Przełamywanie impasu – zastosowanie krótko działających tryptamin jako katalizatorów w terapii depresji

Żywności i Leków (FDA – Food and Drug Administration) definiuje się jako brak odpowiedzi klinicznej na co najmniej dwie prawidłowo przeprowadzone próby leczenia przeciwdepresyjnego ¹ . TRD wiąże się nie tylko z obniżeniem jakości życia pacjentów, lecz także z ich głęboką dezadaptacją społeczną oraz istotnym obciążeniem systemów opieki zdrowotnej ² .

Obecne opcje terapeutyczne w TRD są ograniczone, a dopuszczenie regulacyjne uzyskało jedynie kilka preparatów. Wśród nich kluczową rolę odgrywa esketamina podawana donosowo, która wymaga jednak systematycznych wizyt w placówkach medycznych oraz nadzoru personelu ³ . W związku z tym wciąż istnieje wyraźne, niezaspokojone zapotrzebowanie na bezpieczne i skuteczne metody leczenia, charakteryzujące się szybkim początkiem działania oraz zdolnością do indukowania trwałej remisji.

W ostatnich latach uwaga środowiska naukowego skoncentrowała się na substancjach psychodelicznych jako potencjalnych lekach przeciwdepresyjnych nowej generacji. Dane kliniczne sugerują, że psylocybina, N,N-dimetylotryptamina (DMT) oraz mebufotenina (5-MeO-DMT) mogą wywoływać gwałtowną i istotną klinicznie redukcję objawów depresji ^{4, 5, 6} .

Na szczególną uwagę zasługują tzw. krótko działające tryptaminy (short-acting tryptamines), charakteryzujące się błyskawicznym metabolizmem w organizmie, co przekłada się na bardzo krótki czas trwania efektów psychoaktywnych (zwykle od 5 do 30 minut). W psychiatrii termin ten odnosi się przede wszystkim do wspomnianych powyżej DMT oraz 5-MeO-DMT. Ich główną cechą jest to, że są rozkładane przez enzymy zwane monoaminooksydazami (MAO) niemal natychmiast po dostaniu się do krwiobiegu ⁷ . Dla kontrastu czas działania innej znanej tryptaminy – psylocybiny – jest znacznie dłuższy i trwa do 4-6, a niekiedy nawet 8 godzin ⁴ . Ze względu na strukturę podobną do serotoniny tryptaminy oddziałują z receptorami serotoninowymi (5-HT).

DMT jest powszechnym alkaloidem roślinnym (np. Mimosa hostilis) i kluczowym komponentem psychoaktywnym wywaru ayahuasca. Jej działanie opiera się głównie na modulacji receptora 5-HT_2A, co skutkuje intensywnymi halucynacjami wzrokowymi. Z kolei 5-MeO-DMT, występująca m.in. w wydzielinie gruczołów jadowych ropuch, to nieselektywny agonista receptorów serotoninowych o wysokim powinowactwie do receptora 5-HT_1A. Wyjątkowo krótki czas działania 5-MeO-DMT przy podaniu wziewnym stanowi istotną zaletę logistyczną, ułatwiającą potencjalną implementację tej substancji w procedurach klinicznych (tab. 1) ^{7, 8} .

Tabela 1. Porównanie podstawowych właściwości DMT i 5-MeO-DMT

W marcu 2026 r. na łamach „JAMA Psychiatry” opublikowano wyniki randomizowanego, podwójnie zaślepionego badania fazy IIb, kontrolowanego placebo, w którym oceniano skuteczność i bezpieczeństwo preparatu GH001 – syntetycznej, wziewnej postaci 5-MeO-DMT – u pacjentów z TRD ⁶ .

Celem artykułu jest przedstawienie roli krótko działających tryptamin jako nowej klasy substancji psychoaktywnych, mogących wypełnić lukę w leczeniu TRD. W pracy dokonano przeglądu najnowszych dowodów naukowych dotyczących 5-MeO-DMT i DMT, analizując nie tylko ich profil farmakodynamiczny, lecz także praktyczne aspekty implementacji w ramach nowoczesnych protokołów psychiatrycznych. Artykuł rzuca światło na to, jak unikalna farmakokinetyka tych związków może zrewolucjonizować opiekę nad pacjentem, oferując efekty terapeutyczne przy znacznym skróceniu czasu trwania sesji.

