Biologiczne leczenie depresji

miejscu pośród najczęściej występujących chorób.

W Polsce liczba osób dotkniętych depresją sięga 1,5 mln, a 3% populacji w wieku rozrodczym doświadczyło przynajmniej jednego epizodu depresyjnego w życiu, co daje nam dziewiąte miejsce wśród krajów o największym obciążeniu tymi zaburzeniami w Europie ² . Zaburzenia depresyjne są najczęstszą pojedynczą globalną przyczyną niepełnosprawności (7,5% lat niepełnosprawności w ciągu życia) oraz główną przyczyną samobójstw. Liczba zgonów w wyniku samobójstwa na świecie wynosi blisko 800 tys. rocznie; jest to druga najczęstsza przyczyna zgonów w grupie osób między 15 a 29 r.ż. ¹ Według statystyk policji liczba samobójstw zakończonych zgonem w Polsce wzrosła z ponad 4 tys. w 2012 r. do ponad 5,5 tys. w 2018 r., co statystycznie stanowi ok. 13,5 osoby na 100 tys. mieszkańców ² .

Depresja wpływa na całościową kondycję psychofizyczną jednostki, dotyka zarówno funkcjonowania społecznego, jak i osobistego. Zważywszy, że 30-40% osób po pierwszym epizodzie depresji doświadczy kolejnego w ciągu roku ³ , niezwykle istotne jest właściwe leczenie. Biologiczna terapia depresji obejmuje farmakoterapię oraz metody neuromodulacyjne.

Leczenie farmakologiczne

Farmakoterapia jest główną metodą leczenia depresji, a jej skuteczność została najlepiej udokumentowana.

Leki przeciwdepresyjne

Z uwagi na budowę leki przeciwdepresyjne dzieli się na:

• leki o budowie trójpierścieniowej (TLPD), określane również jako leki przeciwdepresyjne I generacji

• leki o budowie innej niż trójpierścieniowa, nazywane lekami przeciwdepresyjnymi II generacji.

Jak dotąd nie opracowano jednoznacznych wytycznych dotyczących tego, jaki lek powinien być stosowany w pierwszej fazie terapii przy planowaniu długotrwałego leczenia, nie ma także powszechnego konsensusu co do czasu trwania leczenia podtrzymującego, biorąc pod uwagę stosunek korzyści do szkód wynikających z długotrwałej farmakoterapii, skuteczność i tolerancję leczenia ⁴ . Większość autorów zaleca stosowanie jako leków pierwszego rzutu inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI – selective serotonin reuptake inhibitors), inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI – serotonin norepinephrine reuptake inhibitors), mirtazapiny i bupropionu ^{5, 6} . Uznaje się, że czas leczenia pierwszego epizodu o nasileniu łagodnym do umiarkowanego po uzyskaniu remisji wynosi 6 miesięcy, ciężkiego lub kolejnego – minimum 9 miesięcy. Skuteczność terapii przeciwdepresyjnej ocenia się po raz pierwszy 4-6 tygodni od jej rozpoczęcia. Wobec braku zadowalającej poprawy zaleca się najpierw zwiększenie dawki leku i po kolejnych 2-4 tygodniach ponowną ocenę skuteczności. Brak poprawy po tym czasie uzasadnia zmianę leku przeciwdepresyjnego na inny.

Przy wyborze leku należy wziąć pod uwagę wcześniejszy wywiad dotyczący tolerancji i skuteczności leczenia, a także współwystępowanie innych chorób, z uwzględnieniem możliwego profilu działań niepożądanych poszczególnych leków. Istotne jest również wykonanie podstawowych badań laboratoryjnych w celu wykluczenia przyczyn somatycznych zgłaszanych objawów, takich jak choroby tarczycy, niedokrwistość, zaburzenia elektrolitowe, choroby wątroby, nerek, sercowo-naczyniowe i inne.

Opublikowana w 2009 r. metaanaliza 117 badań leków przeciwdepresyjnych II generacji wykazała najwyższą skuteczność mirtazapiny, escytalopramu, wenlafaksyny i sertraliny. Najlepiej tolerowane były escytalopram i sertralina. TLPD wykazały podobną skuteczność, jednak są obciążone groźniejszymi objawami niepożądanymi, wliczając w to ryzyko sercowo-naczyniowe oraz dużą toksyczność przy przedawkowaniu ⁷ .

