Aerozol do nosa z mometazonem i olopatadyną – nowy preparat łączący glikokortykosteroid i lek przeciwhistaminowy do leczenia alergicznego nieżytu nosa

alergenów, dla których uzyskano dodatni wynik testów skórnych wiązany z objawami ANN, były roztocza kurzu domowego i pyłki traw ¹ .

Alergiczny nieżyt nosa jest następstwem reakcji typu I według Gella i Coombsa – po kontakcie z alergenem za pośrednictwem specyficznych IgE dochodzi do degranulacji mastocytów i uwolnienia mediatorów. Głównym mediatorem uwalnianym we wczesnej fazie reakcji typu I jest histamina, stąd skuteczność leków przeciwhistaminowych. Potem pod wpływem mediatorów i cytokin uwolnionych we wczesnej fazie rozwija się stan zapalny błony śluzowej nosa – faza późna reakcji alergicznej, w której skuteczność leków przeciwhistaminowych jest słabsza. Przedstawione modelowe fazy reakcji alergicznej w rzeczywistości nakładają się na siebie, a generowane objawy nie są swoiste i obejmują: świąd nosa oraz kichanie, wyciek wydzieliny (surowiczej lub śluzowej), obniżenie drożności przewodów nosowych z dalszymi konsekwencjami (takimi jak np. blokada ujść trąbek słuchowych lub zatok, utrudnianie snu). Alergiczny nieżyt nosa, zwłaszcza całoroczny z alergią na roztocza kurzu domowego, prowadzi do znacznego pogorszenia jakości życia i skłania do szukania pomocy. Kilkukrotnie zwiększa ryzyko rozwoju astmy oskrzelowej, a w przypadku jej współwystępowania może pogarszać jej przebieg (zwłaszcza jeśli ANN nie jest skutecznie kontrolowany).

Populacja pacjentów z ANN jest heterogenna, tzn. obejmuje różne grupy wiekowe oraz pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi objawami wywołanymi kontaktem ze zróżnicowaną gamą alergenów obecnych stale lub okresowo w otoczeniu. Choć każdemu pacjentowi należy zalecić ograniczenie ekspozycji na alergen, rzadko prowadzi to do istotnego złagodzenia objawów. Zwykle konieczne jest leczenie farmakologiczne.

Miejsce preparatów łączonych w leczeniu ANN

Zgodnie z wytycznymi Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) u osób w wieku 12 lat i starszych w przypadku łagodnego ANN, z objawami ocenianymi na <5 w wizualnej skali analogowej (VAS – Visual Analogue Scale; zarówno w przypadku okresowego, jak i przewlekłego nieżytu nosa), oraz każdego nieżytu okresowego leczenie można rozpocząć dowolnym lekiem pierwszego rzutu ^{2, 3} :

• doustnym antagonistą receptora H1 II generacji
• donosowym antagonistą receptora H1
• donosowym glikokortykosteroidem
• lekiem antyleukotrienowym
• donosowym glikokortykosteroidem z azelastyną.

Przy wyborze leku należy uwzględnić:

• postać nieżytu nosa – przewlekły czy okresowy
• nasilenie objawów – ocenę w skali VAS
• wiek – ma znaczenie w zakresie dostępności zarejestrowanych leków, a także możliwości ich podania. Przykładowo doustne leki przeciwhistaminowe i antyleukotrienowe są częściej stosowane u małych dzieci. Ich efekt jest słabszy niż donosowych glikokortykosteroidów, ale wiele preparatów donosowych nie zostało przebadanych ani zarejestrowanych w najmłodszej grupie wiekowej
• dotychczasowe leczenie i jego efekty
• preferencje pacjenta i koszty leczenia
• schorzenia współistniejące, ryzyko działań niepożądanych.

Pacjenci z przewlekłym ANN i wstępnym jego nasileniem ocenionym w skali VAS na >5 powinni otrzymać w pierwszym rzucie donosowy glikokortykosteroid – w monoterapii lub w połączeniu z miejscowym lekiem przeciwhistaminowym (dotychczas dostępna była jedynie azelastyna).