DMT w leczeniu depresji – od badań eksperymentalnych do zastosowań klinicznych

Badania kliniczne nad zastosowaniem N,N-dimetylotryp-taminy (DMT) w leczeniu depresji wskazują na jej potencjał terapeutyczny, jednak dostępne dane pochodzą z badań wczesnych faz obejmujących niewielkie grupy badawcze. Najlepiej przebadanym i scharakteryzowanym modelem zastosowania DMT jest podanie drogą dożylną, która była pierwszą badaną formą podania DMT ze względu na możliwość precyzyjnej kontroli dawki oraz farmakokinetyki ^{9, 10} . Przeprowadzone badania dostarczyły informacji dotyczących bezpieczeństwa, mechanizmu działania i potencjalnych efektów terapeutycznych ⁹ .

W badaniach I fazy początek działania po dożylnym podaniu DMT obserwowano zwykle w ciągu 1-2 minut od rozpoczęcia infuzji. Maksymalne stężenie w osoczu jest osiągane niemalże natychmiast, a okres półtrwania wynosi ok. 15 minut ^{9, 10} . Wykazano, że w odróżnieniu od waporyzowanej formy DMT postać dożylna daje możliwość modulowania intensywności doświadczenia psychodelicznego poprzez wydłużoną infuzję, w wyniku czego otrzymuje się stabilniejszy i bardziej przewidywalny przebieg zmian w świadomości. Jest to istotne w kontekście dostosowania intensywności doświadczeń do indywidualnych potrzeb pacjenta ¹¹ .

W zakresie bezpieczeństwa w badaniach I fazy przeprowadzonych wśród zdrowych ochotników wykazano, że dożylna postać DMT jest dobrze tolerowana; nie odnotowano poważnych działań niepożądanych lub trwałych zaburzeń psychicznych związanych z jej stosowaniem ⁹ . Najczęstszymi objawami ubocznymi były: reakcja w miejscu wprowadzenia cewnika do infuzji, wzrost ciśnienia tętniczego i tętna, zaburzenia snu, nudności, ból i zawroty głowy oraz krótkotrwały lęk ⁹ . Ustępowały one wraz ze spadkiem stężenia substancji w osoczu ^{9, 10} .

W ocenie skuteczności klinicznej najbardziej zaawansowane dane dotyczą dożylnego stosowania DMT w leczeniu umiarkowanej i ciężkiej postaci dużej depresji (MDD – major depressive disorder). W randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu klinicznym fazy IIa wykazano, że jednorazowa infuzja DMT prowadzi do istotnej statystycznie redukcji objawów depresyjnych w porównaniu z placebo ¹² . Efekt terapeutyczny pojawiał się szybko, w ciągu pierwszych dni po podaniu ¹² .

W badaniu oceniano zmianę nasilenia objawów depresyjnych mierzoną skalą MADRS (Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale) po 2 tygodniach od podania substancji. Uczestnicy, którzy otrzymali DMT, wykazywali istotnie większą redukcję objawów w porównaniu z otrzymującymi placebo. Średnia różnica w wyniku MADRS wynosiła –7,35 pkt (95% przedział ufności [CI – confidence interval] od –13,62 do –1,08; p = 0,023; d = 0,82). Efekt terapeutyczny pojawiał się już po tygodniu od infuzji i utrzymywał w obserwacji długoterminowej nawet do 3 miesięcy ¹² .

Przywołane badanie dostarcza dowodów na skuteczność DMT w leczeniu depresji. Uzyskane wyniki wskazują na szybki początek działania przeciwdepresyjnego oraz utrzymywanie się efektu już po pojedynczej dawce. Dodatkowo krótki czas działania farmakologicznego umożliwia przeprowadzenie krótszych sesji terapeutycznych niż w przypadku innych psychodelików.

Dożylne podanie DMT, mimo licznych zalet, wiąże się z pewnymi ograniczeniami. Ze względu na drogę podania jest bardziej inwazyjne w porównaniu z tradycyjnymi formami leczenia oraz wymaga obecności wyspecjalizowanego personelu medycznego ⁹ . Czynniki te mogą generować większe koszty i obciążenie organizacyjne, utrudniając szerokie wprowadzenie tej formy terapii oraz zmniejszając możliwość zastosowania w warunkach ambulatoryjnych.