Z kolei opublikowana w kwietniu 2018 r. metaanaliza 522 randomizowanych badań dotyczących 21 leków przeciwdepresyjnych stosowanych w krótkotrwałym leczeniu ostrych stanów u 116 477 dorosłych pacjentów z rozpoznaną depresją wykazała znacząco wyższą skuteczność leków niż placebo (zakres ilorazu szans [OR – odds ratio] 2-13). W badaniach bezpośrednich agomelatyna, amitryptylina, escytalopram, mirtazapina, paroksetyna, wenlafaksyna i wortioksetyna były skuteczniejsze od innych leków przeciwdepresyjnych (OR 1,19-1,96). Z kolei fluoksetyna, fluwoksamina, reboksetyna i trazodon okazały się najmniej skuteczne (OR 0,51-0,84). Najlepszą tolerancją charakteryzowały się agomelatyna, cytalopram, escytalopram, fluoksetyna, sertralina i wortioksetyna (OR 0,43-0,77). Najwyższy wskaźnik rezygnacji z leczenia wiązał się z amitryptyliną, klomipraminą, duloksetyną, fluwoksaminą, reboksetyną, trazodonem i wenlafaksyną (OR 1,30-2,32) ⁸ .

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci pediatryczni

Nieco inaczej przedstawia się kwestia leczenia pacjentów pediatrycznych. Opublikowana w 2016 r. metaanaliza 34 badań skuteczności i tolerancji leków przeciwdepresyjnych u dzieci i młodzieży, obejmująca 5260 uczestników, sugeruje, że biorąc pod uwagę profil ryzyka i korzyści z zastosowania leków przeciwdepresyjnych w ostrym leczeniu zaburzeń depresyjnych, leki te nie wydają się wykazywać wyraźnej korzyści. Fluoksetyna jest prawdopodobnie najlepszą opcją do rozważenia, gdy konieczne jest leczenie farmakologiczne ⁹ .

Kobiety w wieku rozrodczym

Szczególną uwagę należy zwrócić na kwestię leczenia kobiet w wieku rozrodczym. Każdorazowo terapię w tej grupie należy rozpocząć od wykonania testu ciążowego. Rekomendacje Polskiego Towarzystwa Psychiatrycznego z 2019 r. są zgodne z zaleceniami National Institute for Health and Care Excellence (NICE, Wielka Brytania) z 2018 r. i zakładają, że u kobiet z łagodnym do umiarkowanego epizodem depresji w okresie ciąży lub połogu należy rozważyć stosowanie psychoterapii poznawczo-behawioralnej (CBT – cognitive-behavioral therapy) bądź programów samopomocy. Natomiast u kobiet z ciężką depresją w wywiadzie, u których w czasie ciąży lub połogu występują objawy łagodnej depresji, należy rozważyć włączenie leczenia TLPD, SSRI lub SNRI. Jeśli kobieta podczas farmakoterapii łagodnego lub umiarkowanego epizodu depresji lekami z powyższych grup zajdzie w ciążę, należy omówić z nią stopniowe odstawienie leku i rozważyć stosowanie programów samopomocy (lub podjęcie psychoterapii CBT). Natomiast gdy z powodu epizodu ciężkiej depresji kobieta w ciąży przyjmuje już leki z grupy TLPD, SSRI lub SNRI, należy wziąć pod uwagę czynniki takie jak: wcześniejsza odpowiedź na leczenie, etap ciąży, ryzyko nawrotu, ryzyko związane z przyjmowaniem leków i jej preferencjami oraz omówić z nią następujące opcje leczenia:

1. Kontynuacja obecnej formy farmakoterapii.

2. Modyfikacja farmakoterapii, tj. zmiana leczenia na równie skuteczne, ale obarczone mniejszym ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych.

3. Stosowanie częstych interwencji psychologicznych (np. CBT), w skojarzeniu z leczeniem farmakologicznym.

4. Stosowanie intensywnych interwencji psychologicznych (np. CBT), jeśli pacjentka zdecyduje się przerwać leczenie farmakologiczne.

