Indywidualizacja leczenia depresji – znaczenie procesów motywacyjnych

jest jednak także inna perspektywa, nieopierająca się na pytaniu: „Który lek został uznany za skuteczniejszy u 10 tys. pacjentów?”, lecz: „Który lek będzie najlepiej dobrany do indywidualnych potrzeb i sytuacji konkretnej osoby?”. Próby tego rodzaju podejścia przedstawiono poprzednio w postaci profilowania kilku leków: escytalopramu, sertraliny, wenlafaksyny, ^{1, 2} opipramolu, ³ a także agomelatyny. ⁴ Profilowanie to było oparte na założeniu dostosowywania profilu działania klinicznego leku do indywidualnej charakterystyki, sytuacji życiowej i preferencji pacjenta. Znaczenie „precyzyjnej psychiatrii” podkreślała w wypowiedzi opublikowanej w 2015 roku Dina Popovic. ⁵

Wybór leczenia

Jakimi punktami odniesienia się kierować, aby móc precyzyjnie dobrać lek przeciwdepresyjny do potrzeb pacjenta? W codziennej praktyce klinicznej nie dysponujemy przecież możliwością bezpośredniej oceny zaburzeń neurofunkcjonalnych leżących u podłoża objawów depresyjnych lub lękowych u konkretnej osoby. Innymi słowy nie możemy ocenić zaburzeń aktywności poszczególnych neuroprzekaźników w określonych obwodach funkcjonalnych w mózgu, stężenia czynników troficznych ani dokładnie ocenić parametrów stanu zapalnego towarzyszących niektórym postaciom depresji, poziomu stresu oksydacyjnego, ewentualnie wpływu mikrobiomu jelitowego lub wielu parametrów mających niekorzystny lub protekcyjny wpływ na jej wystąpienie. Oczywiście możemy wykonać pewne badania laboratoryjne, neuroobrazowe lub inne, nie dotykają one jednak najczęściej zasadniczego podłoża obserwowanych objawów.

Klinicznie dysponujemy jednak pewnymi narzędziami, które mogą odzwierciedlać ważne informacje na temat pacjenta. Wywiad, przebieg drogi życiowej, zainteresowania i sposób życia pacjenta, podejmowane przez niego dotychczas decyzje życiowe mogą stanowić źródło takich cennych wskazówek. Nie są one przecież zawieszone w próżni, wynikają oczywiście z wielu przesłanek, ale mogą być użyteczne w podejmowaniu decyzji psychofarmakologicznych. W kontekście tej pracy można to ująć w następujący sposób: w codziennej praktyce w gabinecie lekarskim lekarz nie ma możliwości ocenienia aktywności przekaźnictwa dopaminy w odpowiednich szlakach w mózgu pacjenta. Ale wiedząc, jakie są przejawy aktywności tego neuroprzekaźnika, może próbować ocenić, jak silne i ważne są funkcje dopaminergiczne u danej osoby. Możemy wtedy je uwzględnić w doborze leku. A więc ma znaczenie to, czy mamy do czynienia z osobą raczej inicjującą i mającą motywację do aktywności, zainteresowaną światem, podejmującą wyzwania, źle znoszącą rutynę, poszukującą nowych bodźców i wrażeń, czy też pacjent nie ujawnia tego rodzaju cech.

Podobnie nie jest możliwe, aby ocenić bezpośrednio parametry dotyczące aktywności serotoniny w skalach serotoninergicznych, ale możemy na podstawie wywiadu ustalić stopień nasilenia pewnych cech związanych z zaburzeniami tej aktywności. W depresji w wielu przypadkach są to m.in. takie cechy jak drażliwość, skłonność do reagowania irytacją, nadmierna wrażliwość na drobne sytuacje stresowe i reagowanie na nie emocjami/zachowaniami z kręgu złości, drażliwości, agresji. Taki obraz kliniczny może kierować decyzje farmakologiczne w stronę niektórych leków z grupy SSRI.

Ustalenie tego rodzaju konstelacji objawów lub deficytów w powiązaniu ze znajomością profilu receptorowego i klinicznego działania określonej substancji może nam pomóc w konstruowaniu decyzji o doborze leku przeciwdepresyjnego.

