Zespół Cushinga u dzieci i młodzieży

komórki kortykotropowe do wydzielania kortykotropiny (adrenocorticotropin hormone, ACTH). ACTH stymuluje korę nadnerczy do wydzielania kortyzolu, a ten hamuje syntezę i sekrecję zarówno CRH, jak i ACTH w tzw. pętli ujemnego sprzężenia zwrotnego. W zespole Cushinga oś podwzgórzowo-przysadkowo-nadnerczowa traci zdolność autoregulacji stężenia kortyzolu z powodu nadmiernej sekrecji ACTH (ACTH-zależny ZC) lub kortyzolu (ACTH-niezależny ZC) (tab. 1). ^{1, 2}

U dzieci i młodzieży najczęściej występuje jatrogenny ZC spowodowany stosowaniem glikokortykosteroidów (iniekcje, tabletki, krople, aerozole, kremy) w leczeniu chorób z autoagresji, takich jak przewlekłe kłębuszkowe zapalenia nerek, młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów, choroba Leśniowskiego-Crohna, toczeń rumieniowaty układowy oraz w niektórych przewlekłych chorobach hematologicznych, onkologicznych i pulmonologicznych.

Endogenny ZC jest rzadkim zaburzeniem w porównaniu do innych endokrynopatii występujących w tym wieku. ACTH-zależny ZC może być spowodowany nadmiernym wydzielaniem ACTH przez mikrogruczolaka przysadki (choroba Cushinga) lub ektopicznym poza przysadką wydzielaniem ACTH i/lub CRH przez tkanki guza. ACTH-niezależny ZC jest wywołany autonomicznym wydzielaniem przez nadnercza kortyzolu i metabolitów o jego aktywności przez guz kory nadnerczy (rak/gruczolak), pierwotny pigmentowy rozrost guzkowy kory nadnerczy (primary pigmented nodular adrenocortical disease, PPNAD), makroguzkowy rozrost kory nadnerczy w zespole McCune-Albrighta lub ACTH-niezależny makroguzkowy rozrost nadnerczy (ACTH-independent macronodular adrenal hiperplasia, AIMAH).

Endogenny ZC w populacji ogólnej występuje z częstością 2-5 przypadków na 1 000 000, u dzieci i młodzieży około 10 razy rzadziej niż u dorosłych. W całym okresie rozwojowym najczęstszą jego przyczyną jest choroba Cushinga (75-80% przypadków endogennego ZC) i kolejno: PPNAD (15% przypadków), rak lub gruczolak kory nadnerczy (5-10%), makroguzkowy rozrost nadnerczy w przebiegu zespołu McCune-Albrighta, AIMAH oraz ektopiczne wydzielanie ACTH lub CRH (2-4%). W okresie dziecięcym do 5 roku życia około 80% przypadków ZC stanowi rak/gruczolak kory nadnerczy i znacznie rzadziej makroguzkowy rozrost kory nadnerczy w przebiegu zespołu McCune-Albrighta, a u dzieci starszych około 80% przypadków ZC stanowi choroba Cushinga i znacznie rzadziej PPNAD, AIMAH oraz ektopiczny ZC. Zespół Cushinga występuje częściej u chłopców niż u dziewcząt. ^{3, 4, 5, 6}

Kiedy podejrzewać zespół Cushinga?

Dla wszystkich postaci ZC u dzieci i młodzieży stałą cechą jest zwolnienie szybkości wzrastania z jednoczesnym przyrostem masy ciała (ryc. 1). Jest to wynikiem katabolicznego działania kortyzolu, bezpośrednio oraz przez zahamowanie osi somatotropowej, na przemianę białkową i tłuszczową oraz metabolizm chrząstek wzrostowych. Dla rozpoznania ZC oraz jego przyczyny istotne jest określenie czasu wystąpienia zwolnienia wzrastania oraz narastania masy ciała. Pomocne są w tym siatki wzrostowe oraz wagowe w książeczce zdrowia dziecka wykreślane przez lekarzy opieki podstawowej i pediatrów w czasie wizyt lekarskich i badań bilansowych oraz fotografie dziecka będące w dyspozycji rodziców. U chorych z rakiem kory nadnerczy w początkowym etapie choroby wzrost może być prawidłowy lub przyspieszony w wyniku działania androgenów wydzielanych przez guz.

