Zastosowanie bupropionu w leczeniu depresji ze współwystępującym ADHD

neurorozwojowych i zgodnie z obowiązującymi klasyfikacjami (DSM-5 i ICD-11) objawy są widoczne przed 12 r.ż. Rozpowszechnienie ADHD w populacji dziecięcej szacuje się na 5%, natomiast u osób dorosłych na 2,5%. Objawy ADHD znacząco wpływają na różne obszary funkcjonowania, powodując trudności w realizowaniu zadań edukacyjnych w szkole i profesjonalnych w pracy oraz oddziałując na relacje rówieśnicze, rodzinne i zawodowe ^{2, 3} .

Ponadto ok. 80% osób dorosłych z diagnozą ADHD spełnia kryteria co najmniej jednego dodatkowego zaburzenia psychicznego; w populacji pacjentów z ADHD często występują zaburzenia związane z używaniem substancji psychoaktywnych, zaburzenia osobowości, zaburzenia odżywiania. Jednak najczęściej z ADHD u osób dorosłych współistnieją zaburzenia lękowe oraz zaburzenia nastroju. Niemal 1/3 pacjentów, którzy zgłaszają się w celu diagnostyki z dominującymi objawami lękowymi lub objawami zaburzeń nastroju, może mieć również nierozpoznane dotychczas objawy ADHD. Z kolei w grupie osób, które mają diagnozę ADHD, u 18,6-53,3% stwierdza się współwystępującą depresję lub dystymię, a wśród osób ze zdiagnozowaną depresją średnio ok. 8% (wg różnych badań 9-16%) ma równocześnie diagnozę ADHD. Osoby z depresją i współistniejącym ADHD doświadczają znacząco poważniejszych negatywnych konsekwencji zaburzeń w kontekście jakości życia niż te, u których występuje wyłącznie epizod depresyjny. Dodatkowo wykazano, że diagnoza ADHD w dzieciństwie lub w okresie adolescencji wiąże się z częstszymi nawrotami epizodów depresyjnych, większym ryzykiem hospitalizacji i samobójstw u młodych dorosłych. Współwystępowanie ADHD i depresji niesie ze sobą również poważne wyzwania terapeutyczne, sugeruje się bowiem, że ryzyko lekooporności podczas stosowania leków przeciwdepresyjnych może być większe niż w przypadku leczenia izolowanego epizodu depresyjnego ^{1, 4, 5, 6} .

Światowym standardem postępowania w leczeniu farmakologicznym ADHD, niezależnie od wieku pacjenta, są leki psychostymulujące (metylofenidat i pochodne amfetaminy) oraz atomoksetyna. W przypadku przeciwwskazań do ich podawania, braku skuteczności lub objawów niepożądanych uniemożliwiających terapię, stosowane są w kolejnym rzucie leki agonistyczne wobec receptora α₂: guanfacyna i klonidyna. Zasady leczenia farmakologicznego ADHD bez współwystępujących zaburzeń, oparte na licznych dowodach z badań klinicznych, są zbliżone dla większości opublikowanych standardów ^{7, 8, 9} .

W przypadku współwystępujących z ADHD innych zaburzeń psychicznych, w tym depresji, mimo opisywanego wcześniej bardzo częstego zjawiska współchorobowości, zasady leczenia z jednoznacznym zaleceniem poszczególnych leków są mniej oczywiste. Wobec tego na podstawie różnych analiz dostępnych wyników badań randomizowanych poszukuje się optymalnych strategii leczenia depresji współistniejącej z ADHD.

Zgodnie z jedną z koncepcji neurobiologicznych za objawową manifestację ADHD odpowiada dysfunkcja neuroprzekaźnictwa dopaminergicznego i noradrenergicznego m.in. w obrębie połączeń przedczołowo-prążkowiowych. Bupropion jest lekiem przeciwdepresyjnym o potwierdzonym w badaniach na zwierzętach i u ludzi działaniu hamującym wychwyt zwrotny noradrenaliny oraz dopaminy, a także działaniu antagonistycznym wobec receptorów nikotynowych. Jednocześnie lek nie wiąże się z receptorami innych neuroprzekaźników w ośrodkowym układzie nerwowym. Bupropion jest aktualnie jedynym zarejestrowanym lekiem przeciwdepresyjnym stymulującym neuroprzekaźnictwo dopaminergiczne w korze przedczołowej oraz jądrze półleżącym. Opisany wpływ bupropionu na neurotransmisję oraz hipotetyczny związek z patofizjologią ADHD stały się przesłanką do badania skuteczności leku w farmakoterapii tego zaburzenia ^{10, 11, 12} .