Leczenie powinno być ocenione po kilku dniach i w zależności od efektu utrzymane lub intensyfikowane. W sytuacji całkowitego ustąpienia objawów można rozważyć redukcję dawek lub nawet zaprzestanie terapii. U pacjentów niereagujących na stosowane leczenie należy rozważyć jego intensyfikację oraz immunoterapię alergenową.

W ostatnich latach publikowane były prace, których autorzy porównywali skuteczność różnych środków stosowanych w terapii ANN, przede wszystkim leków przeciwhistaminowych i donosowych glikokortykosteroidów. Doustne leki przeciwhistaminowe to interwencja pierwszego wyboru w leczeniu ANN zgodnie ze standardami Polskiego Towarzystwa Alergologicznego, choć w wytycznych grupy ARIA z 2019 roku stwierdzono, że doustne i donosowe leki przeciwhistaminowe H1 są mniej skuteczne niż donosowe glikokortykosteroidy w kontrolowaniu wszystkich objawów nieżytu nosa ^{2, 3, 4} . Leki przeciwhistaminowe są jednak wystarczająco efektywne u wielu osób z łagodną lub umiarkowaną postacią choroby, a pacjenci chętniej wybierają leki doustne niż donosowe. Doustne leki przeciwhistaminowe są często preferowane przez chorych ze względu na ich dostępność i łatwość podania. Warto podkreślić, że nie zaleca się stosowania doustnych leków przeciwhistaminowych I generacji w leczeniu ANN z powodu ich działania sedatywnego (ARIA 2019) ^{2, 3} . Autorzy porównujący doustne leki przeciwhistaminowe H1 z donosowymi uzyskali różne wyniki, dlatego nie wypracowano ostatecznych wniosków.

Zgodnie z wytycznymi ARIA 2019 donosowe glikokortykosteroidy dzięki silnemu działaniu na stan zapalny błony śluzowej są najskuteczniejsze w kontrolowaniu wszystkich objawów nieżytu nosa. U pacjentów z ciężką postacią nieżytu nosa donosowe glikokortykosteroidy stanowią terapię pierwszego wyboru, jednak pełną skuteczność osiągają po dłuższym czasie stosowania. Co ciekawe, nie udowodniono przewagi równoczesnego podawania donosowego glikokortykosteroidu i doustnego leku przeciwhistaminowego nad monoterapią donosowym glikokortykosteroidem, choć stosowanie takiego połączenia jest powszechną praktyką.

Donosowe leki przeciwhistaminowe podawane w monoterapii mogą być stosowane u pacjentów z łagodnym ANN, a w połączeniu z donosowym glikokortykosteroidem – w leczeniu umiarkowanego i ciężkiego ANN. Miejscowo działające leki przeciwhistaminowe osiągają większe stężenia w miejscu podania niż przy stosowaniu doustnym, a w efekcie rzadziej powodują sedację niż leki stosowane ogólnie (także zaliczane do II generacji), działają szybciej niż leki doustne i są zwykle lepiej tolerowane przez pacjentów. Donosowe leki przeciwhistaminowe pozwalają także na szybsze ustąpienie objawów ANN niż donosowe glikokortykosteroidy (czas poprawy wyrażany w minutach), ale ich efekt jest słabszy. Warto podkreślić, że olopatadyna i azelastyna (obok ketotifenu i epinastyny) są lekami o podwójnym działaniu: przeciwhistaminowym i stabilizującym mastocyty. Oprócz blokowania receptora H1 hamują degranulację mastocytów oraz uwalnianie przez nie cytokin prozapalnych i w rezultacie rekrutację innych komórek zapalenia, co wydłuża efekt działania. (Klasycznymi lekami stabilizującymi mastocyty są kromony, które ze względu na powoli rozwijający się efekt kliniczny [przez kilka dni] są obecnie rzadko używane w monoterapii).

Połączenia donosowego glikokortykosteroidu z lekiem przeciwhistaminowym

Połączenie donosowego glikokortykosteroidu i leku przeciwhistaminowego w jednym urządzeniu dozującym ma wiele zalet:

• jest skuteczniejsze niż monoterapia każdym ze składników
• pozwala na szybką redukcję nasilenia objawów
• zapewnia długotrwały efekt działania
• upraszcza schemat dawkowania, co może korzystnie wpływać na przestrzeganie zaleceń.