W tym kontekście czynione jest pewne założenie – mówi ono, że nawet jeśli nie mierzymy bezpośrednio aktywności danego neuroprzekaźnika, możemy ocenić pośrednio funkcje z nim związane, które mogą być obserwowane z zewnątrz oraz ujawnione w trakcie wywiadu. To, jaki był ich obraz w przeszłości oraz jakie są one obecnie w okresie depresji, stanowi także ważną wskazówkę na przyszłość, jakich zmian w wyniku leczenia oczekuje pacjent. Konkretny lek lub określona klasa leków może być dobierana z uwzględnieniem tych czynników. Jeśli nie dopasujemy leku w taki sposób, w kontekście zindywidualizowanych potrzeb pacjenta, możemy nie dostroić się odpowiednio do konstelacji jego sytuacji i potrzeb. Na przykład zalecając substancję o działaniu wywołującym poczucie zobojętnienia, zblednięcie emocjonalne, osłabiającą przeżywanie emocji osobie z wysokim zapotrzebowaniem na bodźce i stymulację, nie osiągniemy długoterminowego sukcesu w leczeniu. Mamy w takiej sytuacji szanse usłyszeć od pacjenta opinię: „Ten lek działa, ale to nie jestem ja, jestem inną osobą, niż byłem”.

W takim ujęciu możemy popatrzeć na osobę, u której podejmujemy leczenie, w kilku kontekstach. W wymiarze praktycznym w wielu wypadkach jest to rozróżnienie, jaki rodzaj objawów zgłasza pacjent przede wszystkim i w jakim kontekście obserwuje u siebie te objawy. Mogą to być np. skargi na zaburzenia regulacji emocji złości, drażliwości albo lęku i niepokoju, albo anhedonię i utratę zainteresowań.

Każdy z tych zakresów objawów odpowiada pewnym podstawowym obwodom funkcjonalnym w mózgu, np. związanym ze złością i agresją, lękiem spowodowanym utratą istotnej osoby lub wartości albo mechanizmami motywacyjnymi oraz zainteresowaniami itd.

Autor tej pracy w podejściu do zarysowanych tu zagadnień opiera się na koncepcji Jaaka Pankseppa, ^{6, 7, 8} który opisał podstawowe systemy emocjonalne mózgu (basic-emotion command systems). Według badacza są to zespoły ośrodków w mózgu i ich połączeń (obwody neuronalne), które mają zasadnicze znaczenie dla kluczowych emocji u zwierząt i ludzi oraz odpowiadających im zachowań. Można je rozpatrywać anatomicznie – w ich skład wchodzą konkretne struktury mózgu połączone ze sobą i działające w sposób sprzężony. Mają one swoje istotne funkcje, można więc na nie patrzeć jako na zespoły czynnościowe, których zadaniem jest kierowanie istotnymi dla przeżycia złożonymi funkcjami przetwarzania informacji i kierowania zachowaniami. Mają swoje podstawy neurofizjologiczne, działają na podstawie aktywności swoistych neuroprzekaźników i neuromodulatorów, jak dopamina, serotonina. Posiadają także znaczenie ewolucyjne i umożliwiają tym samym przetrwanie jednostki i gatunku, kierując np. sygnałami lękowymi i odpowiedzią behawioralną na zagrożenie lub warunkując sprawowanie opieki nad potomstwem. Wyróżniane są następujące systemy: gniewu, lęku, pożądania seksualnego, sprawowania opieki, lęku separacyjnego, zabawy oraz generalny system apetytywny organizmu (tzw. SEEKING system, system zainteresowania, ciekawości, nagrody) motywujący do eksploracji otoczenia oraz podtrzymujący zainteresowanie nim i możliwościami zaspokojenia potrzeb.

Panksepp jako jeden z pierwszych badaczy w dziedzinie badań podstawowych zajął się wyższymi funkcjami umysłowymi, takimi jak emocje, nie poprzestając na badaniu prostszych zagadnień, na jakich najczęściej skupiała się neurobiologia. Zakładał, że poprzez badanie i zrozumienie emocji na poziomie neuronalnym możliwe jest zrozumienie emocji i zaburzeń emocjonalnych u ludzi. To pole badań zostało nazwane affective neuroscience. Panksepp wyróżnił w mózgu kilka podstawowych systemów neuronalnych:

