Profile pacjentów, u których zastosowano guanfacynę w terapii ADHD

zachowania, hamowanie działania (czyli kontrolę reakcji impulsywnych), a także za reakcje emocjonalne i motywację. Pod względem anatomicznym kora przedczołowa stanowi część sieci neuronalnych najistotniejszych w kontekście objawów ADHD: sieci czołowo-ciemieniowej, czyli centralnej sieci wykonawczej (FCN – frontoparietal network/CEN – central executive network), sieci istotności (SN – salience network), sieci domyślnej (DMN – default mode network), brzusznej i grzbietowej sieci uwagowej (VAN – ventral attention network; DAN – dorsal attention network).

Mechanizm działania guanfacyny na receptory α_2A zlokalizowane postsynaptycznie na neuronach piramidowych w korze przedczołowej polega na aktywacji tych receptorów, a następnie hamowaniu cyklazy adenylowej, czego efektem jest spadek stężenia wewnątrzkomórkowego cyklicznego adenozynomonofosforanu. W następstwie powyższych procesów dochodzi do zamknięcia kanałów HCN (hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated channels – kanały jonowe aktywowane hiperpolaryzacją i modulowane przez nukleotydy cykliczne), co prowadzi do wzmocnienia sygnału neuronalnego ^{1, 2, 3, 4} . Z kolei pod wpływem aktywacji presynaptycznych receptorów α_2A dochodzi do zmniejszenia uwalniania noradrenaliny i tłumienia nadmiernej aktywności noradrenergicznej w ośrodkowym układzie nerwowym ⁴ .

Opisane powyżej mechanizmy farmakodynamiczne decydują o korzystnym wpływie guanfacyny na objawy ADHD ^{5, 6, 7} .

Wyniki najnowszej metaanalizy 12 randomizowanych, kontrolowanych badań (o łącznej liczbie 2653 uczestników) wykazały, że guanfacynę cechuje istotnie większa niż placebo skuteczność w leczeniu ADHD zarówno w terapii trwającej poniżej, jak i powyżej 10 tygodni. Autorzy omawianego opracowania podkreślają, że dowody na korzystne efekty stosowania guanfacyny w farmakoterapii ADHD są szczególnie przekonujące w przypadku dzieci i młodzieży, wskazując zarazem na potrzebę dalszych badań w grupie osób dorosłych ⁶ . Inna metaanaliza, dotycząca właśnie tej populacji, której celem była ocena skuteczności różnych leków (atomoksetyny, guanfacyny i wiloksazyny) nienależących do kategorii stymulantów, przeprowadzona na podstawie 18 randomizowanych badań, wykazała, że wszystkie powyższe leki cechowała większa skuteczność niż placebo u pacjentów dorosłych ⁷ .

Ważnym aspektem związanym z leczeniem guanfacyną jest profil działań niepożądanych. Guanfacyna uchodzi za lek bezpieczny, co ma ścisły związek z jej niewielkim powinowactwem do receptorów α_2B i α_2C. Wyniki metaanalizy pokazują, że najczęściej w czasie stosowania leku występowały: senność (38,6%), bóle głowy (20,5%) oraz zmęczenie (15,2%) ⁶ . Z kolei ze względu na potencjalne ryzyko wzrostu ciśnienia tętniczego w przypadku nagłego przerwania leczenia w kanadyjskich standardach leczenia farmakologicznego ADHD wskazuje się, że jedynym przeciwwskazaniem do zastosowania guanfacyny jest brak współpracy (pacjenta dorosłego lub rodziców/opiekunów dziecka leczonego farmakologicznie) w zakresie regularnego przyjmowania leku ⁸ . Szczególnej uwagi i dostosowania schematu podnoszenia dawki podczas podawania guanfacyny wymagają osoby z niewydolnością wątroby i nerek ^{4, 8} .