U dzieci objawy kliniczne ZC rozwijają się powoli, podstępnie i zależą od wieku dziecka, stopnia nasilenia hiperkortyzolemii (postać subkliniczna lub jawna), od charakteru wydzielania kortyzolu (stały lub cykliczny) oraz od występowania hiperandrogenemii i nadmiaru mineralokortykosteroidów. Badanie obejmować powinno zawsze pomiar ciśnienia tętniczego krwi. ^{6, 7}

U dzieci i młodzieży z ZC w większości przypadków widoczne jest zaokrąglenie twarzy, natomiast rozstępy skórne, nadciśnienie tętnicze, labilność emocjonalna oraz uczucie zmęczenia występują jedynie u około połowy chorych. Typowe dla osób dorosłych objawy, takie jak otyłość centralna, twarz typu „księżyc w pełni”, „bawoli” kark, zaniki mięśniowe oraz osłabienie siły mięśniowej, sino-czerwone rozstępy, zaczerwienienie skóry policzków (plethora), bóle kręgosłupa oraz osteoporoza są związane z długotrwałą hiperkortyzolemią i nie zawsze są obecne u dzieci. U chorych w okresie pokwitania występuje opóźnione dojrzewanie lub regresja cech dojrzewania spowodowane hamującym działaniem glikokortykosteroidów na czynność osi gonadalnej. W przypadkach ZC przebiegającego z hiperandrogenemią (rak kory nadnerczy, choroba Cushinga, PPNAD) spowodowaną nadmiarem dehydroepiandrosteronu (DHEAS), androstendionu oraz testosteronu pochodzenia nadnerczowego dojrzewanie ma charakter rzekomy bez udziału gonadoliberyny oraz gonadotropin. Jeżeli ZC występuje przed okresem fizjologicznego dojrzewania, ocena rozwoju płciowego przy zastosowaniu skali Tannera u obu płci oraz orchidometru Pradera u chłopców ujawnia przedwczesny rozwój prącia i moszny oraz owłosienia płciowego (pubarche) przy nieproporcjonalnie małych objętościach jąder u chłopców oraz hirsutyzm, przedwczesne pubarche, maskulinizację sylwetki ciała, bez powiększenia gruczołów piersiowych oraz miesiączki u dziewcząt. W okresie pokwitania brak jest postępu lub występuje regresja cech dojrzewania. ^{1, 2, 3, 4, 5}

Rozpoznanie ZC może utrudniać leczenie trądziku pochodnymi izotretynoiny, która modyfikuje wpływ kortyzolu na tkanki.

Jak potwierdzić podejrzenie zespołu Cushinga?

