiza trzech ośrodków francuskich i włoskich przeprowadzona przez Ray-Coquard i wsp. wykazała zgodność diagnozy na poziomie 56%, częściową zgodność na poziomie 35% i całkowitą niezgodność na poziomie 8% ⁵ .

Częstsze stosowanie diagnostyki molekularnej wpłynęło znacząco na poprawę diagnostyki histopatologicznej. Publikacje wskazują ponadto na wzrost w rozbieżnościach między diagnozą placówek kierujących a diagnozami ośrodków referencyjnych. Taka sytuacja niestety może docelowo wpływać na postępowanie z pacjentem i tok jego leczenia ⁶ .

Wyniki analiz z dużych ośrodków zagranicznych przemawiają za tym, by wszelkie badania histopatologiczne, w których wstępna diagnoza wykazuje na podejrzanie MTM, były konsultowane w jednostkach o wyższej referencyjności, wyspecjalizowanych w ich diagnostyce. W optymalnym schemacie postępowania biopsję diagnostyczną, ustalenie prawidłowego rozpoznania histopatologicznego i radykalną terapię należy przeprowadzić w tym samym ośrodku. Błędy w rozpoznaniu, wadliwe pobranie materiału, nieodpowiednia technika biopsji, niereprezentatywne pobranie wycinka, powikłania biopsji, które wpływają na zmianę nie tylko zaplanowanego leczenia, lecz także przebiegu choroby, zdarzają się częściej, gdy badanie jest przeprowadzane w ośrodkach kierujących w porównaniu z placówkami referencyjnymi ^{4, 5, 7, 8, 9} .

Mięsaki tkanek miękkich są ogólnie uważane za jedną z najtrudniejszych dziedzin diagnostyki patomorfologicznej. Ciągłe udoskonalanie ich klasyfikacji może poprawić jakość zarówno samej diagnostyki patologicznej, jak i opcji terapeutycznych. Diagnostyka zaś opiera się na złożonym połączeniu konwencjonalnej oceny mikroskopowej, immunohistochemii i genetyki molekularnej. W przypadkach gdy wynik badania histopatologicznego jest niepewny lub obraz kliniczno-patologiczny jest nietypowy, zaleca się, by zwykłe badanie mikroskopowe zostało uzupełnione o analizę molekularną. Wymaga to najnowocześniejszej technologii molekularnej, która coraz częściej opiera się na sekwencjonowaniu następnej generacji (NGS – next generation sequencing) ¹⁰ .

Duża część mięsaków jest związana z określonymi zmianami genetycznymi, takimi jak translokacje, mutacje i amplifikacje, które są pomocne w diagnozowaniu poszczególnych przypadków. Diagnostyka molekularna (oprócz fachowej wiedzy) wymaga jeszcze wyższych standardów jakości niż immunohistochemia, dlatego z tej perspektywy zrozumiałe jest, że centralizacja diagnostyki molekularnej w ośrodkach o dużej liczbie przypadków (high volume centres) jest konieczna w celu utrzymania wysokiej jakości analiz ^{11, 12, 13} .

Podstawowa strategia leczenia choroby zlokalizowanej w MTM zazwyczaj opiera się na postępowaniu chirurgicznym, często uzupełnianym okołooperacyjną RTH i/lub CTH, dobieranymi na podstawie czynników, takich jak:

• rodzaj histologiczny mięsaka
• stopień jego zaawansowania
• lokalizacja nowotworu.

Radykalne leczenie chirurgiczne, zwłaszcza przeprowadzane w wyspecjalizowanych ośrodkach referencyjnych, poprawia rokowanie u pacjentów z chorobą zlokalizowaną. Pomimo optymalnego leczenia miejscowego przerzuty u dorosłych mogą jednak występować w niemal 50% przypadków MTM, co prowadzi do złego rokowania i śmiertelnej progresji z 2-letnim wskaźnikiem przeżywalności bliskim 30% ¹⁴ .

Częstość zachorowań na mięsaki w ciągu roku szacuje się w granicach 5 przypadków na 100 000, co jeśli chodzi o liczbę zachorowań, odpowiada formalnej definicji rzadkiego nowotworu opartej na częstości występowania, czyli liczbie nowo zdiagnozowanych przypadków w ciągu roku zaproponowanej przez Surveillance of Rare Cancers in Europe (RARECARE). Zgodnie z tą definicją rzadkie nowotwory to takie, których roczna częstość występowania wynosi <5 przypadków na 100 000. Ta statystka przekłada się w Polsce na rząd wielkości 1500-1800 nowych przypadków rocznie. Błędy na wczesnym etapie (np. nieplanowane wycięcia guzów mylnie uznanych za łagodne – tzw. whoops surgery), nieodpowiednio przeprowadzone biopsje lub nieprawidłowa diagnostyka histopatologiczna w zdecydowany sposób pogarszają rokowanie i zwiększają koszty opieki.