Aktualnie w Polsce zarejestrowane są dwa preparaty donosowe zawierające połączenie glikokortykosteroidu i leku przeciwhistaminowego. Oba produkty podaje się 2 razy na dobę do każdego z przewodów nosowych. Są nimi:

• połączenie propionianu flutykazonu (50 µg w dawce) z chlorowodorkiem azelastyny (125 µg azelastyny w dawce) zarejestrowane do łagodzenia objawów alergicznego, sezonowego i całorocznego zapalenia błony śluzowej nosa o nasileniu umiarkowanym lub ciężkim, jeśli donosowe podawanie samego leku przeciwhistaminowego lub glikokortykosteroidu jest niewystarczające – u dorosłych i dzieci po 12 roku życia
• połączenie furoinianu mometazonu (25 µg) z chlorowodorkiem olopatadyny (600 µg olopatadyny) zarejestrowane do podawania dorosłym i dzieciom od 12 roku życia w leczeniu umiarkowanych i ciężkich objawów ANN. Zalecana dawka to 2 rozpylenia do każdego otworu nosowego 2 razy dziennie.

Wskazaniami rejestracyjnymi dla obu preparatów łączonych jest więc umiarkowana lub ciężka postać ANN u pacjenta od 12 roku życia, a dodatkowo w przypadku azelastyny z flutykazonem także brak skuteczności monoterapii.

Połączenie flutykazonu z azelastyną w jednym urządzeniu dozującym było pierwszym wprowadzonym na rynek połączeniem donosowego glikokortykosteroidu z lekiem przeciwhistaminowym. W przeglądzie systematycznym i metaanalizie Debbaneh i wsp. przeanalizowali opublikowane dotychczas badania kliniczne dotyczące tego leku, w tym 8 badań dobrej jakości, w których wzięło udział łącznie ponad 5000 pacjentów. W metaanalizie 4 prac wykazali, że azelastyna z flutykazonem w sposób istotny statystycznie zapewniała lepszą kontrolę objawów nosowych niż placebo lub flutykazon i azelastyna w monoterapii ⁵ . Berger i wsp. analizowali badania przeprowadzone u pacjentów <18 roku życia. Autorzy podkreślają, że lek jest skuteczny i bezpieczny, ale jedynie w pojedynczych badaniach nad azelastyną z flutykazonem brały udział dzieci w wieku przedszkolnym i wczesnoszkolnym (od 4 roku życia). Z powodu małej liczby najmłodszych dzieci uczestniczących w badaniu nie można wysnuć ostatecznych wniosków na temat skuteczności i bezpieczeństwa tego preparatu w tej grupie wiekowej ⁶ .

Połączenie furoinianu mometazonu z chlorowodorkiem olopatadyny jest nowym preparatem zarejestrowanym na polskim rynku.

Olopatadyna

Olopatadyna była dotychczas znana polskim lekarzom jako skuteczny i dobrze tolerowany lek przeciwhistaminowy stosowany w leczeniu alergicznych nieżytów spojówek. W badaniach klinicznych u pacjentów z alergicznym nieżytem nosa i spojówek podawana dospojówkowo olopatadyna w sposób istotny statystycznie skuteczniej redukowała nasilenie objawów spojówkowych (w szczególności łzawienie i przekrwienie) niż podawane dospojówkowo ketotifen lub placebo ⁷ . W niektórych krajach olopatadyna była także dostępna w postaci kropli do nosa.

Mometazon

Furoinian mometazonu jest jednym z częściej stosowanych donosowo glikokortykosteroidów i posiada najniższą rejestrację wiekową w leczeniu ANN (sezonowego lub całorocznego) – można go podawać dzieciom od 3 roku życia. Wskazany jest także w leczeniu polipów nosa u osób dorosłych. Choć znamienne zmniejszenie nasilenia objawów względem grupy placebo obserwowano już w ciągu 12 godz. od podania, pełną efektywność działania obserwuje się po kilku dniach terapii. W jednym z badań w drugim tygodniu stosowania leku zmniejszenie uczucia zatkania nosa zgłaszało o połowę badanych więcej niż w pierwszym tygodniu ⁸ . Warto podkreślić minimalną biodostępność mometazonu po podaniu donosowym (<0,1%), dzięki czemu środek ten cechuje się wysokim indeksem terapeutycznym. W sprzedaży są także 4 preparaty, które można kupić bez recepty, co pośrednio potwierdza duże bezpieczeństwo leku, dostępnego na rynku od ponad 20 lat.