Gdy podejrzewamy ZC, następnym krokiem jest wykazanie nadmiernego wydzielania kortyzolu przez nadnercza (ryc. 2). Należy podkreślić, że wykazanie hiperkortyzolemii może być trudne z uwagi na niejednoznaczne wyniki oznaczeń stężenia kortyzolu. Przyczyną fałszywie ujemnego wyniku może być stosowanie leków zwiększających wątrobowy metabolizm kortyzolu, takich jak karbamazepina, fenobarbital, fenytoina i ryfampicyna, a także cykliczny, okresowy przebieg hiperkortyzolemii (PPNAD) lub niewielkie stężenia kortyzolu w początkowej fazie choroby Cushinga. Przyczyną natomiast fałszywie dodatniego wyniku nadmiernej sekrecji kortyzolu i rozpoznania ZC u zdrowych dzieci (rzekomy ZC) może być fizyczny i psychiczny stres, dużego stopnia otyłość, ciąża, przewlekłe ćwiczenia fizyczne, depresja, zła kontrola cukrzycy, ciężkie ostre i przewlekłe choroby, alkoholizm, jadłowstręt, odstawienie narkotyków, lęk, niedożywienie, przyjmowanie dużej ilości płynów. W celu wykazania hiperkortyzolemii wykonuje się powtarzane oznaczenia wydalania kortyzolu oraz testy dynamiczne: 1. trzykrotną, w trzech kolejnych dobach, ocenę dobowego wydalania z moczem wolnego kortyzolu, 2. skróconą ocenę dobowego rytmu wydzielania kortyzolu, polegającą na oznaczeniu stężenia kortyzolu w surowicy krwi o godzinie 9.00, 18.00 oraz w czasie snu o 24.00 i 3.00, 3. test dwudniowy hamowania małą dawką deksametazonu (DXM), który polega na podaniu 0,5 mg DXM co 6 godzin (9.00, 15.00, 21.00, 3.00) przez 48 godzin z oznaczeniem kortyzolemii przed oraz po 48 godzinach testu. Pacjentom z masą ciała poniżej 40 kg zaleca się dawkę 30 μg/kg/dobę. ^{8, 9} W niektórych ośrodkach dla wykrywania hiperkortyzolemii nadal stosowany jest test nocny z DXM, którego wiarygodność jest niewystarczająca. ¹⁰ Za ZC przemawiają: 1. zwiększone dobowe wydalanie wolnego kortyzolu z moczem w trzech zbiórkach moczu, 2. zaburzenie rytmu dobowego wydzielania kortyzolu, które wyraża się brakiem zmniejszenia o 50% stężenia kortyzolu o godz. 18.00 w porównaniu do stężenia o godz. 9.00 oraz brakiem dalszego spadku stężenia kortyzolu o godz. 24.00 do wartości nieoznaczalnej poniżej 50 nmol/l (kortyzolemia o godzinie 24.00 <50 ng/l wyklucza rozpoznanie ZC) oraz 3. brak hamowania wydzielania kortyzolu po 48 godzinach testu z małą całkowitą dawką 4 mg DXM (u zdrowych dzieci kortyzolemia powinna być zahamowana <50 nmol/l). Przy podejrzeniu okresowej lub przerywanej hiperkortyzolemii (5-10% chorych z ZC) konieczna jest długoczasowa obserwacja pod kątem szybkości wzrastania oraz dobowego wydalania kortyzolu z moczem. ¹¹ Celem różnicowania rzekomego ZC od endogennego ZC pomocny jest złożony test z DXM i CRH, który polega na podaniu CRH rano po 2 dniach standardowego testu z małą dawką DXM, z porównaniem stężenia ACTH i kortyzolu przed podaniem CRH (-15 min, -5 min i 0 min) z ich stężeniem po 15 minutach. Chorzy z rzekomym ZC wykazują niskie lub nieoznaczalne stężenie obu hormonów przed podaniem CRH i zmniejszoną lub brak odpowiedzi po CRH. ¹²

Jak ustalić etiologię zespołu Cushinga?

U chorych, u których wykaże się hiperkortyzolemię należy w kolejnym etapie ustalić etiologię ZC (ACTH-zależną lub ACTH-niezależną) przy pomocy hormonalnych i obrazowych badań lokalizacyjnych (ryc. 2). Należy także poszukiwać charakterystycznych objawów dla poszczególnych postaci ZC oraz dla zespołów, w których ze zwiększoną częstością występuje ZC. ^{1, 2, 9}

Objawy kliniczne

Dla raka kory nadnerczy charakterystyczne są obok zależnych od glikokortykosteroidów objawów cushingoidalnych (3/4 pacjentów) wywołane nadmiarem androgenów nadnerczowych objawy wirylizacji i rzekomego przedwczesnego dojrzewania (90-95% chorych), takie jak trądzik, łojotok, nadmierne owłosienie skóry, w tym owłosienie w okolicach płciowych oraz powiększenie prącia przy małej przedpokwitaniowej objętości jąder u chłopców i powiększenie łechtaczki u dziewcząt, a także nadciśnienie tętnicze spowodowane nadmiarem mineralokortykosteroidów (u 50% chorych). U 10% chorych pierwszym objawem raka kory nadnerczy jest przełom nadciśnieniowy. ¹³

Występowanie cech wirylizacji jest typowe także dla choroby Cushinga (pobudzenie przez ACTH produkcji androgenów nadnerczowych). Nie występuje natomiast nadmiar aldosteronu, którego wydzielanie nie zależy od ACTH, ale od pobudzenia osi renina-angiotensyna-aldosteron.