W ostatnich dziesięcioleciach nastąpiła głęboka transformacja w zakresie leczenia mięsaków. Ewolucja od tradycyjnych metod do wysoce specjalistycznych i multidyscyplinarnych strategii znacznie poprawiła wyniki leczenia. Osiągnięty postęp podkreśla zmianę paradygmatu z reaktywnej na proaktywną opiekę nad pacjentem, której celem jest nie tylko przeżycie, lecz także utrzymanie jakości i komfortu życia chorego. Tworzenie specjalistycznych ośrodków przeznaczonych do leczenia mięsaków stało się standardem nowoczesnej opieki nad pacjentami z MTM. Rzadkość występowania (globalnie niewielka liczba przypadków) utrudnia budowanie kompetencji w niewyspecjalizowanych ośrodkach.

W wytycznych European Society for Medical Oncology – European Reference Network for Rare Adult Solid Cancers – European Reference Network for Genetic Tumour Risk Syndromes (ESMO–EURACAN–GENTURIS) zaleca się, by pacjenci z podejrzeniem MTM trafiali do wyspecjalizowanych ośrodków z dostępem do diagnostyki molekularnej, w których badanie histopatologiczne przeprowadzają patomorfolodzy specjalizujący się w diagnostyce mięsaków zgodnie z klasyfikacją World Health Organization (WHO) z 2020 r. oraz gdzie diagnostyka obrazowa opiera się na protokołach onkologicznych, a badania obrazowe opisują doświadczeni w zakresie MTM radiolodzy.

Radykalne leczenie chirurgiczne z marginesami R0 jest standardową metodą leczenia wszystkich pacjentów ze zlokalizowanym MTM, dlatego zabieg chirurgiczny musi być przeprowadzony przez chirurga wyszkolonego w operacyjnym leczeniu mięsaków oraz wykonującego adekwatną liczbę zabiegów operacyjnych rocznie.

Należy pamiętać, że kryteria jakości są również potrzebne dla ośrodków referencyjnych zajmujących się mięsakami, a w coraz większym stopniu także dla sieci referencyjnych. Kryteria te mogą się różnić w poszczególnych krajach, niemniej globalnie powinny opierać się na ^{15, 16} :

• multidyscyplinarności, czyli wykorzystaniu takich narzędzi jak cotygodniowe spotkania MDT, podczas których omawiane są poszczególne przypadki
• liczbie przypadków
• dostępie do najnowocześniejszych metod diagnostyki molekularnej
• rejestrowaniu i publikowaniu wyników
• zaangażowaniu w badania kliniczne i translacyjne.

Centralizacja

Formalna, ustrukturyzowana centralizacja leczenia MTM w Polsce jest bardzo potrzebna. Koszty błędnego, fragmentarycznego leczenia są niestety duże – zarówno dla pacjentów (pogorszone rokowanie, powikłania), jak i dla samego systemu zdrowotnego. Międzynarodowe doniesienia i publikacje wyraźnie wskazują na korzyści płynące z centralizacji leczenia MTM, dając szansę na poprawę całkowitego przeżycia (OS – overall survival) u pacjentów leczonych w sieci. Centralizacja ścieżek diagnostycznych i leczniczych ogranicza zjawisko nieplanowanych resekcji MTM i związany z tym negatywny wpływ na wyniki. Zarówno The EU Joint Action on Rare Cancers (JARC), jaki i EURACAN podkreślają potrzebę organizacji opieki w scentralizowanych sieciach referencyjnych ^{17, 18, 19, 20} .

Stworzenie centralizacji leczenia opartego na modelu hub and spoke (HASM) wydaje się idealnym rozwiązaniem. Regionalne ośrodki referencyjne (hubs) oferują pełny zakres opieki (diagnostyka patomorfologiczna/molekularna, chirurgia kończyn/tułowia i mięsaków zaotrzewniowych [RPS – retroperitoneal sarcoma], RTH, leczenie systemowe, rehabilitacja, badania kliniczne, koordynacja sieci). Ośrodki współpracujące (spokes) prowadzą diagnostykę wstępną wg standardu, leczenie mniej złożonych przypadków pod nadzorem hubu, opiekę pooperacyjną lokalnie; obowiązkowe są telekonsultacje MDT. Stworzenie takiego modelu daje szansę na poprawę koordynacji i rozszerzenia dostępu do specjalistycznej opieki. Co więcej, analizy ekonomiczne wskazują, że ostateczne koszty właściwej diagnostyki i terapii w ośrodkach referencyjnych są niższe niż zdecentralizowana diagnostyka i niewłaściwe początkowe leczenie ^{16, 21} .

Wziąwszy pod uwagę liczbę zachorowań na MTM w skali roku w Polsce, akredytacja kilku referencyjnych ośrodków regionalnych wydaje się w pełni wystarczająca. Jasne określenie kryteriów dotyczących sprzętu, doświadczenia kadry, zaplecza diagnostycznego, diagnostyki zarówno patomorfologicznej, jak i molekularnej, RTH oraz chirurgii w znaczący sposób ułatwi wybranie przeznaczonych do tego ośrodków ²² .