Udokumentowane skuteczność i bezpieczeństwo leczenia guanfacyną spowodowały, że jest ona wymieniana wraz z atomoksetyną jako lek drugiego wyboru w leczeniu ADHD u dzieci i młodzieży w amerykańskich standardach postępowania farmakologicznego opracowanych przez AAP (American Academy of Pediatrics), brytyjskich NICE (National Institute for Health and Care Excellence), kanadyjskich CADDRA (Canadian ADHD Resource Alliance) oraz australijskich AADPA (Australasian ADHD Professionals Association). Leczenie guanfacyną lub atomoksetyną może być wdrożone w przypadku braku skuteczności lub złej tolerancji leków stymulujących ^{8, 9, 10} . W standardach CADDRA, w których nie wprowadza się rozróżnienia farmakoterapii ze względu na wiek pacjenta, dodatkowo zwraca się uwagę na możliwość zastosowania leków innych niż I rzutu, tj. długo działających stymulantów, w przypadku braku dostępności preparatów pierwszego wyboru. Ponadto uznaje się za zasadne zastosowanie leków nienależących do grupy stymulantów, czyli atomoksetyny i guanfacyny, gdy istnieje ryzyko nadużywania leków stymulujących ⁸ . Z kolei w innych opublikowanych standardach leczenia ADHD proponowane zasady postępowania farmakologicznego w grupie osób dorosłych są odmienne niż u dzieci. Według NICE lekiem drugiego wyboru u dorosłych jest wyłącznie atomoksetyna, a zastosowanie guanfacyny lub innych leków nienależących do grupy stymulantów wymaga wysokospecjalistycznej konsultacji w ośrodkach leczenia ADHD („tertiary service” w Wielkiej Brytanii) ¹⁰ . Natomiast wg standardów australijskich stosowanie guanfacyny lub atomoksetyny u dorosłych jest uzasadnione, jeśli:

1. Istnieją przeciwwskazania do leczenia stymulantami.
2. Pojawia się brak tolerancji podczas farmakoterapii stymulantami.
3. Nie następuje poprawa objawowa w czasie stosowania dwóch niezależnych terapii stymulantami (lisdeksamfetaminą, deksamfetaminą lub metylofenidatem) w adekwatnych dawkach.
4. W opinii lekarza zastosowanie leku nienależącego do stymulantów w terapii skojarzonej z aktualnie podawanym lekiem przyniesie wymierne korzyści kli-niczne ¹¹ .

Dotychczas nie opublikowano amerykańskich standardów postępowania farmakologicznego u pacjentów dorosłych z ADHD.

Profile pacjentów, u których zastosowano guanfacynę

Przypadek 1

Chłopiec 10-letni, uczeń czwartej klasy szkoły podstawowej, zgłosił się wraz z rodzicami na kolejną wizytę psychiatryczną w związku z kontynuacją leczenia farmakologicznego. Diagnoza ADHD (podtyp mieszany) została postawiona około roku wcześniej.

Z informacji od rodziców: chłopiec jest jedynakiem, urodzonym z ciąży I, poród odbył się w terminie (40 hbd), masa urodzeniowa 3600 g, punktacja w skali Apgar 10. Ciąża i poród niepowikłane. Pacjent nigdy nie chorował na poważne choroby somatyczne, nie ma alergii. W 5 r.ż. konsultowany przez kardiologa z powodu szmeru nad sercem. Wykonano wówczas badania elektrokardiograficzne i echokardiograficzne, w których nie stwierdzono nieprawidłowości. Chłopiec rozwijał się prawidłowo w sferze motorycznej i społecznej, nie odnotowano problemów w zakresie rozwoju mowy. Nigdy nie doznał urazu głowy, nie miał napadów padaczkowych, nie zgłasza bólów głowy. W rodzinie dziecka nie stwierdzono zaburzeń psychicznych (w tym uzależnień od substancji psychoaktywnych), nikt nie popełnił samobójstwa.

Aktualna masa ciała pacjenta – 35 kg (bez zmian w ostatnich miesiącach). Wzrost – 140 cm.