Z uwagi na ograniczenia związane ze stosowaniem dożylnym zaczęto poszukiwać alternatywnych metod podawania DMT. Zainteresowanie wzbudziła droga inhalacyjna, łącząca szybki początek działania z mniejszą inwazyjnością i potencjalnie większą dostępnością kliniczną ^{5, 13} .

W badaniach klinicznych open-label obserwowano redukcję objawów depresyjnych już w pierwszej dobie po inhalacji substancji, a maksymalny efekt osiągnięto około siódmego dnia ^{5, 13} . Z uwagi na to, że powyższe dane pochodzą z badań otwartych, należy interpretować je ostrożnie. Jednak spójność i skala efektu wskazują na duży potencjał w szybkim i długo działającym leczeniu depresji. Wyniki w MADRS oceniane po tygodniu od podania DMT były obniżone średnio o 20 pkt. W tym samym czasie odsetek odpowiedzi wyniósł 85,71%, a wskaźniki remisji 57,14% i utrzymywały się nawet do 3 miesięcy ⁵ .

W zakresie tolerancji i bezpieczeństwa inhalacyjnego modelu DMT wyniki są również obiecujące. Wśród najczęstszych działań niepożądanych pojawiły się – podobnie jak w przypadku drogi dożylnej – przejściowy wzrost ciśnienia tętniczego i tętna, nudności i zawroty głowy, krótkotrwały lęk oraz łagodne podrażnienie gardła ¹⁴ . Charakterystyczne były również intensywne, krótkotrwałe doświadczenia psychodeliczne ¹⁴ . W przeprowadzonych badaniach wszystkie powyższe objawy miały charakter łagodny i przejściowy oraz ustępowały po zakończeniu działania substancji, a wzrost parametrów życiowych mógł wiązać się z pojawiającym się lękiem i korelować z reakcją organizmu na zmieniające się stany świadomości ⁹ .

Waporyzowana postać DMT wywołuje przejściowe zmiany percepcyjne i poznawcze, odgrywające kluczową rolę w efekcie terapeutycznym, a ich intensywność jest zależna od dawki ¹⁴ . W szczególności obserwuje się intensywne doznania wzrokowe oraz doświadczenia określane jako mistyczne lub egzystencjalne ¹⁴ .

Model inhalacyjny ma wiele zalet. Przede wszystkim szybki początek działania oraz krótki czas sesji terapeutycznej, możliwość zastosowania w warunkach ambulatoryjnych, potencjalnie większą dostępność dla pacjentów ⁵ .

Warto również podkreślić, że dotychczasowe badania kliniczne nad DMT przeprowadzano, zapewniając ustrukturyzowane wsparcie psychologiczne, które obejmowało przygotowanie pacjenta, obecność terapeutów i monitorowanie efektów w trakcie sesji oraz elementy integracji doświadczenia psychodelicznego po jej zakończeniu ^{5, 9, 11, 12, 13, 14} . W związku z tym można wnioskować, że obserwowane efekty terapeutyczne mogą wynikać zarówno z działania farmakologicznego, jak i z oddziaływań psychologicznych.

Mimo że wyniki inhalacyjnego stosowania DMT jako terapii klinicznej są obiecujące, w tym przypadku napotykamy również wiele ograniczeń. Dostępne wyniki badań klinicznych dotyczą stosunkowo niewielkich prób badawczych, większość z nich ma charakter badań otwartych ^{5, 13} , brak dużych randomizowanych badań fazy III ¹⁴ . Dodatkowo nie są znane optymalne schematy dawkowania ani bezpieczeństwo długoterminowe ⁹ .

