Odpowiedź immunologiczna, skuteczność i działania niepożądane – porównanie szczepionek całokomórkowych i bezkomórkowych przeciwko krztuścowi

Skuteczność szczepionek bezkomórkowych

Acelularna szczepionka przeciwko krztuścowi jest immunogenna i skutecznie zapobiega krztuścowi przy znacznie mniejszej odczynowości niż szczepionka całokomórkowa^9,23. Jednak aPV w porównaniu z najlepszymi wPV mogą być nieco mniej skuteczne w programach powszechnych szczepień^16,24. Skuteczność aPV była inna w poszczególnych badaniach ze względu na różnice w składzie i stężeniu antygenów oraz przyjętych definicjach przypadku. W jednym z badań wykazano, że nastoletni pacjenci, którym podano wPV w pierwszych 2 latach życia, uzyskali silniejszą ochronę przed krztuścem – byli narażeni na ryzyko zachorowania na krztusiec 5-krotnie mniejsze niż ich rówieśnicy, którzy otrzymali 4 dawki DTaP w okresie niemowlęcym. Podobne obserwacje poczyniono w dużej kohorcie 263 496 osób w wieku 8-20 lat, w której zidentyfikowano około 900 przypadków krztuśca – prawdopodobieństwo zachorowania na krztusiec było znacząco większe u osób zaszczepionych wyłącznie aPV w porównaniu z osobami, które otrzymały co najmniej jedną dawkę wPV w ramach serii szczepień²⁵. W ostatnich badaniach dotyczących ognisk choroby w populacjach ze znacznym odsetkiem uodpornionych potwierdzono spadek odporności starszych dzieci i młodzieży szczepionych w niemowlęctwie aPV. Ponadto szczepionka acelularna w modelach zwierzęcych nie eliminowała nosicielstwa krztuśca, co może się przyczyniać do przenoszenia choroby przez osoby zakażone bezobjawowo i utrzymywania się ognisk w krajach rozwiniętych^26,27. Wreszcie pojawienie się B. pertussis z mutacjami w kluczowych antygenach szczepionki aPV – toksynie krztuścowej i pertaktynie – umożliwia wymknięcie się mutantów spod odporności poszczepiennej i przyczynia się do ponownego pojawienia się krztuśca^27,28.

Mimo wymienionych niedoskonałości aPV dzięki lepszemu profilowi bezpieczeństwa, w tym znacznie mniejszej odczynowości, mają najważniejszą zaletę – można je podawać bez górnej granicy wiekowej. Szczepionki acelularne przeznaczone dla niemowląt i dzieci zawierają wyższą dawkę antygenów krztuścowych, podczas gdy szczepionki służące jako dawki przypominające dla młodzieży i dorosłych mniej więcej 3-krotnie zmniejszoną⁹. W zależności od preparatu szczepionki bezkomórkowe z dużą dawką komponenty krztuścowej zostały zarejestrowane do podawania dzieciom w wieku do 24-36 miesięcy, maksymalnie 7-12 lat (Tetraxim)²⁹. Szczepionki z małą dawką antygenów można podawać od wieku 3-4 lat, choć zaleca się ich stosowanie po 7 roku życia^9,29. W badaniu oceniającym skuteczność aPV o zmniejszonej dawce antygenów krztuścowych wśród amerykańskiej młodzieży i dorosłych potwierdzono wysoką skuteczność tej szczepionki w tej grupie wiekowej, wynoszącą 92% (95% CI 32-99%)³⁰. W innym badaniu stwierdzono, że skuteczność szczepionki w stosunku do krztuśca potwierdzonego laboratoryjnie wynosi około 85%³¹.