W zespole Li-Fraumeni, który spowodowany jest germinalną inaktywującą punktową mutacją genu białka supresorowego p53 (tumor supressor gene p53, TP53), częściej występują mięsaki tkanek miękkich oraz kości, rak piersi, guzy mózgu i białaczka, a w zespole Beckwitha-Weidemanna, który w większości przypadków spowodowany jest mutacją germinalną genu białka p57 – nefroblastoma, hepatoblastoma, rhabdomiosarcoma oraz obecne w okresie noworodkowym makrosomia, makroglossia i hipoglikemia oraz przepuklina pępowinowa, wady uszu, nerek i serca. Dla kompleksu Carneya spowodowanego germinalną mutacją inaktywującą genu podjednostki regulacyjnej 1-alfa kinazy białkowej A (PRKAR1A), obok ZC rozwijającego się u 90-100% chorych, charakterystyczne jest występowanie śluzaków serca i skóry, pigmentacji śluzówek i skóry, włókniakogruczolaków gruczołów piersiowych, guzów jąder lub jajników, guzów tarczycy oraz gruczolaków przysadki. Dla zespołu McCune-Albrighta spowodowanego somatyczną postzygotyczną aktywującą mutacją genu GNAS1 dla podjednostki alfa białka regulatorowego G, obok występującego u 5% chorych ZC w przebiegu makroguzkowego rozrostu nadnerczy, charakterystyczne są plamy cafe au lait na skórze, przedwczesne rzekome dojrzewanie, dysplazja włóknista kości, trwała wrodzona nadczynność tarczycy, nadczynność przytarczyc oraz gigantyzm. W rzadkich przypadkach mnogiej gruczolakowatości wewnątrzwydzielniczej typu 1 (multiple endocrine neoplasm, MEN-1) spowodowanej mutacją inaktywującą genu MEN-1 kodującego białko meninę, obok objawów ZC spowodowanych wydzielaniem ACTH przez gruczolak przysadki, mogą wstępować objawy gruczolaków przysadki produkujących inne hormony tropowe oraz objawy hormonalnie czynnych guzów trzustki (insulinoma, gastrinoma) i przytarczyc (nadczynność przytarczyc w wyniku ich rozrostu). Na ektopiczne wydzielanie ACTH lub CRH mogą wskazywać różnorodne objawy wywołane przez inne niż ACTH peptydy wydzielane przez rakowiaki oskrzeli, grasicy, nerek lub dwunastnicy, guzy neuroendokrynne trzustki, guz Wilmsa, neuroblastoma oraz rak rdzeniasty tarczycy.

W zespołach (z wyjątkiem zespołu McCune-Albrighta) dodatni może być wywiad rodzinny dotyczący chorób stanowiących komponenty tych zespołów. ^{2, 4, 7, 13, 14}

Hormonalne badania lokalizacyjne

U chorych z potwierdzoną hiperkortyzolemią wykonuje się badania hormonalne oraz obrazowe mające na celu ujawnienie lokalizacji przyczyny: ACTH-zależnej lub ACTH-niezależnej (ryc. 2). Do badań hormonalnych należą: 1. oznaczenie stężenia ACTH w surowicy krwi pobranej o godzinie 9.00, 2. test z CRH z oznaczeniem stężenia kortyzolu w surowicy krwi po 60 min po jednorazowym dożylnym podaniu 1 μg/kg lub 100 μg CRH, 3. ocena stężeń kortyzolu w surowicy krwi w 2-dniowym teście z małą dawką DXM.

Za ACTH-niezależnym ZC przemawiają: 1. zahamowane poniżej wartości nieoznaczalnej stężenie podstawowe ACTH (<10 ng/l, norma 10-50 ng/l), 2. brak supresji kortyzolemii w teście hamowania małą dawką DXM (u zdrowych dzieci obserwuje się supresję <50 nmol/l). Natomiast za chorobą Cushinga przemawiają: 1. prawidłowe lub podwyższone (>20 ng/l) stężenie podstawowe ACTH (stężenie powyżej 29 ng/l u dzieci z hiperkortyzolemią pozwala z 70% czułością na rozpoznanie choroby Cushinga), ¹⁵ 2. wzrost kortyzolemii po obciążeniu CRH o ponad 20% wartości wyjściowej oraz w większości przypadków wzrost stężenia także ACTH o więcej niż 35% wartości wyjściowej (w ektopicznym ZC brak jest wzrostu stężeń obu hormonów), 3. różnego stopnia supresja kortyzolemii w teście hamowania małą dawką DXM. W niektórych przypadkach o subklinicznym przebiegu nie obserwuje się supresji podstawowego stężenia ACTH w PPNAD oraz zwiększonego wydzielania ACTH w chorobie Cushinga. W przypadkach PPNAD przebiegających cyklicznie z okresami prawidłowego lub nieznacznie podwyższonego wydalania wolnego kortyzolu w moczu dobowym obserwowany jest ponadto paradoksalny ponad 50% wzrost wydalania wolnego kortyzolu z moczem zarówno w krótkim, jak i długim teście hamowania DXM. ^{1, 2, 3, 9}