Od około 2 lat u dziecka występują narastające trudności edukacyjne (coraz gorsze wyniki w nauce, konieczność wielogodzinnej pracy wymagającej zaangażowania rodziców w domu, nadrabiania zadań, które powinny zostać wykonane w szkole). Ponadto chłopiec otrzymuje bardzo dużo ujemnych punktów za sprawowanie (uwagi nauczycieli wskazujące na zachowania, które przeszkadzają im w prowadzeniu zajęć, a pozostałym uczniom w efektywnej nauce – przerywanie wypowiedzi nauczycielom, rozmowy podczas lekcji, częste wstawanie z ławki i przechadzanie się po klasie). Poza tym rodzice zgłaszają, że dziecko notorycznie gubi różne rzeczy, także wartościowe (np. hulajnogę, telefon). Wielokrotnie w ciągu miesiąca kupują kolejne przedmioty potrzebne w szkole lub ubrania, których chłopiec nie potrafi później znaleźć.

Pacjent od 2 lat korzysta z psychoterapii poznawczo-behawioralnej, a jego opiekunowie biorą udział w warsztatach psychoedukacyjnych dla rodziców dzieci z ADHD.

W związku z brakiem ewidentnej poprawy objawowej oraz utrzymującymi się znaczącymi zaburzeniami funkcjonowania od około roku chłopiec jest z przerwami leczony farmakologicznie: początkowo przyjmował metylofenidat o przedłużonym działaniu w dawce 18 mg, ale ze względu na bóle głowy, które pojawiały się niemal codziennie i nie ustępowały po lekach przeciwbólowych, oraz utrzymujące się istotne zaburzenia snu mimo równoczesnego stosowania melatoniny (trudności z zaśnięciem, zasypianie około 1 lub 2 w nocy, skrócenie snu do około 5-6 godzin) lek odstawiono. Następnie zaproponowano leczenie deksamfetaminą, jednak rodzice nie wyrazili zgody na zastosowanie pochodnej amfetaminy. W związku z tym podjęto próbę leczenia metylofenidatem w formie krótko działającej w dawce 5 mg, ale ze względu na nawrót bólów głowy lek odstawiono.

Z uwagi na utrzymującą się nadruchliwość, impulsywność oraz zaburzenia uwagi zastosowano atomoksetynę początkowo w dawce 18 mg, a następnie 40 mg, jednak ze względu na poważne zaburzenia apetytu (ze spadkiem masy ciała o około 4 kg) leczenie przerwano po 2 miesiącach. Zarówno podczas leczenia stymulantami, jak i atomoksetyną obserwowano częściową poprawę objawową, zwłaszcza w zakresie redukcji nadruchliwości. Podczas całego procesu leczenia monitorowano ciśnienie i tętno, mieszczące się w granicach normy (zgodnie z siatkami centylowymi).

W związku ze złą tolerancją przyjmowanych poprzednio leków podjęto decyzję o zastosowaniu guanfacyny o przedłużonym działaniu w dawkach wzrastających, uzyskując podczas leczenia dawką 4 mg znaczącą poprawę w zakresie objawów nadruchliwości, częściową redukcję nasilenia objawów impulsywności oraz częściową poprawę funkcji uwagi. Początkowo, w pierwszym tygodniu leczenia, rodzice obserwowali nieco większą senność, niewpływającą na codzienne funkcjonowanie dziecka, oraz samoistnie ustępujące bóle głowy. Wartości ciśnienia i tętna na żadnym etapie leczenia (obecnie 12 tygodni) nie wykraczały poza normy.

Rodziców poinformowano, że guanfacyny nie należy odstawiać nagle, konieczna jest stopniowa redukcja dawki ze względu na ryzyko znaczącego podwyższenia ciśnienia tętniczego w przypadku nagłego przerwania leczenia.