Bupropion w ADHD

Verbeeck i wsp. ¹³ podjęli się analizy skuteczności bupropionu w leczeniu ADHD u dorosłych na podstawie badań randomizowanych. Badania te różnią się jednak znacząco między sobą zarówno pod względem zastosowanej dawki bupropionu, czasu trwania leczenia, kryteriów włączenia i wykluczenia, jak i narzędzi zastosowanych do oceny skuteczności.

W dostępnej literaturze jedynie sześć publikacji, z łączną liczbą 438 uczestników, spełniło kryteria włączenia do tej analizy. W omawianej grupie osób zakwalifikowanych do badań 62% stanowili mężczyźni, średnia wieku wyniosła między 32,2 a 41,4 roku. W dwóch badaniach wyszczególniono podtyp ADHD: w pierwszym dominował podtyp nieuważny (58% osób), w drugim podtyp mieszany (68% osób w grupie leczonej bupropionem).

Do czterech omawianych badań nie kwalifikowano pacjentów ze współwystępującym innym zaburzeniem psychicznym, w jednym badaniu nie oceniano współchorobowości, a w ostatnim uczestniczyły osoby ze współwystępującym uzależnieniem od opioidów.

We wszystkich badaniach zastosowano długo działającą postać bupropionu, którego skuteczność porównywano z placebo; w dwóch badaniach dodatkowo do porównania dołączono metylofenidat. W pięciu badaniach pacjenci przyjmowali od 300 do 450 mg na dobę, w jednym średnia dobowa dawka wyniosła 150 mg.

Opisywane badania trwały od 6 do 10 tygodni, średni czas interwencji farmakologicznej to 7,2 tygodnia. Oceny skuteczności leczenia dokonano, używając różnych narzędzi mierzących nasilenie objawów ADHD, w części badań były to skale samooceny (np. skala Connersa [CAARS – Conners' Adult ADHD Rating Scales], wersja dla dorosłych), w pozostałych narzędzia, w których nasilenie objawów było oceniane przez klinicystę (np. skala Wendera-Reimherra [WRAADDS – Wender-Reimherr Adult Attention Deficit Disorder Scale] dla dorosłych).

Na podstawie analiz wyników uzyskanych w badaniach randomizowanych stwierdzono, że po zakończeniu badania klinicznego u osób leczonych bupropionem obserwuje się mniejsze nasilenie objawów niż w grupie osób, u których stosowano placebo, oraz że więcej badanych osiągnęło znaczącą klinicznie poprawę w przypadku farmakoterapii bupropionem. Na tej podstawie sformułowano wniosek, że bupropion jest bardziej skuteczny niż placebo w redukowaniu głównych objawów ADHD u dorosłych, podkreślając jednak niską jakość dowodów z badań randomizowanych spowodowaną brakiem spójności lub brakiem precyzji zastosowanych metod ¹³ .

Metaanaliza danych opublikowana w 2018 r. dostarcza ciekawych informacji na temat porównania skuteczności farmakoterapii ADHD u dzieci, młodzieży i dorosłych metylofenidatem, pochodnymi amfetaminy, atomoksetyną, bupropionem, guanfacyną, klonidyną oraz modafinilem. W przypadku dzieci i młodzieży, gdy ocena nasilenia głównych objawów ADHD była dokonywana przez klinicystów, wszystkie wymienione wyżej leki były bardziej skuteczne niż placebo. U pacjentów dorosłych podobne wyniki uzyskano w odniesieniu do pochodnych amfetaminy, metylofenidatu, bupropionu oraz atomoksetyny, natomiast modafinil nie różnił się od placebo pod względem wpływu na nasilenie objawów ADHD. Ze względu na brak badań z zastosowaniem guanfacyny i klonidyny nie sposób określić ich skuteczności w leczeniu ADHD u pacjentów dorosłych. W przeciwieństwie do wyników badań, w których skuteczność leczenia oceniał klinicysta, na podstawie oceny nasilenia objawów ADHD u dzieci dokonywanej przez nauczycieli jedynie metylofenidat oraz modafinil wykazywały większą skuteczność niż placebo. Jednak przy tak skonstruowanej metodzie oceny skuteczności leków ze względu na brak danych nie można było oszacować skuteczności pochodnych amfetaminy i klonidyny ¹⁴ .