Uzasadnieniem dla szczepień kobiet w ciąży jest potrzeba ochrony najbardziej wrażliwej populacji noworodków i niemowląt w pierwszych miesiącach życia. Pomimo aktywnego transportu przeciwciał przez łożysko stwierdzono, że stężenia przeciwciał swoistych dla krztuśca są znikome u matek, które nie otrzymały szczepionki przypominającej w czasie ciąży. Na dodatek pomimo obowiązujących zaleceń odsetek dorosłych otrzymujących dawki przypominające jest niski³². Szczepienie w ostatnich tygodniach ciąży uznano za bezpieczne i skuteczne w zapobieganiu zachorowaniom na krztusiec wśród niemowląt i ich zgonom z tego powodu w przeciwieństwie do szczepienia matki po porodzie, które okazało się nieskuteczne w stosunku do noworodków (skuteczność 24%, 95% CI od –28 do 55%)^33,34.

Podsumowanie

Szczepionki przeciwko krztuścowi na całym świecie poprawiły epidemiologię zachorowań i zgonów związanych z krztuścem wśród niemowląt⁹. Obie szczepionki, wPV i aPV, są immunogenne i skutecznie zapobiegają krztuścowi. Każda z dostępnych szczepionek ma jednak swoje zalety i wady. Szczepionka całokomórkowa zapewnia dłużej utrzymującą się odporność przeciwko krztuścowi, ale jest znacznie bardziej reaktogenna niż szczepionka acelularna. Zła tolerancja i zwiększone ryzyko wystąpienia niepożądanych odczynów poszczepiennych uniemożliwia jej stosowanie wśród młodzieży i dorosłych. Natomiast profil bezpieczeństwa aPV jest korzystny i można je bezpiecznie podawać we wszystkich grupach wiekowych. Dzięki temu na całym świecie wprowadzono programy szczepień przypominających wśród nastolatków i ciężarnych, aby kontrolować ogniska krztuśca i chronić najbardziej wrażliwe małe niemowlęta.

W ostatnich latach okazało się, że odporność wywołana przez szczepionki bezkomórkowe słabnie znacznie szybciej niż ta wzbudzona przez całokomórkowe, co skłoniło Strategic Advisory Group of Experts on Immunization przy WHO (WHO/SAGE) do zalecenia krajom rozważającym przejście z wPV na aPV, aby poczekały na dalsze wytyczne³⁵. Warto jednak pamiętać, że wzrost zapadalności na krztusiec zaobserwowano również w państwach, w których nadal stosuje się wPV, zatem zanikająca odporność poszczepienna po aPV nie jest główną przyczyną nawrotu zachorowań na krztusiec. W badaniu opartym na modelowaniu matematycznym stwierdzono, że najbardziej prawdopodobnym wyjaśnieniem obecnej sytuacji epidemiologicznej jest bezobjawowe przenoszenie B. pertussis²⁶. Ponadto wyniki pochodzące z niedawno opracowanego modelu zwierzęcego pawiana sugerują, że szczepienia przeciwko krztuścowi nie zapobiegają kolonizacji i nosicielstwu bakterii B. pertussis, mimo że chronią przed chorobą. W przeciwieństwie do szczepienia aPV czy wPV wcześniejsze zakażenie B. pertussis jest w stanie wzbudzić odporność uniemożliwiającą nosicielstwo u pawianów³⁶. W badaniach na zwierzętach wykazano również, że choć ani aPV, ani wPV nie zapobiegają zakażeniu przez zjadliwe szczepy B. pertussis, to jednak zwierzęta szczepione szybciej eliminują zakażenie, co świadczy o tym, że obie szczepionki mogą mieć pewien korzystny, choć ograniczony, wpływ na zakażenie, przy czym wydaje się, że wPV działa lepiej niż aPV³⁶. Wpływ ten nie wystarcza do zatrzymania krążenia B. pertussis w populacji, może też sprzyjać selekcji szczepów B. pertussis, które wymykają się spod odporności poszczepiennej, co zaobserwowano w kilku krajach stosujących aPV. Przykładem są szybko rozprzestrzeniające się szczepy niewytwarzające pertaktyny³⁷. Ponieważ B. pertussis to patogen ściśle śluzówkowy, jest prawdopodobne, że decydujące znaczenie ma odporność śluzówkowa wzbudzana przez naturalne zakażenie. Ponadto w kilku badaniach wykazano, że odporność pozakaźna utrzymuje się dłużej niż odporność poszczepienna, choć także zanika z czasem³⁸. Kolejne zakażenia, choć rzadsze i zwykle znacznie łagodniejsze niż pierwsze zachorowanie na krztusiec, są możliwe³⁹.