Autorzy podkreślają, że w przypadku wystąpienia myśli samobójczych lub lekooporności warto rozważyć zaproponowanie leczenia elektrowstrząsami (EW). Podkreślają również, że ryzyko niezastosowania farmakoterapii, gdy epizod depresji jest ciężki, może wiązać się z poważnymi konsekwencjami, takimi jak nieprawidłowy lub opóźniony rozwój psychofizyczny dziecka wynikający z komplikacji położniczych (niska waga urodzeniowa i przedwczesny poród), lub z wpływem depresji i lęku występujących u matki, które mogą prowadzić do pojawienia się u noworodka niepokoju, rozdrażnienia, zaburzeń stanu czujności uwagi, a także zaburzeń ekspresji emocji. Problemy psychiczne matki mogą również prowadzić do zaburzeń procesu przywiązania, a te w późniejszym okresie mogą powodować u dziecka problemy z zachowaniem lub uczeniem się ¹⁰ .

Osoby w starszym wieku

Kolejną grupą pacjentów wymagającą szczególnej ostrożności podczas leczenia depresji są osoby starsze. Ci pacjenci są zwykle obciążeni licznymi chorobami współwystępującymi, a co za tym idzie – przyjmują znaczne ilości leków, co może powodować interakcje z lekami przeciwdepresyjnymi (zwłaszcza metabolizowanymi przez izoenzymy wątrobowego cytochromu P450). Stosunkowo najbezpieczniejsze w tej grupie są SSRI (uwaga jednak na zespół nieadekwatnego wydzielania wazopresyny i hiponatremię, zwiększone ryzyko osteoporozy i zespołu metabolicznego), a dalej moklobemid (ryzyko drgawek, nudności, zawrotów głowy, zaburzeń snu), mianseryna (ryzyko nadmiernej sedacji, ośrodkowego zespołu cholinolitycznego, zaburzeń morfologii krwi), wenlafaksyna (ryzyko wzrostu ciśnienia tętniczego krwi, nudności, biegunek, bólów głowy, nadmiernej potliwości, suchości w jamie ustnej), mirtazapina (ryzyko nadmiernej sedacji, wzrostu ciśnienia tętniczego krwi).

Inne substancje

Obiecujące wydają się wyniki badań dotyczących leczenia depresji lekoopornej z wykorzystaniem psylocybiny, dietyloamidu kwasu lizerginowego, ayahuaski oraz esketaminy, zaaprobowanej w postaci donosowej przez amerykańską Agencję Żywności i Leków (FDA – Food and Drug Administration) w marcu 2019 r. Efekt terapeutyczny w ich przypadku występuje już po zastosowaniu pierwszej dawki, ale jest zwykle krótkotrwały, a wstępne wyniki z uwagi na niewielką liczbę badań randomizowanych wymagają dalszej eksploracji ^{11, 12, 13, 14} .

Badania wskazują, że nawet ok. 63% pacjentów przyjmujących leki przeciwdepresyjne II generacji doświadcza zdarzeń niepożądanych, a do 15% przerywa z tego powodu leczenie. Innym powodem zaprzestania farmakoterapii są obawy pacjentów przed uzależnieniem się lub stygmatyzacją – jako osób przyjmujących leki psychotropowe. Z tego powodu wielu chorych korzysta z alternatywnych sposobów leczenia ¹⁵ . Z opublikowanego w 2019 r. przeglądu 26 metaanaliz terapii uzupełniających depresji z lat 2002-2018 wynika, że u pacjentów z epizodem depresji łagodnym do umiarkowanego dowody umiarkowanej jakości sugerują skuteczność dziurawca zwyczajnego względem placebo i jego porównywalną skuteczność oraz lepszą tolerancję wobec standardowych leków przeciwdepresyjnych. Natomiast u pacjentów z zaburzeniami depresyjnymi nawracającymi dowody umiarkowanej jakości wykazały, że terapia poznawcza oparta na uważności była lepsza niż standardowe leczenie przeciwdepresyjne w zapobieganiu nawrotom ¹⁶ .

W literaturze pojawiają się ostatnio również sugestie dotyczące efektywności probiotyków, jednak większość badań wykazała poprawę nastroju w przypadku ich stosowania u zdrowych ochotników, a nie osób chorujących na depresję. Powoduje to, że jak dotąd można je rozważać jako element profilaktyki depresji, nie zaś jej leczenia ¹⁷ .