Skuteczność donosowego połączenia olopatadyny z mometazonem

W randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu opublikowanym przez Segalla i wsp. oceniano długoterminowy efekt leczenia mometazonem z olopatadyną, porównując lek z placebo u pacjentów z całorocznym nieżytem nosa. Połączenie mometazonu z olopatadyną w sposób istotny statystycznie zmniejszało nasilenie objawów nosowych i ocznych ocenianych w 6, 30 i 52 tygodniu leczenia. Uzyskane wyniki potwierdzają, że w przypadku połączenia mometazonu z olopatadyną nie dochodzi do zjawiska tachyfilaksji i efekt utrzymuje się w kolejnych miesiącach leczenia. Poprawa jakości życia różniła się na korzyść leku w sposób istotny statystycznie w 6 i 30 tygodniu, choć w 52 tygodniu różnica ta nie była istotna statystycznie. Po roku terapii reakcje niepożądane wystąpiły u 51% osób w grupie pacjentów stosujących lek oraz wśród osób otrzymujących placebo u 41,4% o pH 3,7 i u 53,3% o pH 7. Porównywano badanych o różnym pH w grupie otrzymującej placebo, gdyż podejrzewano wpływ kwaśnego odczynu na częstsze występowanie działań niepożądanych, ale hipoteza ta nie została potwierdzona, a różnice nie były istotne klinicznie ⁹ .

W opublikowanym przez Andrewsa i wsp. randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu II fazy porównywano preparat łączący mometazon i olopatadynę z monoterapią mometazonem oraz monoterapią olopatadyną, a także z placebo; środki podawano przez 14 dni. Wszystkie leki były podawane 1 lub 2 razy dziennie (łącznie 7 podgrup badania). W badaniu wzięło udział 1111 pacjentów w wieku 12 lat i starszych z co najmniej 2-letnim wywiadem sezonowego ANN o umiarkowanym i ciężkim przebiegu. W przypadku połączenia mometazonu z olopatadyną podawanego 2 ×/24 h różnica na korzyść połączenia była istotna statystycznie w porównaniu z obydwoma składnikami w monoterapii i placebo ¹⁰ .

W randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu opublikowanym przez Grossa i wsp. porównano preparat łączący mometazon i olopatadynę z monoterapią mometazonem oraz monoterapią olopatadyną i placebo. W badaniu wzięło udział 1176 pacjentów w wieku co najmniej 12 lat z sezonowym ANN o umiarkowanym i ciężkim przebiegu. W ciągu 14 dni oceniano m.in. nasilenie objawów nosowych (w ostatnich godzinach i w chwili badania) i ocznych oraz jakość życia. Preparat łączący mometazon i olopatadynę powodował istotną statystycznie redukcję objawów klinicznych (ocznych i nosowych) w porównaniu z placebo, olopatadyną i mometazonem. Efekt utrzymywał się w 12-godzinnym okresie pomiędzy kolejnymi dawkami leku łączącego ¹¹ .