5-MeO-DMT – potencjał terapeutyczny i zastosowania kliniczne

5-metoksy-N,N-dimetylotryptamina (5-MeO-DMT) jest substancją psychoaktywną z grupy tryptamin, występującą, jak wspomniano, endemicznie w wydzielinie ropuchy Incilius alvarius oraz w licznych gatunkach roślin ¹⁵ . W odróżnieniu od klasycznych leków przeciwdepresyjnych 5-MeO-DMT oferuje unikalny profil farmakokinetyczny: błyskawiczny początek działania i niezwykle krótki czas trwania efektów psychoaktywnych (15-45 minut) ¹⁵ . Skuteczność 5-MeO-DMT wynika z jej specyficznego powinowactwa do układu serotoninowego, które różni się od profilu psylocybiny lub dietyloamidu kwasu D-lizergowego (LSD). Substancja ta działa jako silny agonista receptorów 5-HT_1A oraz 5-HT_2A. Szczególnie wysokie powinowactwo do receptora 5-HT_1A jest łączone z głębokimi efektami emocjonalnymi oraz potencjalnym działaniem przeciwlękowym, podczas gdy stymulacja 5-HT_2A indukuje procesy neuroplastyczne ¹⁶ . Najnowsze badania sugerują, że 5-MeO-DMT oddziałuje na receptory Sigma-1 – może to prowadzić do hamowania produkcji cytokin prozapalnych i ochrony neuronów przed stresem oksydacyjnym (co ma istotne znaczenie w kontekście patofizjologii depresji) ^{16, 17} . Na poziomie systemowym 5-MeO-DMT indukuje przejściowe zwiększenie aktywności sieci stanu spoczynkowego (DMN – default mode network). Klinicznie koreluje to z przerwaniem negatywnych pętli myślowych (ruminacji) u pacjentów z depresją ¹⁸ . Badania na ludzkich organoidach mózgowych potwierdziły, że 5-MeO-DMT modyfikuje proteom komórkowy, zwiększając ekspresję białek odpowiedzialnych za tworzenie nowych synaps (np. PSD-95) oraz promując proliferację komórek nerwowych ¹⁷ .

Psychodeliki, wskutek pozytywnego wpływu na neuroplastyczność, otwierają tzw. okno biologicznej podatności, w obrębie którego interwencje psychoterapeutyczne osiągają znacznie wyższą efektywność. Wymiar neurobiologiczny bezpośrednio przekłada się na wymiar psychologiczny: pacjent zyskuje tymczasową elastyczność poznawczą i emocjonalną. Pozwala to na przełamanie głęboko zakorzenionych, maladaptacyjnych schematów myślowych, które wcześniej uniemożliwiały progres w klasycznej psychoterapii.

Należy zaznaczyć, że wykorzystanie 5-MeO-DMT w medycynie wymaga odejścia od tradycyjnego modelu leczenia na rzecz modelu psychoterapii wspomaganej psychodelikami (PAP – psychedelic-assisted psychotherapy):

• Faza przygotowania – obejmuje co najmniej 2-3 sesje z terapeutą, mające na celu zbudowanie przymierza terapeutycznego, edukację dotyczącą efektów działania substancji oraz ustalenie intencji leczenia.
• Faza podania – odbywa się w kontrolowanym środowisku klinicznym. Ze względu na szybką indukcję działania (30-60 sekund po inhalacji) kluczowe jest zapewnienie pacjentowi poczucia bezpieczeństwa fizycznego i emocjonalnego.
• Faza integracji – następuje bezpośrednio po sesji oraz w kolejnych dniach. Jest to krytyczny moment, w którym pacjent, wykorzystując zwiększoną neuroplastyczność, utrwala nowe wzorce emocjonalne oraz poznawcze ułatwiające wyjście z utartych schematów myślenia depresyjnego ¹⁶ .

Podstawową zaletą 5-MeO-DMT w odniesieniu do funkcjonowania systemu ochrony zdrowia jest krótki czas trwania sesji. W przeciwieństwie do psylocybiny, która wymaga 6-8 godzin nadzoru, sesja z 5-MeO-DMT zamyka się w 90 minutach, co znacząco zwiększa skalowalność terapii ¹⁶ .

Najczęściej zgłaszane działania niepożądane to: przejściowe nudności, lęk podczas indukcji działania oraz wzrost ciśnienia tętniczego i tętna, a także zmiany w rytmie oddechowym – krótkotrwałe bezdechy lub hiperwentylacja. Z tego powodu pacjenci z niekontrolowanym nadciśnieniem, tętniakami lub poważnymi wadami serca muszą być wykluczeni z terapii. Absolutnym przeciwwskazaniem jest stosowanie inhibitorów MAO ze względu na ryzyko rozwoju zespołu serotoninowego. Należy również zachować ostrożność w przypadku pacjentów z predyspozycją do psychoz lub zaburzenia afektywnego dwubiegunowego (silna stymulacja receptorów 5-HT może wywołać epizod maniakalny) ¹⁶ .