Omówienie

Zgodnie ze standardami postępowania w ADHD w opisanym przypadku zastosowano różne oddziaływania psychologiczne (psychoterapię u dziecka, psychoedukację rodziców). Brak wyraźnej poprawy objawowej oraz narastające trudności edukacyjne i społeczne uzasadniały wdrożenie leczenia farmakologicznego. Farmakoterapia lekami stymulującymi jest postępowaniem pierwszego wyboru w ADHD niezależnie od wieku pacjenta. W związku z działaniami niepożądanymi, które wystąpiły w trakcie stosowania najniższych dawek leków stymulujących, mimo częściowej poprawy objawowej, kontynuacja leczenia okazała się niemożliwa. Kolejnym wyborem był lek nienależący do grupy stymulantów, tj. atomoksetyna – podczas leczenia pojawiły się również objawy niepożądane uniemożliwiające dalsze stosowanie. Guanfacyna była kolejnym lekiem II rzutu zalecanym w standardach postępowania w ADHD.

Leczenie guanfacyną prowadzono zgodnie ze schematem, wg którego dawka leku zależy od wieku i masy ciała dziecka. W przypadku omawianego pacjenta w wieku mieszczącym się w przedziale 6-12 lat, o masie ciała wyższej niż 25 kg dawkowanie guanfacyny o przedłużonym działaniu było następujące: w 1 tygodniu – 1 mg, w 2 tygodniu – 2 mg, w 3 tygodniu – 3 mg, od 4 tygodnia – 4 mg. Dawka maksymalna zależy od skuteczności leczenia. Podwyższanie dawki do wartości maksymalnej jest możliwe, jeśli nie obserwuje się spadków ciśnienia tętniczego i bradykardii oraz nadmiernej sedacji i senności ¹² .

W opisanym przypadku początkowo występowały łagodne objawy niepożądane, które ustąpiły w trakcie terapii. Jednocześnie nie obserwowano niedociśnienia tętniczego ani bradykardii. Monitorowanie działań niepożądanych podczas stosowania guanfacyny powinno odbywać się regularnie co najmniej raz w tygodniu w okresie dostosowywania dawki oraz co najmniej raz na 3 miesiące w pierwszym roku leczenia.

Przypadek 2

Chłopiec 14-letni, uczeń ósmej klasy szkoły podstawowej, od około roku leczony psychiatrycznie z powodu znaczących problemów w funkcjonowaniu społecznym, nasilonej impulsywności z epizodami agresji werbalnej i czynnej wobec rówieśników w szkole oraz wobec członków rodziny. W 8 r.ż. postawiono diagnozę zaburzeń ze spektrum autyzmu i ADHD.

Z informacji od rodziców: chłopiec mieszka z rodzicami i rodzeństwem, jest najmłodszym dzieckiem w rodzinie, ma starszego brata (15 lat) oraz starszą siostrę (19 lat). Urodzony z ciąży III, poród w terminie (40 hbd), masa urodzeniowa 3800 g, punktacja w skali Apgar 10. Podczas ciąży (w II trymestrze) matka chorowała na infekcję wirusową górnych dróg oddechowych, powikłaną infekcją bakteryjną, przyjmowała wówczas antybiotyki (nie pamięta nazw leków). Po porodzie stwierdzono u dziecka hiperbilirubinemię z koniecznością stosowania fototerapii przez około 7 dni. W okresie niemowlęcym ze względu na asymetrię ułożeniową oraz wzmożone napięcie mięśniowe chłopiec był rehabilitowany (do 10 m.ż.). Ma alergię na pyłki traw, sezonowo przyjmuje leki przeciwhistaminowe. Nigdy nie doznał urazu głowy, nie miał napadów padaczkowych, nie zgłasza bólów głowy. Nie miewał również zawrotów głowy, problemów z tolerancją wysiłku, nie stwierdzono u niego szmeru nad sercem ani nie podejrzewano choroby kardiologicznej (w związku z tym nie był nigdy konsultowany przez kardiologa). Z wywiadu uzyskanego od rodziców wynika, że w rodzinie nikt nie cierpiał na schorzenia układu sercowo-naczyniowego.

Aktualna masa ciała pacjenta – 46 kg. Wzrost – 165 cm. Według dokumentacji medycznej przed włączeniem leczenia farmakologicznego: wartości ciśnienia tętniczego w pomiarach domowych – 110/76, 108/72, 115/69, tętno – 78, 74, 68.