Analiza porównawcza poszczególnych leków wykorzystywanych do leczenia ADHD u dzieci i młodzieży przemawia z kolei przeciwko stosowaniu bupropionu w terapii tej grupy pacjentów ¹⁵ .

Bupropion w depresji współwystępującej z ADHD

Mimo sugerowanego w niektórych badaniach korzystnego działania bupropionu w zmniejszeniu nasilenia ADHD oraz potwierdzonego rejestracją działania przeciwdepresyjnego niewiele jest dowodów na skuteczność leku w przypadku współwystępowania obu diagnoz.

Poprawę objawową udokumentowano podczas badania skuteczności bupropionu w porównaniu z placebo w grupie 24 dzieci w wieku 11-16 lat, u których współwystępowały ADHD i epizod depresyjny lub dystymia. Zmiana nasilenia objawów była oceniana zarówno przez klinicystę, jak i pacjenta, rodziców oraz nauczycieli. Po 8-tygodniowej terapii bupropionem w ocenie klinicysty wykazano ogólną poprawę w nasileniu objawów zarówno ADHD, jak i depresji. Ponadto stwierdzono poprawę w nasileniu objawów depresyjnych ocenianych przez rodziców i pacjenta, objawów ADHD w ocenie rodziców i nauczycieli oraz poprawę funkcjonowania ocenianą przez rodziców. Oszacowano, że 58% osób osiągnęło poprawę zarówno objawów ADHD, jak i depresji, 29% poprawę wyłącznie objawów depresyjnych oraz 4% redukcję wyłącznie objawów ADHD ¹⁶ .

Amerykańska Akademia Zdrowia Psychiatrycznego Dzieci i Młodzieży (AACAP – American Academy of Child and Adolescent Psychiatry) na podstawie opisanych nielicznych dowodów z badań randomizowanych zdecydowała o umieszczeniu bupropionu w grupie niezarejestrowanych leków stanowiących alternatywę w farmakoterapii ADHD ze współwystępującą depresją zarówno u dzieci, młodzieży, jak i dorosłych. Sugeruje się, że bupropion może być również stosowany w leczeniu ADHD z towarzyszącym używaniem substancji psychoaktywnych ⁹ .

Z kolei zgodnie z wytycznymi kanadyjskimi (CADDRA – Canadian ADHD Resource Alliance) w przypadku ADHD współwystępującego z depresją zastosowanie poniższych zasad zwiększa prawdopodobieństwo skutecznego i bezpiecznego postępowania:

1. W przypadku epizodu depresyjnego łagodnego należy rozważyć jako pierwsze leczenie ADHD.
2. W przypadku depresji o bardziej nasilonych objawach lub z zagrożeniem samobójstwem priorytetem w postępowaniu farmakologicznym jest leczenie depresji.
3. W przypadku depresji w przebiegu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych priorytetem w leczeniu farmakologicznym jest terapia zaburzeń afektywnych dwubiegunowych.
4. Jednoczesne leczenie zarówno ADHD, jak i depresji często jest niezbędne, stosowanie politerapii lekami przeciwdepresyjnymi i lekami zalecanymi do leczenia ADHD jest powszechne.

Jedną z typowych kombinacji leczenia ADHD ze współwystępującą depresją zgodnie z omawianymi wytycznymi jest połączenie leków z grupy selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI – selective serotonin reuptake inhibitors) z lekami zarejestrowanymi do farmakoterapii ADHD (tj. lekami stymulującymi i/lub atomoksetyną). Sugeruje się jednak zachowanie ostrożności podczas stosowania tych SSRI, które ze względu na inhibicję CYP2D6 (np. fluoksetyna, paroksetyna) mogą zmieniać metabolizm pochodnych amfetaminy i atomoksetyny. Jednocześnie wymienia się monoterapię bupropionem – lekiem wpływającym na aktywność katecholamin, jako potencjalnie skuteczną u pacjentów, u których współwystępuje ADHD i epizod depresyjny ⁷ .

Podsumowanie

W terapii depresji współwystępującej z ADHD leczenie bupropionem jest jedną z głównych możliwości farmakologicznych. Zastosowanie leku przeciwdepresyjnego w przypadku współistnienia obu zaburzeń jest szczególnie uzasadnione wówczas, gdy nasilenie objawów depresyjnych i/lub współwystępujące ryzyko samobójcze ograniczają terapię lekami zarejestrowanymi i rekomendowanymi do leczenia ADHD.