5-MeO-DMT nie jest jedynie kolejnym lekiem przeciwdepresyjnym; stanowi katalizator zmiany psychobiologicznej. Obecne badania fazy II i III koncentrują się na optymalizacji dawek oraz poszukiwaniu biomarkerów pozwalających przewidzieć, którzy pacjenci odniosą największą korzyść z tej formy terapii. W ciągu najbliższych lat 5-MeO-DMT może stać się standardem leczenia w najbardziej opornych przypadkach depresji i lęku (tab. 2).

Tabela 2. Badania kliniczne nad DMT i 5-MeO-DMT w depresji (MDD/TRD)

Farmakologiczne uzasadnienie i mechanizmy działania GH001

Preparat GH001 to syntetyczna postać 5-MeO-DMT, podawana drogą wziewną po uprzedniej waporyzacji. Analiza wyników fazy IIb badania klinicznego miała na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa jednodniowego, zindywidualizowanego schematu dawkowania u pacjentów z TRD. Zgodnie z hipotezą badawczą wywołanie kontrolowanego „doświadczenia szczytowego” pod nadzorem medycznym indukuje szybką i trwałą redukcję objawów depresyjnych. Wyniki potwierdzają ultraszybki efekt terapeutyczny (widoczny już po 2 godzinach) oraz wysoką skuteczność w utrzymywaniu remisji do 6 miesięcy ^{6, 20} . W przeciwieństwie do klasycznej farmakoterapii wymagającej tygodniowej latencji GH001 – jako silny agonista receptorów 5-HT_1A i 5-HT_2A – działa poprzez przejściową dezintegrację DMN oraz stymulację neuroplastyczności w obrębie kory przedczołowej ¹⁶ . Ze względu na krótki czas trwania efektu psychoaktywnego (45-60 minut) GH001 wykazuje wyższą użyteczność kliniczną niż psylocybina ⁶ .

Badanie fazy I/II, przeprowadzone przez zespół Reckwega, wprowadziło pionierski schemat indywidualnego dawkowania (IDR – individualized dosing regimen). Pacjenci otrzymywali dawki 6, 12 i 18 mg w odstępach dwugodzinnych tego samego dnia, aż do osiągnięcia efektu pełnego „przełomu psychodelicznego”:

• Skuteczność: aż 87,5% pacjentów osiągnęło remisję w siódmym dniu obserwacji ¹⁶ .
• Skumulowane podawanie dawek w krótkim czasie jest bezpieczne i pozwala na ominięcie bariery oporności, która często występuje przy jednorazowym podaniu niskich dawek ¹⁶ .
• Badanie fazy IIb: najnowsze wieloośrodkowe, randomizowane badanie z podwójnie ślepą próbą potwierdziło te obserwacje w większej populacji ⁶ .
• Opublikowane w 2025 i 2026 r. dane z badań wieloośrodkowych potwierdziły hipotezę o ultraszybkim działaniu GH001. W grupie aktywnej średnia redukcja punktów w skali MADRS wyniosła –15,5 w porównaniu z grupą placebo już w ósmym dniu od podania leku ²⁰ .
• Trwałość efektu: u 77,8% pacjentów, którzy odpowiedzieli na leczenie, remisja utrzymywała się w 6-miesięcznym okresie obserwacji ²⁰ .
• Wniosek (STAR*D): skuteczność GH001 okazała się niezależna od liczby wcześniejszych niepowodzeń terapeutycznych. Historyczne badanie STAR*D wykazało, że po czwartej nieudanej próbie leczenia szansa na remisję wynosi zaledwie ok. 7%. GH001 utrzymuje stałą, wysoką skuteczność nawet u pacjentów po 5 lub więcej nieskutecznych kuracjach, co odróżnia go od tradycyjnych leków, których skuteczność drastycznie spada z każdą kolejną linią leczenia ²¹ .