Poniżej przedstawiono proponowane przez zespół ekspertów Narodowej Strategii Onkologicznej (NSO) założenia systemu ośrodków referencyjnych i kooperujących dla chorych na MTM:

• Zaleca się, by chorzy na MTM byli leczeni wyłącznie w specjalistycznych ośrodkach referencyjnych lub w jednostkach z dużym doświadczeniem w leczeniu pacjentów z tymi nowotworami, w których rocznie leczonych jest minimum 30 chorych na MTM (z wyłączeniem nowotworu podścieliskowego przewodu pokarmowego [GIST – gastrointestinal stromal tumors]). Terapia pacjentów z MTM ma charakter wielodyscyplinarny.
• Ośrodki medyczne przeprowadzające procedury diagnostyczno-terapeutyczne powinny mieć następujące możliwości organizacyjne:
  • personel: 2 lekarzy specjalistów chirurgii onkologicznej – w lokalizacji, 2 lekarzy specjalistów onkologii klinicznej – w lokalizacji, 2 lekarzy specjalistów RTH – w lokalizacji, fizjoterapeuta – w lokalizacji, psychoonkolog – w lokalizacji, koordynator – w lokalizacji
  • oddział intensywnej terapii (OIT) – w lokalizacji
  • pracownia radiologiczna (RTG), ultrasonograficzna (USG), tomografii komputerowej (TK) i rezonansu magnetycznego (MR) – w miejscu z możliwością wykonania śródoperacyjnego badania RTG
  • pracownia histopatologiczna z możliwością wykonania śródoperacyjnego badania histopatologicznego – w lokalizacji
  • przeprowadzenie konsultacji multidyscyplinarnej (chirurg onkolog, radioterapeuta, onkolog kliniczny, patolog, radiolog) – w miejscu
  • możliwość przeprowadzenia leczenia uzupełniającego (RTH z możliwością technik z modulacją intensywności wiązki [IMRT – intensity-modulated radiation therapy] i stereotaksji) – w miejscu (z wyjątkiem ustalonego postępowania paliatywnego), CTH zaś (leczenie systemowe) – w miejscu lub na podstawie umowy z ośrodkiem zewnętrznym
  • możliwość wykonania diagnostyki cytogenetycznej i molekularnej – w miejscu lub na podstawie umowy z ośrodkiem zewnętrznym
  • sformalizowane potwierdzenie standardów postępowania i organizacji udzielania świadczeń w przypadku chirurgicznego i skojarzonego leczenia mięsaków, w tym planu kontroli po leczeniu
  • ośrodek leczący chorych na MTM powinien uczestniczyć w badaniach klinicznych w zakresie mięsaków i legitymować się międzynarodową współpracą naukową w zakresie mięsaków; jednostki audytowane przez Unię Europejską (UE) w ramach European Reference Networks (ERN) będą automatycznie miały status „cancer unit” dla danego typu nowotworu rzadkiego.
• Konsultacje patomorfologiczne – należy wprowadzić możliwość dodatkowego finansowania w ośrodkach referencyjnych bez konieczności wizyty pacjenta (blisko 40% rozpoznań ulega zmianie po powtórnej ocenie, większość wymaga dodatkowych badań molekularnych).
• Konsylia mogą być prowadzone za pomocą systemu teleinformatycznego w ramach systemu Krajowej Sieci Onkologicznej (KSO) – procedura powinna być wyceniona i finansowana.
• Ośrodki referencyjne mogą podpisać formalną umowę z ośrodkiem kooperującym na prowadzenie części leczenia specjalistycznego (np. ortopedycznym, neurochirurgicznym, chirurgii szczękowo-twarzowej, torakochirurgii).
• Chory na MTM może być leczony poza ośrodkiem referencyjnym lub kooperującym jedynie po formalnym konsylium stacjonarnym lub za pomocą systemu teleinformatycznego (np. leczenie systemowe paliatywne lub RTH paliatywna).
• Konsultacje radioterapeutyczne – postuluje się utworzenie sprawnego centralnego polskiego systemu depozycji planów leczenia promieniami dla chorób rzadkich, możliwość międzyośrodkowej konsultacji planów (w przyszłości – także z uwzględnieniem protonoterapii – wykonywanie planu fotonowego i protonowego w celu oceny efektywności kosztowej ≥stosunku zysku z protonów do fotonów). Jest to także niezbędne do leczenia wznów mięsaków oraz mięsaków związanych z przebytą RTH (łatwe fuzje, które obecnie są ciężkie do wykonania). Do RTH przedoperacyjnej wymagany jest dostęp do MR w celu wykonania badania do fuzji, zwłaszcza w leczeniu przedoperacyjnym. Radioterapia pooperacyjna może być prowadzona w ośrodku bliżej miejsca zamieszkania po centralnej weryfikacji planów leczenia przed rozpoczęciem realizacji.
• Sprawozdawanie danych powinno być obowiązkowe i oparte na zwalidowanych wskaźnikach/miernikach.

Podsumowanie

Doświadczenia europejskie i dane rejestrowe wskazują jednoznacznie, że centralizacja leczenia MTM poprawia jakość i wyniki terapii. Polska ma ramy (NSO, KSO) i potencjał kliniczny do wdrożenia modelu HASM w zakresie mięsaków. To właściwy moment, aby przejść od zaleceń do implementacji – z jasnymi standardami, miernikami jakości i transparentnym raportowaniem.