W przypadkach androgenizacji, nadciśnienia, rzekomego przedwczesnego dojrzewania, które mogą występować w gruczolakach oraz rakach kory nadnerczy, PPNAD, zespole McCune-Albrighta oraz w AIMAH należy oznaczyć stężenie testosteronu, estradiolu, androstendionu, DHEAS oraz aldosteronu i reniny (lub reninowej aktywności osocza). Wyniki oznaczeń nie zawsze jednak korelują z obrazem klinicznym. Może być za to odpowiedzialne wydzielanie przez niektóre guzy i rozrosty kory nadnerczy aktywnych biologicznie prekursorów androgenów i mineralokortykosteroidów, które nie są wykrywane przy pomocy standardowych zestawów. W tych przypadkach zastosowanie ma oznaczenie profilu steroidowego w moczu z dobowej zbiórki metodą chromatografii gazowej ze spektrometrią masową (gas chromatography, mass spectrometry, GC-MS). U chorych z objawami rzekomego dojrzewania stężenie gonadotropin (LH oraz FSH) jest zahamowane. ² Diagnostyka ektopowego ZC oraz AIMAH nie różni się od przeprowadzanej u dorosłych.

Diagnostyka obrazowa

W każdym przypadku ACTH-niezależnego ZC wykonuje się badanie TK, rzadziej MR, nadnerczy w celu różnicowania między guzem kory nadnerczy a guzkowym rozrostem kory nadnerczy. Badanie USG nie ma w tych przypadkach zastosowania ze względu na zbyt małą czułość i trafność. Większość raków/gruczolaków, a także guzków kory nadnerczy w makroguzkowym jej rozroście ma średnicę przekraczającą 1 cm, zwykle około 5 cm, i jest widoczna w badaniu MR/TK. W PPNAD rozmiary nadnerczy są prawidłowe lub zmniejszone, a guzki, których średnica jest zwykle mniejsza od 5 mm, są w około 2/3 przypadków niewidoczne w obu badaniach. W ACTH-zależnym ZC u dzieci i młodzieży badanie MR ujawnia obecność i położenie guza w przysadce jedynie u około 50% chorych. Spowodowane jest to małą, poniżej 4 mm, średnicą oraz izointensywnym w tych przypadkach sygnałem mikrogruczolaków, które nie ulegają wzmocnieniu po podaniu kontrastu gadolinowego. Zdaniem niektórych autorów bardziej czułe w rozpoznawaniu mikrogruczolaków wydzielających ACTH jest badanie SPGR (postcontrast spoiled gradient-recolled) MR. ¹⁶

U dorosłych oznaczenie ACTH we krwi pobranej podczas obustronnego cewnikowania dolnych zatok skalistych jest pomocne w różnicowaniu ektopicznego ZC od choroby Cushinga. U dzieci natomiast badanie to wykonywane jest w celu wykazania lateralizacji wydzielania ACTH w przysadce u chorych z chorobą Cushinga, u których nie udało się badaniem MR uwidocznić mikrogruczolaka, ^{1, 9, 17} jakkolwiek u 25% chorych dzieci i młodzieży z lokalizacją centralną lub obustronną mikrogruczolaków w przysadce metoda ta jest nieskuteczna. ¹¹

Celowość wykonywania tego obciążającego zabiegu u dzieci jest obecnie kwestionowana. Przeprowadzona ostatnio analiza 94 chorych z chorobą Cushinga leczonych w National Institute of Health w Stanach Zjednoczonych wykazała lateralizację sekrecji ACTH u jedynie 58% chorych. Miał na to wpływ znaczny odsetek chorych z centralną (19%) lub obustronną (4%) lokalizacją mikrogruczolaka w przysadce. ¹¹ W każdym przypadku ZC należy wykonać zdjęcie rtg kręgosłupa w celu wykrycia ewentualnych deformacji lub złamań kompresyjnych trzonów kręgów oraz badanie densytometryczne w celu oceny stopnia osteoporozy. W przypadku podejrzenia raka kory nadnerczy konieczne jest wykonanie TK klatki piersiowej w celu wykrycia przerzutów do płuc, które obecne są u 30-80% chorych w chwili rozpoznania ZC. ¹³

Z czym i jak należy różnicować zespół Cushinga?