W rodzinie dziecka kuzynowie (dzieci ciotki ze strony matki) mają diagnozę ADHD.

W rozwoju motorycznym i rozwoju mowy nie stwierdzono opóźnień. Jednak od okresu przedszkolnego u chłopca występowały trudności społeczne. W okresie przedszkolnym nie integrował się z grupą rówieśniczą, bawił się sam, nie potrafił się dzielić zabawkami, nie nawiązywał kontaktu wzrokowego, nie używał ruchów głową, by wyrazić potwierdzenie („tak”) lub zaprzeczenie („nie”). W szkole podstawowej miał jednego kolegę, z którym dzielił zainteresowanie kosmosem. Często wdawał się w konflikty z dziećmi, reagował frustracją i epizodycznie agresją, gdy „coś szło nie po jego myśli, kiedy dzieci nie chciały się bawić w proponowany przez niego sposób”. Ponadto ma bardzo nasiloną nadwrażliwość na dźwięki, dotyk i zapachy, odmawia jedzenia wielu produktów ze względu na ich konsystencję. Rodzice od okresu niemowlęcego obserwowali u niego znaczną nadruchliwość – nie potrafił nawet przez chwilę usiedzieć spokojnie, stale biegał lub wspinał się na meble. Nadruchliwość zmieniała się na przestrzeni lat. Obecnie chłopiec niemal bez przerwy porusza nogami, kręci się, często mówi, że czuje niepokój wewnątrz ciała. Jest bardzo nieuważny i nierzadko popełnia błędy podczas wykonywania prostych zadań matematycznych (np. dodawanie, mnożenie). Jednocześnie ma niezwykle rozległą, akademicką wiedzę na temat kosmosu. W opinii uzyskanej z poradni psychologiczno-pedagogicznej stwierdzono funkcjonowanie intelektualne na poziomie przeciętnym, rozwój nieharmonijny.

Pacjent od 7 r.ż. jest poddawany różnym oddziaływaniom terapeutycznym. Korzystał z treningu umiejętności społecznych, psychoterapii poznawczo-behawioralnej, zajęć integracji sensorycznej. Zdaniem rodziców podczas pierwszych czterech lat stosowania terapii mimo pewnej poprawy w funkcjonowaniu społecznym nie zauważono w szkole ani w domu pozytywnych zmian w zakresie nadruchliwości lub funkcji uwagi – objawy nie powodowały jednak znaczących zaburzeń funkcjonowania. Natomiast od około roku nasiliły się objawy pobudzenia z częstymi wybuchami gwałtownych emocji, coraz częściej zdarzały się epizody agresji werbalnej z używaniem wulgaryzmów zarówno w domu, jak i w szkole. Pojawiły się problemy edukacyjne, chłopiec ma coraz gorsze wyniki w nauce. W związku z tym rok temu wdrożono leczenie farmakologiczne.

Pacjent początkowo przyjmował metylofenidat w dawce 18 mg; ze względu na brak skuteczności zwiększono dawkę do maksymalnej – 54 mg. Mimo dobrej tolerancji leczenia nie obserwowano poprawy objawowej, w związku z czym lek został odstawiony. Wdrożono atomoksetynę, jednak również w tym wypadku stosowanie maksymalnych dawek leku nie przyniosło poprawy objawowej. Zalecono wówczas leczenie guanfacyną o przedłużonym działaniu. Podczas stosowania guanfacyny w dawce maksymalnej obserwowano poprawę objawową, zwłaszcza w sferze nadruchliwości i impulsywności, wg rodziców poprawiły się również oceny w szkole.

Rodzice monitorują ciśnienie tętnicze i tętno – wartości w normie. Podczas leczenia, w trakcie zmiany dawkowania nie obserwowano żadnych objawów niepożądanych.

Rodzice zostali poinformowani, że ewentualne odstawienie guanfacyny powinno przebiegać powoli, ze stopniową redukcją dawki, ze względu na ryzyko znaczącego podwyższenia ciśnienia tętniczego w przypadku nagłego przerwania leczenia.