Podanie wziewne GH001 jest dobrze tolerowane. Analiza bezpieczeństwa wykazała, że większość działań niepożądanych ma charakter przemijający i ustępuje wraz z zakończeniem efektu psychoaktywnego. Najczęściej zgłaszane zdarzenia niepożądane miały charakter łagodny lub umiarkowany (somatyczne: nudności [42%], parestezje, drżenie, uczucie gorąca; psychiczne: przejściowy lęk podczas indukcji, dezorientacja). Nie stwierdzono przypadków nasilenia myśli samobójczych ani długotrwałych epizodów psychotycznych, co jest kluczowe dla profilu bezpieczeństwa w populacji TRD ⁶ . W badaniach nie odnotowano poważnych zdarzeń niepożądanych (SAE – serious adverse events). Pacjenci byli gotowi do opuszczenia placówki medycznej zazwyczaj w ciągu 2 godzin od podania badanego preparatu ²⁰ .

GH001 reprezentuje nową klasę krótko działających psychodelików. Jego główną przewagą nad psylocybiną lub LSD jest sposób podania – brak konieczności wielogodzinnego nadzoru nad pacjentem w stanie zmienionej świadomości przy zachowaniu porównywalnej (lub potencjalnie wyższej) skuteczności w TRD. Brak korelacji między liczbą wcześniejszych porażek terapeutycznych a odpowiedzią na GH001 sugeruje, że mechanizm działania omija ścieżki oporności wypracowane przez mózg w trakcie przewlekłej depresji. GH001 stanowi obiecującą alternatywę dla pacjentów, dla których dotychczasowe metody leczenia, takie jak stosowanie selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI – selective serotonin reuptake inhibitors) lub inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI – serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors) bądź elektrowstrząsów, okazały się niewystarczające. Ultraszybki efekt kliniczny oraz trwałość remisji po zaledwie jednym dniu podawania mogą zrewolucjonizować standardy opieki w psychiatrii. Dalsze badania powinny skupić się na optymalizacji psychoterapii wspomagającej oraz ocenie bezpieczeństwa długoterminowego przy wielokrotnym stosowaniu.

Podsumowanie

W artykule poddano analizie potencjał terapeutyczny DMT oraz 5-MeO-DMT w kontekście leczenia TRD. Opisane tryptaminy należą do grupy substancji krótko działających. Ich efekty psychoaktywne trwają zazwyczaj od 5 do 30 minut (w przypadku 5-MeO-DMT sesja kliniczna zamyka się w 90 minutach). Wynika to z faktu, że są one niemal natychmiast metabolizowane przez enzymy MAO. Stanowi to ogromną przewagę logistyczną nad psylocybiną, której działanie utrzymuje się do 6-8 godzin ¹⁶ .

Przedstawione w artykule tryptaminy charakteryzują się wyjątkowo szybkim początkiem działania (ultraszybki efekt przeciwdepresyjny). W badaniach nad preparatem GH001 (syntetyczna mebufotenina) redukcję objawów obserwowano już po 2 godzinach od podania. Może to stanowić przełom w psychiatrii, oferując pomoc pacjentom w stanach nagłych, którzy nie mogą czekać tygodniami na efekty tradycyjnej farmakoterapii ¹⁶ .

Z punktu widzenia psychoterapii kluczowym mechanizmem jest zdolność tryptamin do indukowania szybkiej neuroplastyczności. 5-MeO-DMT stymuluje receptory 5-HT_2A i Sigma-1, co prowadzi do zwiększenia gęstości kolców dendrytycznych i wzmocnienia połączeń synaptycznych ¹⁶ . Przejściowa dezintegracja DMN pozwala na przerwanie patologicznych pętli myślowych (ruminacji). Wykorzystuje się to w modelu PAP – zwiększona plastyczność mózgu bezpośrednio po sesji ułatwia zakodowanie nowych, zdrowych wzorców poznawczych podczas fazy integracji ¹⁸ .

W badaniach klinicznych fazy IIb wykazano, że skuteczność tych substancji jest niezależna od liczby wcześniejszych niepowodzeń terapeutycznych. Oznacza to, że krótko działające tryptaminy mogą skutecznie przełamywać biologiczną oporność, która dotąd czyniła wielu pacjentów bezradnymi wobec standardowych metod leczenia (SSRI, SNRI, a nawet elektrowstrząsów) ²¹ .