W tabeli 2 przedstawiono z jakimi stanami klinicznymi należy różnicować ZC u dzieci i młodzieży.

Najprostszą i najskuteczniejszą metodą pozwalającą na różnicowanie ZC z otyłością prostą jest pomiar wzrostu z oceną krzywej wzrastania. Wzrastanie w otyłości prostej, przeciwnie niż w ZC, jest przyspieszone na skutek podwyższonych w tym stanie stężeń insuliny oraz insulinopodobnego czynnika wzrostu typu 1 (insulin-like growth factor 1, IGF-1). Oznaczanie wieku kostnego nie jest pomocne w różnicowaniu ZC z innymi hormonalnymi i metabolicznymi przyczynami niskiego wzrostu, w których jest on także zwykle opóźniony. U chorych z ACTH-niezależnym ZC, u których nie uwidoczniono zmian organicznych w nadnerczach, na rozpoznanie PPNAD wskazuje stwierdzenie mutacji genu PRKAR1A, której jednak nie udaje się wykazać u części chorych. Często rozpoznanie stawiane jest dopiero w czasie zabiegu operacyjnego na podstawie widocznych makroskopowo w nadnerczach licznych guzków, które w około 2/3 przypadków mają brunatne zabarwienie pochodzące od złogów lipofuscyny. ^{1, 2, 8, 9}

Leczenie

W leczeniu jatrogennego ZC podstawowe znaczenie ma zmniejszenie dawki glikokortykosteroidów przez zastosowanie pulsów steroidowych lub podaż leku co drugi dzień oraz hamowanie procesu autoagresji przez monoklonalne przeciwciała (leczenie biologiczne) i leki immunosupresyjne nowej generacji. W każdym przypadku przewlekłej steroidoterapii konieczna jest profilaktyka osteoporozy za pomocą witaminy D3 oraz preparatów wapnia. ²

Metodą z wyboru w leczeniu endogennego ZC jest radykalne leczenie operacyjne. W chorobie Cushinga polega ono na selektywnym przezklinowym usunięciu gruczolaka przysadki. W guzach nadnerczy leczenie polega na adrenalektomii jednostronnej w przypadku guza jednego nadnercza, usunięciu obu nadnerczy w PPNAD, zespole McCune-Albrighta, AIMAH lub na usunięciu guza pozaprzysadkowego wydzielającego ektopicznie ACTH lub CRH. Zabieg usunięcia mikrogruczolaka przysadki u dzieci uważany jest za bardziej skomplikowany niż u dorosłych z powodu mniejszego odsetka wykrywanych w przysadce mikrogruczolaków, i powinien być wykonywany w ośrodkach neurochirurgii dorosłych, które posiadają największe doświadczenie. ^{4, 18}

W każdym przypadku endogennego ZC obowiązuje przygotowanie przedoperacyjne, które polega na zmniejszeniu hiperkortyzolemii za pomocą preparatów hamujących steroidogenezę (metyrapon, ketokonazol), opanowaniu nadciśnienia tętniczego oraz powikłań hiperkortyzolemii (cukrzyca, zaburzenia lipidowe).

W okresie okołooperacyjnym należy stosować hydrokortyzon, aby zapobiegać przełomowi nadnerczowemu spowodowanemu zahamowaniem przez hiperkortyzolemię osi podwzgórzowo-przysadkowo-nadnerczowej. Należy także leczyć osteoporozę posteroidową. Zasady leczenia i stosowane leki są takie same jak u dorosłych.

Leczenie operacyjne w ektopicznym ZC nie zawsze jest możliwe z powodu trudności w ustaleniu lokalizacji guza lub jego rozsianego charakteru. Leczenie zachowawcze nie różni się od stosowanego w ośrodkach dla dorosłych i tam powinno być też prowadzone ze względu na znikome doświadczenie ośrodków pediatrycznych w tym zakresie.