• system poszukiwania (SEEKING system) – system ogólnej pozytywnej motywacji, związany z takimi pojęciami psychologicznymi jak ciekawość, zainteresowanie, oczekiwanie na pozytywne wzmocnienia, poszukiwanie nowości; część tego systemu odpowiada popularnemu pojęciu układu nagrody;
• układ „gniewu” (RAGE system, anger-rage system) – wzbudzany w momencie frustracji, aktywujący emocjonalną złość i agresję, gwałtowny, emocjonalny atak;
• układ lęku (FEAR system) – system ostrzegawczy przed zagrożeniem, generujący lęk;
• układ pożądania (LUST, sexuality system) – regulujący pożądanie;
• układ sprawowania opieki, karmienia (CARE, nurturance system) – związany z wychowywaniem i karmieniem;
• system paniki (PANIC, separation system) – związany z takimi emocjami jak lęk przed utratą obiektu (matki), uczucia utraty i cierpienia;
• system zabawy (PLAY, joy system).

Dla każdego z tych systemów opisane zostały struktury mózgu stanowiące anatomiczne podłoże jego działania oraz neurotransmitery i neuromodulatory stanowiące o jego funkcjonowaniu. Dla przykładu – anatomiczne substraty układu poszukiwania to obszar brzuszny nakrywki (ventral tegmental area – VTA), jądro półleżące, układy mezolimbiczny i mezokortykalny, boczna część podwzgórza, istota szara okołowodociągowa (periaqueductal gray – PAG). Głównym neurotransmiterem tego układu jest dopamina. Dysfunkcje tego systemu obserwujemy np. w schizofrenii, niektórych postaciach depresji, zaburzeniach obsesyjno-kompulsywnych. Leki przeciwpsychotyczne o działaniu blokującym receptory dopaminergiczne są blokerami tego układu. System ten jest zaangażowany w uzależnienia. Szczegółowe opisy poszczególnych układów w zakresie ich anatomii, neurofizjologii, farmakologii i psychopatologii związanej z ich dysfunkcjami są dostępne w piśmiennictwie. ^{6, 7, 8}

Badacze rozwijający koncepcje Pankseppa dodają do wymienionej wyżej listy jeszcze jeden system mózgowy – mianowicie system dominacji społecznej (social dominance). ⁹ Jak uważają autorzy cytowanej pracy, opiera się on na działaniu testosteronu i wazopresyny w obszarze otaczającym przednie podwzgórze. Także ten system mózgowy może być wciągnięty w powstawanie zaburzeń depresyjnych.

Przyjmując tego rodzaju wiedzę za podstawę myślenia, można zauważyć, że umożliwia ona ocenę działania funkcjonalnych, podstawnych układów neuroprzekaźnikowych poprzez ocenę przejawów ich działania dostępną w obserwacji i wywiadzie. Stąd krok do precyzyjnej metody doboru leku – metody uwzględniającej, jak działa lek, a więc wobec którego z wymienionych systemów ujawnia on swoją aktywność i jak dopasowuje się ona do potrzeb pacjenta. System nazywany w zaprezentowanej wyżej terminologii układem poszukiwania nie jest oczywiście jedynym, który ma znaczenie w terapii depresji. Wiele leków działa na mechanizm wspomniany już wyżej – układ/objawy złości, drażliwości, agresji, co podkreślają Young i wsp. ¹⁰ w odniesieniu do leków z grupy SSRI. Jednak w przypadku wielu pacjentów potrzebny jest odmienny cel działania leku. Takim celem może być przywrócenie aktywności, motywacji, zdolności przeżywania przyjemności, a w przypadku depresji – poradzenie sobie z anhedonią jako objawem psychopatologicznym, czyli przywrócenie pewnego mechanizmu zainteresowania światem i czerpania przyjemności z jego eksploracji.

Jaka wskazują Szczypiński i Gola, ¹¹ zgodnie z podejściem Pankseppa „układ nagrody” obejmuje w istocie dwa elementy funkcjonalne:

• element motywacji, poszukiwania i ciekawości – odpowiadający w powyższej terminologii układowi poszukiwania;
• układ „konsumpcji” przyjemności oparty na endogennym układzie opioidowym.