Istnieją również badania wskazujące na możliwy pozytywny wpływ prawidłowego stężenia witaminy D na zmniejszenie ryzyka depresji u osób starszych, jednak – jak podkreślają autorzy – wymaga to dalszych analiz ¹⁸ .

Neuromodulacja

Każda z opisanych poniżej technik, pomimo odmiennych mechanizmów działania, wywiera wpływ na ośrodkowy układ nerwowy, modulując jego funkcjonowanie.

Elektrowstrząsy

Istotą elektrowstrząsów jest wywołanie uogólnionej czynności napadowej w mózgu za pomocą prądu elektrycznego o ściśle określonych parametrach. EW są uznawane za metodę z wyboru, gdy:

• z uwagi na stan psychiczny lub somatyczny zachodzi konieczność uzyskania szybkiej odpowiedzi terapeutycznej (katatonia, ostra mania, depresja psychotyczna, stupor depresyjny, depresja zagrażająca życiu z powodu odmowy przyjmowania pokarmów i płynów, depresja z tendencjami samobójczymi, złośliwy zespół neuroleptyczny)

• ryzyko farmakoterapii przewyższa ryzyko związane z EW (ciężka depresja lub psychoza w ciąży bądź w wieku podeszłym)

• występuje lekooporność

• w przeszłości uzyskiwano korzystne efekty dzięki EW lub pacjent preferuje taką formę terapii ¹⁹ .

Zabiegi EW wykonuje się w znieczuleniu ogólnym i zwiotczeniu. Z wyjątkiem sytuacji ratujących życie, na ich wykonanie wymagane jest uzyskanie pisemnej zgody po uprzednim poinformowaniu pacjenta.

Stymulator nerwu błędnego

Ze stymulatora nerwu błędnego (VNS – vagus nerve stimulator) co 5 min przez 30 s wysyłane są impulsy elektryczne do zainstalowanych mikrochirurgicznie elektrod w części szyjnej lewego nerwu błędnego. Metoda ta uzyskała aprobatę FDA w 2005 r. jako wspomagające długotrwałe leczenie depresji. Zarówno zalecenia FDA, jak i innych światowych gremiów eksperckich rekomendują VNS u pacjentów z przewlekłymi zaburzeniami depresyjnymi z wysoką opornością na leczenie, u których nie uzyskano odpowiedzi na przynajmniej 4 adekwatne próby leczenia przeciwdepresyjnego. Należy zaznaczyć, że VNS nie jest metodą polecaną w terapii ostrej fazy depresji, gdyż efekt kliniczny może pojawić się 3-12 miesięcy po implantacji stymulatora. Niemniej długoterminowe badania prospektywne potwierdziły wyższość VNS jako terapii dodanej ²⁰ . EW oraz VNS są postrzegane jako komplementarne metody neuromodulacyjne; EW – gdy wymagana jest szybka poprawa u osób ciężko chorych, VNS – jako zapewniająca dobrze tolerowane długotrwałe leczenie.

Przezczaszkowa stymulacja magnetyczna

Przezczaszkowa stymulacja magnetyczna (TMS – transcranial magnetic stimulation) posiłkuje się silnym zmiennym, impulsowym polem magnetycznym indukowanym w cewce umieszczonej przy głowie pacjenta. W konsekwencji następuje indukcja prądów wirowych i modyfikacja aktywności powierzchniowo leżących struktur korowych w OUN bez wyzwalania czynności napadowej. Metaanaliza badań pacjentów z depresją lekooporną wykazała umiarkowany efekt przeciwdepresyjny powtarzalnej przezczaszkowej stymulacji magnetycznej (rTMS – repetitive TMS) lewej grzbietowo-bocznej kory przedczołowej ²¹ .

Inne metody

Pozostałe metody neuromodulacyjne, takie jak głęboka przezczaszkowa stymulacja magnetyczna, warianty: uszna lub szyjna stymulacja nerwu błędnego, głęboka stymulacja mózgu, przezczaszkowa stymulacja prądem stałym lub terapia magnetowstrząsowa, mają status metod eksperymentalnych.