Omówienie

Leczenie farmakologiczne ADHD w sytuacji, gdy stwierdza się inne zaburzenia psychiczne, zależy od obrazu klinicznego i rozpoczyna się (zgodnie ze standardami CADDRA) od leczenia zaburzenia dominującego ⁸ . W przypadku przedstawionego pacjenta decyzja o leczeniu farmakologicznym ADHD wynikała z interpretacji objawów: na podstawie szczegółowej analizy stwierdzono, że epizody agresji, które występują w sytuacjach frustracji, mają charakter impulsywny. Typowo dla ADHD na przestrzeni lat zmieniał się obraz nadruchliwości (od znaczącej nadruchliwości z częstym wstawaniem, wspinaniem się, do nadruchliwości i niepokoju w obrębie ciała). W związku z wykluczeniem niepełnosprawności intelektualnej przyjęto, że zaburzenia funkcji poznawczych są związane z deficytami funkcji uwagi. Stwierdzono zatem, że w przypadku współwystępowania zaburzeń ze spektrum autyzmu i ADHD u pacjenta najbardziej zasadne jest rozpoczęcie leczenia farmakologicznego ADHD.

W kwestii wyboru guanfacyny uzasadnieniem jej zastosowania był brak skuteczności leków pierwszego wyboru, tj. leków stymulujących, a także leku nienależącego do grupy stymulantów.

Zgodnie z zasadami, w przypadku dziecka powyżej 12 r.ż., ważącego 46 kg, maksymalna dawka guanfacyny to 5 mg, a schemat dawkowania (podobnie jak u dzieci młodszych) wymaga powolnego zwiększania dawki o 1 mg tygodniowo.

Konieczne jest monitorowanie objawów niepożądanych analogicznie jak u dzieci młodszych. W kwestii bezpieczeństwa kardiologicznego: na podstawie wywiadu ustalono, że nie ma przeciwwskazań do zastosowania zarówno leków stymulujących, jak i innych, nie było również wskazań do konsultacji kardiologicznej. Ponadto wartości ciśnienia tętniczego i tętna mieściły się w granicach normy dla wieku (na podstawie siatek centylowych).

W przypadku wystąpienia objawów niepożądanych po pierwszej dawce leku warto pamiętać, że biologiczny okres półtrwania guanfacyny o przedłużonym działaniu po zastosowaniu pojedynczej dawki 2 mg wynosi u dzieci 14,4 ±2,39 godziny, a u młodzieży 17,9 ±5,77 godziny ¹³ .

Podsumowanie

Farmakoterapia ADHD jest konieczna wówczas, gdy oddziaływania psychospołeczne, przede wszystkim zaś psychoterapeutyczne, rekomendowane w standardach postępowania, nie przynoszą poprawy objawowej i poprawy funkcjonowania pacjenta ^{8, 9, 10, 11} .

Guanfacyna jest selektywnym agonistą receptorów α_2A-adrenergicznych o biologicznym okresie półtrwania zależnym od wieku, tj. dłuższym u młodzieży niż u dzieci. Stanowi lek drugiego wyboru w farmakoterapii ADHD. W przypadku współwystępowania ADHD i innych zaburzeń psychicznych zastosowanie guanfacyny jako leku II rzutu jest również możliwe, jeśli w obrazie klinicznym dominują objawy ADHD.

W Polsce (i Unii Europejskiej) guanfacyna o przedłużonym uwalnianiu jest zarejestrowana w leczeniu ADHD u dzieci i młodzieży w wieku 6-17 lat; zastosowanie u dorosłych ma charakter off-label. W trakcie terapii guanfacyną zaleca się powolne zwiększanie dawki leku i monitorowanie objawów niepożądanych. Szczególnej obserwacji wymagają: ciśnienie tętnicze, tętno oraz potencjalna sedacja i wzmożona senność. Należy poinformować pacjenta (lub jego rodziców) o konieczności powolnego odstawiania leku w związku z ryzykiem znaczącego podwyższenia ciśnienia tętniczego w przypadku nagłego przerwania leczenia.

Zdjęcie autorki: Tomasz Walów, UMW