Oba te systemy mogą się stać celem działania w terapii depresji. ¹²

Podejście oparte na „psychofarmakologii swoistego leku” (drug-centered psychopharmacotherapy) sformułowane przez Yeomansa, Moncrieff i Huwsa na łamach „British Journal of Psychiatry Advances” ^{13, 14} znakomicie uzupełnia taki sposób myślenia. Yeomans i wsp. piszą mianowicie: „Według modelu «swoistości wobec choroby», przepisując leki, należy opierać się przede wszystkim na rozpoznaniu oraz teoriach etiologicznych. Z kolei podejście zgodne z założeniem o «swoistości leku» polega na dokonaniu oceny, czy wpływ leku na czynności psychiczne i zachowanie może okazać się użyteczny dla pacjenta (mając na uwadze określoną sytuację życiową chorego)”. Piszą także: „[…] konieczne jest dokładne zdefiniowanie indywidualnych i najważniejszych problemów chorego, w celu dokonania oceny, czy określony efekt psychotropowy dostępnych leków będzie korzystny”. Tego rodzaju podejście do farmakoterapii może być bardzo przydatne klinicznie. Zakłada ono zmianę paradygmatu leczenia.

Yeomans i wsp. słusznie zadają pytanie: a co ze stosowaniem leków off-label, czyli poza wskazaniami medycznymi? Lekarze po pewnym czasie pracy klinicznej mają dobrą wiedzę opartą na doświadczeniu i praktyczne umiejętności w stosowaniu leków u swoich pacjentów na podstawie obserwacji, jak rzeczywiście działa dana substancja. Ponieważ nabywają tej wiedzy i doświadczenia – często stosują dany lek, gdy spodziewają się uzyskać oczekiwane działanie leku, nawet jeśli wykracza ono poza oficjalne wskazania do jego stosowania. Yeomans i wsp. zauważają: „Wielu psychiatrów kieruje się założeniami modelu «swoistości leku» (jednak nie mówiąc o tym wprost), zwłaszcza w przypadkach farmakoterapii niezgodnej z zarejestrowanymi wskazaniami czy charakterystyką produktu leczniczego. Dotyczy to często sytuacji, gdy leki stosuje się z powodu ich wpływu na emocje lub zachowanie”. ^{13, 14}

Sprofilowana farmakoterapia depresji

Które leki nie upośledzają działania opisanych wyżej procesów opartych na czynności dopaminergicznej? W praktyce klinicznej są to m.in.:

• bupropion,
• trazodon,
• agomelatyna.

Bupropion ¹⁵ jest inhibitorem wychwytu zwrotnego noradrenaliny i dopaminy. Trazodon to tzw. lek multifunkcjonalny, który w zależności od dawek wywiera działanie wobec receptorów zlokalizowanych w kilku układach neuroprzekaźnikowych mózgu. W małych dawkach jest silnym antagonistą receptorów 5-HT2A, w dawkach umiarkowanych działa, blokując receptor histaminowy H1 oraz receptor α-1-adrenergiczny. Wyższe dawki leku blokują transporter serotoniny, receptory 5-HT2C oraz receptory α-2-adrenergiczne. Za działanie przeciwdepresyjne odpowiada hamowanie transportera serotoniny, receptora 5-HT2A i α-2-adrenergicznego. ^{16, 17} Do działania przeciwdepresyjnego konieczne jest przyjmowanie leku w dawce wyższej niż 150 mg na dobę.

Agomelatyna jest lekiem stosowanym w terapii depresji, ¹⁸ o szczególnym profilu działania, które wiąże się z działaniem wobec wymienionych wyżej receptorów 5-HT2C. Blokada receptorów 5-HT2C przekłada się pośrednio na aktywność dopaminy i noradrenaliny. Jak podaje Gahr, ¹⁹ w normalnych, fizjologicznych warunkach uwalnianie noradrenaliny i dopaminy jest hamowane przez stały wpływ stymulacji serotoniny wobec receptorów 5-HT2C. Hamowanie tego podtypu receptora serotoninowego przez agomelatynę prowadzi do zwiększenia neurotransmisji dopaminy i noradrenaliny. Ma to miejsce w mechanizmie dezinhibicji, czyli zniwelowania wpływu hamującego.