Kolejne randomizowane, podwójnie zaślepione badanie przeprowadzone zostało w grupie 180 dorosłych pacjentów z co najmniej 2-letnim wywiadem ANN spowodowanym uczuleniem na ambrozję (potwierdzonym testami punktowymi). Badani otrzymywali 2 razy dziennie połączenie mometazonu z olopatadyną, ten sam lek 1 ×/24 h oraz olopatadynę, flutykazon z azelastyną i placebo (nośnik). Po przeanalizowaniu wyników wykazano, że połączenie olopatadyny z mometazonem pozwoliło na redukcję objawów nosowych już po 10 min od podania (istotna różnica w porównaniu z placebo) po spędzeniu 6 godz. w komorze alergenowej z pyłkiem ambrozji. Korzystny efekt utrzymywał się, z istotną statystycznie różnicą w porównaniu z placebo, w 11 punktach z 12 w ocenie w ciągu kolejnych 4 godz. obserwacji. Lek ten redukował także nasilenie objawów ocznych (takich jak: świąd, pieczenie, łzawienie i zaczerwienienie oczu). Połączenie mometazonu z olopatadyną powodowało istotnie statystycznie większą redukcję objawów niż sama olopatadyna. Różnica między zmniejszeniem objawów przez mometazon z olopatadyną vs przez azelastynę z flutykazonem (na korzyść pierwszego połączenia) nie była jednak istotna statystycznie. Częstość działań niepożądanych była zbliżona – obserwowano je u: 22,2% leczonych połączeniem mometazonu z olopatadyną podawanym 2 ×/24 h, 30,6% otrzymujących ten sam lek 1 ×/24 h, 25% stosujących olopatadynę, 22,2% flutykazon z azelastyną i u 16,7% otrzymujących placebo. Najczęściej badani zgłaszali bóle głowy i zaburzenia smaku. Żaden pacjent nie zrezygnował z terapii z powodu działań niepożądanych ¹² .

Hampel i wsp. ¹³ badali 1180 pacjentów z sezonowym ANN w wieku co najmniej 12 lat, randomizowanych do grup otrzymujących przez 14 dni olopatadynę z mometazonem, każdy ze składników w monoterapii lub placebo. Korzystny efekt podania połączenia pacjenci zaobserwowali już po 15 min od przyjęcia leku i utrzymywał się on przez cały okres leczenia, a skuteczność w zmniejszaniu objawów ocznych i nosowych oraz poprawie jakości życia była znamiennie lepsza niż u osób otrzymujących placebo. Skuteczność w redukcji objawów ze strony nosa była znamienna także względem monoterapii każdym ze składników. Autorzy podkreślają, że lek był nie tylko skuteczny, lecz także dobrze tolerowany przez chorych. Najczęstszym objawem niepożądanym zgłaszanym przez otrzymujących olopatadynę (w monoterapii lub połączeniu) były zaburzenia smaku (dysgeusia).

W niedawno opublikowanej metaanalizie 5 randomizowanych, wieloośrodkowych badań klinicznych kontrolowanych placebo ¹⁴ potwierdzono znamienną statystycznie skuteczność donosowo podawanej olopatadyny z mometazonem w łagodzeniu objawów ze strony nosa lub spojówek (ocenianych zarówno przez pacjenta, jak i przez lekarza) oraz w poprawie jakości życia w perspektywie krótkoterminowej (2 tygodnie). Korzystne efekty nie osiągnęły jednak znamienności statystycznej w obserwacji długoterminowej (52 tygodnie). Lek cechował się dobrym bezpieczeństwem i tolerancją, a jedynym objawem niepożądanym występującym częściej niż w grupie placebo były zaburzenia smaku, które zgłaszało mniej niż 5% badanych.

Przeciwwskazania do donosowego stosowania preparatu łączącego lek przeciwhistaminowy i glikokortykosteroid

Przeciwwskazania do donosowego stosowania preparatu łączącego lek przeciwhistaminowy i glikokortykosteroid są podobne do przeciwwskazań do leczenia glikokortykosteroidami podawanymi donosowo^2,15,16. Lek ten jest przeciwwskazany:

• bezpośrednio po operacjach rynologicznych (operacje przegrody nosa, konchoplastyka, operacje endoskopowe zatok przynosowych – funkcjonalna endoskopowa operacja zatok [FESS – functional endoscopic sinus surgery]) lub po urazach nosa ze względu na negatywny wpływ na proces gojenia
• w przypadku nieleczonych miejscowych ostrych infekcji (np. opryszczki okolicy nosa, opryszczki ocznej)
• w przypadku nadwrażliwości na składniki leku, np. na miejscowy glikokortykosteroid, środek konserwujący (chlorek benzalkonium)
• w przypadku perforacji przegrody nosa
• wymieniany bywa także zanikowy nieżyt nosa z towarzyszącą atrofią błony śluzowej, choć takiej informacji nie podano w charakterystyce produktu leczniczego.