Postępowanie po leczeniu radykalnym

Substytucję hydrokortyzonem należy stosować u wszystkich chorych przez całe życie po obustronnej adrenalektomii. U chorych po jednostronnej adrenalektomii substytucję stosuje się zwykle do czasu odzyskania funkcji pozostałego nadnercza.

U chorych po usunięciu mikrogruczolaka przysadki, a także po radioterapii przysadki, konieczna jest ocena hormonalna radykalności zabiegu (wskazuje na nią nieoznaczalne pooperacyjne stężenie kortyzolu <50 nmol/l). ¹⁹ Konieczna jest ponadto ocena czynności osi somatotropowej (ocena wzrastania oraz rezerwy przysadkowej dla hormonu wzrostu w dwóch testach stymulacyjnych), ocena czynności osi gonadalnej (oznaczenie stężenia LH oraz FSH po stymulacji GnRH u chorych w okresie pokwitania) oraz tarczycowej (oznaczenie stężenia TSH i fT4). W zależności od wykazanych niedoborów hormonów tropowych przysadki należy stosować odpowiednią substytucję hydrokortyzonem, ludzkim rekombinowanym hormonem wzrostu, lewoskrętną tyroksyną i hormonami płciowymi. Leczenie należy monitorować oceną wzrastania i masy ciała chorych za pomocą odpowiednich siatek wzrostowych, oceną rozwoju płciowego i wieku kostnego oraz stężeniem w surowicy krwi i moczu odpowiednich hormonów. U chorych z obniżoną gęstością mineralną kości konieczne są kontrolne badania densytometryczne.

Po leczeniu raka kory nadnerczy konieczne jest monitorowanie w kierunku wznowy guza polegające na powtarzanych oznaczeniach kortyzolu, androgenów, mineralokortykosteroidów (stosując komercyjne zestawy) i prekursorów hormonów kory nadnerczy wydzielanych przez pozostałości tkanki guza lub przerzuty (metodą GC-MS) oraz na powtarzanych badaniach obrazowych USG, MR, TK oraz PET. U chorych z PPNAD należy regularne poszukiwać komponent kompleksu Carneya, u pacjentów z chorobą Cushinga – objawów zespołu MEN-1, u chorych z rakiem kory nadnercza – objawów zespołu Li-Fraumeni, a u chorych z ZC spowodowanym makroguzkowym rozrostem kory – objawów zespołu McCune-Albrighta. W przypadku rozpoznania tych zespołów (z wyjątkiem zespołu McCune-Albrighta) poszukiwanie objawów chorobowych konieczne jest także u członków rodzin. ²

Rokowanie

W rozroście makroguzkowym w przebiegu zespołu McCune-Albrighta oraz w rakach kory nadnerczy znaczna hiperkortyzolemia oraz nadciśnienie tętnicze mogą być objawami zagrażającymi życiu. Rokowanie jest niepewne po leczeniu operacyjnym raka kory nadnerczy ze względu na występowanie wznów miejscowych oraz przerzutów, a także innych komponent zespołów Li-Fraumeni oraz Beckwitha i Weidemanna. Decydujące znaczenie dla przeżycia ma całkowite chirurgiczne usunięcie guza i ewentualnych przerzutów.

W chorobie Cushinga korzystne efekty leczenia (ustąpienie hiperkortyzolemii oraz zachowanie czynności hormonalnej pozostałego miąższu przysadki) zależą od doświadczenia operatora i w zależności od ośrodka uzyskuje się je u 45-78% operowanych. W przypadku przetrwania hiperkortyzolemii po zabiegu metodą leczenia drugiego rzutu jest radioterapia wiązką promieni celowaną na przysadkę. ²⁰

Pacjenci, u których po leczeniu wystąpi niedobór hormonu wzrostu, rzadziej innych hormonów tropowych przysadki, wymagają suplementacji odpowiednich hormonów. Opóźnienie w rozpoznaniu i radykalnym leczeniu ZC skutkuje obniżeniem wzrostu końcowego ²¹ oraz niecałkowitą normalizacją otyłości. Osteoporoza ulega samoistnej remisji po leczeniu radykalnym.¹⁸