W celu ostatecznego opanowania krztuśca potrzebne są zatem nowe szczepionki, które nie tylko będą chronić przed chorobą, lecz także zapobiegną zakażeniu, a tym samym bezobjawowemu przenoszeniu choroby. Jedna z takich szczepionek jest obecnie w fazie rozwoju klinicznego, ale minie jeszcze co najmniej kilka lat, zanim trafi na rynek. W fazie badań klinicznych jest szczepionka do podania donosowego zawierająca żywy atenuowany szczep B. pertussis, o symbolu BPZE1, która może osiągnąć ten cel. Szczep szczepionkowy, zmodyfikowany genetycznie poprzez usunięcie 3 najważniejszych toksyn, okazał się bezpieczny w modelach przedklinicznych i genetycznie stabilny przez co najmniej rok ciągłego pasażu in vitro oraz in vivo u myszy. Szczepionka zapewnia silną ochronę przed zakażeniem, która utrzymywała się przez co najmniej rok, podczas gdy ochrona poszczepienna po podaniu aPV zaczynała słabnąć już po 6 miesiącach. Preparat BPZE1 przeszedł pomyślnie I fazę badania klinicznego, w której wykazano, że jest bezpieczny u młodych mężczyzn w dawkach do 10⁷ jednostek tworzących kolonie podanych donosowo w 100 µl/nozdrze⁴⁰. W badaniu tym zaobserwowano również, że szczep może przejściowo kolonizować nosogardło, co okazało się niezbędne do wywołania odpowiedzi immunologicznej. Choć donosowa szczepionka jest bardzo obiecująca, może upłynąć jeszcze wiele lat, zanim będzie dostępna. Tymczasem należy najlepiej jak się da wykorzystywać obecnie dostępne szczepionki.

Najskuteczniejszym sposobem ograniczenia zachorowań na krztusiec o ciężkim, potencjalnie śmiertelnym przebiegu, typowych dla małych niemowląt, jest uodpornienie kobiety w ciąży szczepionką aPV po ukończeniu 27 do 36 tygodnia. W Wielkiej Brytanii wykazano, że skuteczność tego podejścia w stosunku do potwierdzonego laboratoryjnie krztuśca u niemowląt w wieku do 2 miesiąca życia przekracza 90%⁴¹. Dane te potwierdzają obowiązujące obecnie w wielu państwach, w tym w Polsce, zalecenia dotyczące szczepień przeciwko krztuścowi ciężarnych.

W skali globalnej nie istnieje uniwersalne podejście do kontroli krztuśca za pomocą szczepień. W poszczególnych krajach wdrażane są różne programy szczepień przeciwko krztuścowi, w tym stosuje się aPV w szczepieniach podstawowych niemowląt i kolejne dawki przypominające w grupach ryzyka lub szczepienia mieszane, w których wszystkie lub tylko niektóre dawki szczepienia podstawowego wykonuje się za pomocą wPV, a dawki przypominające aPV. Określenie właściwego podejścia do szczepień przeciwko krztuścowi zależy od kwestii finansowych, lokalnej sytuacji epidemiologicznej i monitorowania zdarzeń niepożądanych. Zanim do obrotu wejdą nowe szczepionki, powinniśmy jak najlepiej wykorzystać obecnie dostępne szczepionki, zwłaszcza w populacji młodzieży i dorosłych, w tym wśród ciężarnych, licząc się jednak z tym, że nie wystarczy to do wykorzenienia tej groźnej choroby zakaźnej.

Artykuł opublikowany w „Pediatrii po Dyplomie” 2022; 26(5): 69-76, 26.