Stosowanie glikokortykosteroidów donosowych w trakcie ostrej infekcji górnych dróg oddechowych bywa przedmiotem dyskusji, ale przyjmuje się, że nie jest konieczne przerywanie leczenia w trakcie wystąpienia objawów ostrej infekcji o lekkim przebiegu. Warto jednak podkreślić, że w wytycznych European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps (EPOS) dopuszcza się stosowanie donosowych glikokortykosteroidów u dorosłych w trakcie ostrych stanów zapalnych zatok i błony śluzowej nosa w przypadku konieczności redukcji nasilenia objawów zapalenia (trwających >10 dni lub ich pogorszenia po 5 dniach) i braku objawów alarmowych infekcji bakteryjnej (takich jak: gorączka, pogorszenie stanu ogólnego, jednostronne objawy, silny ból, podwyższone wskaźniki stanu zapalnego) ¹⁷ .

Należy zachować ostrożność przy stosowaniu donosowych glikokortykosteroidów w przypadku ogólnoustrojowych zakażeń grzybiczych, wirusowych, bakteryjnych i pasożytniczych, a także u chorych ze skłonnością do krwawienia z błony śluzowej nosa. Przy zalecaniu leków podawanych donosowo należy koniecznie omówić z pacjentem prawidłową technikę aplikacji leku, gdyż ma ona wpływ na skuteczność, ale zwłaszcza na występowanie działań niepożądanych, a więc pośrednio na przestrzeganie zaleceń przez pacjenta.

Możliwe działania niepożądane donosowego preparatu łączącego lek przeciwhistaminowy i glikokortykosteroid

Działania niepożądane u pacjentów stosujących preparat łączący lek przeciwhistaminowy i glikokortykosteroid podawany donosowo są rzadko obserwowane, a podobne do skutków ubocznych występujących przy stosowaniu tych składników w monoterapii. Należą do nich:

• owrzodzenia, krwawienia z nosa, perforacja przegrody nosa
• miejscowe zakażenia nosa i gardła wywołane przez Candida albicans
• zaburzenia widzenia
• objawy systemowe glikokortykosteroidów – przy stosowaniu dawek wyższych niż zalecane lub u pacjentów szczególnie podatnych
• spowolnienie wzrostu
• reakcje nadwrażliwości na składniki preparatu
• senność w przypadku wchłonięcia i ogólnoustrojowego działania olopatadyny – w pojedynczych przypadkach.

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi są: zaburzenia smaku (związane ze smakiem preparatu), krwawienie z nosa oraz dyskomfort w nosie.

W przypadku wielomiesięcznego stosowania glikokortykosteroidu podawanego donosowo zaleca się okresową kontrolę stanu przegrody i błony śluzowej nosa. U dzieci wskazana jest kontrola wzrostu ze względu na możliwe jego spowolnienie ¹⁴ .

Podsumowanie

Autorzy najnowszych wytycznych ARIA dopuszczają stosowanie preparatu łączącego donosowy glikokortykosteroid z azelastyną jako leczenie pierwszego rzutu we wszystkich postaciach ANN, a zalecają ten środek (lub donosowy glikokortykosteroid w monoterapii) w umiarkowanym i ciężkim przewlekłym ANN. Należy się spodziewać, że w kolejnych wytycznych zostanie uwzględnione nowe połączenie mometazonu z olopatadyną – ten podawany donosowo preparat wykazuje szybki i długotrwały synergistyczny efekt obu składowych, większy niż monoterapii. Zgodnie ze wskazaniami rejestracyjnymi preparat może być stosowany w umiarkowanej i ciężkiej postaci ANN już jako terapia pierwszego rzutu – bez konieczności stosowania albo samego glikokortykosteroidu, albo leku przeciwhistaminowego na początku leczenia. Duże bezpieczeństwo połączenia i udokumentowana skuteczność zachęcają do wypróbowania tego leku u pacjentów w wieku 12 lat i starszych.