Ten sam autor podsumowuje, że wpływ przeciwdepresyjny i przeciwlękowy agomelatyny jest zależny od agonistycznego wpływu na receptory melatoninowe MT1 i MT2 oraz od antagonizmu wobec receptorów 5-HT2C, powodującego nasilenie neurotransmisji dopaminy i noradrenaliny, a więc neuroprzekaźników tradycyjnie wiązanych z zaangażowaniem w procesy aktywności, motywacji i przeżywania przyjemności. Jak wskazuje Levitan i wsp., ²⁰ wpływ na ten podtyp receptorów obejmuje zmiany wobec dopaminowych i noradrenergicznych szlaków do kory czołowej, których działanie ulega osłabieniu w przebiegu epizodu depresji. Sumarycznie więc agomelatyna działa resynchronizująco na rytm dobowy i poprawia sen u osób z depresją oraz jest skuteczna, jeśli chodzi o poprawę w zakresie pozytywnych emocji, zmniejszenia zobojętnienia i mniejszej siły odczuwania emocji. W zakresie podstawowych objawów depresji wpływa terapeutycznie na anhedonię. Jak podkreśla Stahl, ²¹ ma miejsce działanie synergistyczne (wzmacniające się) działania tego leku wobec receptorów melatoninowych i receptorów 5-HT2C.

Oczywiście nie można w sposób bezpośredni przenosić danych o działaniu na określony układ neuroprzekaźników na poziom wpływu leku w stosunku do objawów psychopatologicznych oraz wywoływania subiektywnych zmian samopoczucia osoby przyjmującej daną substancję. Wszystkie te działania mają charakter wielostopniowy, rozgrywają się na różnych piętrach aktywności umysłu/mózgu. W przypadku depresji przykładem tych złożonych zależności są zaburzenia równowagi działania obszarów limbicznych mózgu oraz ich kontroli ze strony płatów czołowych. Jak piszą Gałecki i Talarowska: ²² „W modelu funkcjonalnym depresji nadaktywność w obszarze limbicznym (ciało migdałowate, hipokamp, przednia część zakrętu obręczy) nie jest wystarczająco kontrolowana przez przyśrodkową korę płata czołowego w odpowiedzi na bodźce emocjonalne o znaczeniu negatywnym. Bodźce pozytywne wywołują z kolei nadmierne hamowanie ze strony kory czołowej. Zmniejszona aktywność ciała migdałowatego w odpowiedzi na informacje pozytywne wiązana jest natomiast z objawami anhedonii. Negatywne emocjonalne nastawienie, typowe dla pacjentów z objawami depresji, jest zatem wynikiem braku równowagi pomiędzy emocjonalnymi (limbicznymi) i motywacyjnymi lub regulacyjnymi (przedczołowymi) rejonami mózgu. «Mózg emocjonalny» chorych z depresją jest nadaktywny w odpowiedzi na bodźce negatywne, podczas gdy zbyt słabo reaguje na informacje o pozytywnym zabarwieniu emocjonalnym. «Mózg motywacyjny» lub «regulacyjny» nie radzi sobie z zablokowaniem niechcianych treści”.

Czy mamy dane o działaniu leków na tak wysokich piętrach organizacji ośrodkowego układu nerwowego jak te opisane w powyższym fragmencie? Posiadamy takie dane np. w odniesieniu do jednego z wymienionych wyżej leków – agomelatyny. Harmer i wsp. ²³ podjęli temat wpływu agomelatyny na przetwarzanie informacji emocjonalnych o charakterze pozytywnym oraz negatywnym i stwierdzili, że podawanie 25 mg tego leku zmniejsza subiektywną ocenę (odczuwanie) smutku, zmniejsza rozpoznawanie negatywnych emocji na twarzach innych osób, poprawia przypominanie sobie wspomnień o pozytywnym zabarwieniu emocjonalnym i zmniejsza lękową reakcję na bodźce w sytuacji uwrażliwienia emocjonalnego, czyli działa wobec objawów depresyjnych i prowadzi do bardziej pozytywnego spostrzegania samego siebie, osób w otoczeniu i świata.

Podsumowanie

Zapewne wiele zagadnień dotyczących efektów związanych z takim działaniem jak wyżej opisane, a więc np. zmianami wobec dopaminowych i noradrenergicznych szlaków do kory czołowej w przypadku agomelatyny, nie jest nam jeszcze znane. Choć, jak widać z cytowanej pracy Harmer, pewne badania dotyczące tego rodzaju rezultatu zostały już przeprowadzone.

Co ważne w codziennej pracy klinicznej – uwzględnienie profilu pacjenta, ocena tych aspektów, które mogą być wiązane z funkcjami dopaminy (motywacja, ciekawość, zainteresowanie, poszukiwanie nowości, pozytywny zakres przeżywania emocjonalnego), mogą pozwolić na bardziej precyzyjny dobór leku do potrzeb pacjenta.