Niektóre z aspektów kardioprotekcyjnego działania kwasów tłuszczowych omega-3, zwłaszcza stosowanych w dużych dawkach, wynikają prawdopodobnie z ich korzystnego wpływu na profil lipidowy osocza. Ostatnio Davidson i wsp.²⁴ wykazali, że skojarzenie simwastatyny i estrów etylowych kwasów tłuszczowych omega-3 w dawce 3,4 g/24h zmniejszyło stężenie triglicerydów dodatkowo o 29,5%, a miażdżycorodnych frakcji cholesterolu o 9%; towarzyszyło temu niewielkie, ale istotne zwiększenie stężenia frakcji cholesterolu o dużej gęstości (HDL) (ryc. 3). Wpływ kwasów tłuszczowych omega-3 na lipoproteiny o małej gęstości (LDL) jest zróżnicowany i zależy od wyjściowego stężenia poszczególnych frakcji lipidów. W badaniu JELIS kwas eikozapentaenowy zmniejszył stężenie LDL o ok. 10%, ale kwasy tłuszczowe omega-3 mogą również zwiększyć stężenie LDL – u pacjentów otrzymujących duże dawki z powodu umiarkowanej hipertriglicerydemii nawet o 10%,²⁵ a u pacjentów ze znaczną hipertriglicerydemią o 32% (o 79-104 mg/dl; aby przeliczyć na mmol/l, wartość należy pomnożyć przez 0,0113).²⁶

Najkorzystniejsza proporcja kwasów tłuszczowych omega-3: DHA vs EPA

Tabela 3. Zawartość kwasów eikozapentaenowego (EPA) i dokozaheksaenowego (DHA) w wybranych gatunkach ryb^a

DHA i EPA są obecne we wszystkich tłustych rybach, ale w różnych proporcjach (tabl. 3).²⁷ W najczęściej spożywanych rybach, np. w łososiu, proporcja DHA:EPA wynosi w przybliżeniu 2:1, a w standardowym oleju rybim (najczęściej otrzymywanym z menhadena atlantyckiego, ryby z rodziny śledziowatych) wynosi 2:3. Niewielka ilość DHA może zostać przekształcona ponownie w EPA,²⁸ natomiast suplementacja EPA nie zwiększa stężenia DHA w tkankach i we krwi obwodowej.²⁹ Badania in vitro potwierdzają, że oba wymienione kwasy tłuszczowe wpływają na czynność kanałów jonowych.³⁰

Rycina 4. Schemat przypuszczalnych zależności między fizjologicznym działaniem a wielkością spożycia ryb lub oleju rybiego oraz czas uzyskania klinicznych parametrów oceny końcowej (za JAMA,³¹ artykuł chroniony prawem autorskim © 2006, American Medical Association; wszystkie prawa zastrzeżone)

Najnowsza metaanaliza łącząca wyniki prospektywnych badań klinicznych i badań epidemiologicznych wskazuje, że ryzyko zgonu z powodu choroby niedokrwiennej serca znacznie zmniejsza już niewielka dawka kwasów tłuszczowych omega-3 – ok. 250-500 mg DHA+EPA dziennie, co odpowiada spożywaniu tłustych ryb 1-2 razy w tygodniu (ryc. 4).³¹ Stąd też działanie antyarytmiczne³² obserwuje się w badaniach, w których podaż kwasów tłuszczowych omega-3 jest niewielka a ryzyko nagłego zgonu sercowego duże. W badaniu GISSI-Prevenzione liczba nagłych zgonów sercowych i zgonów z powodu chorób układu krążenia zmniejszyła się bardzo szybko, w ciągu kilku tygodni od rozpoczęcia leczenia. Według badania klinicznego JELIS, zmniejszenie liczby niezakończonych zgonem powikłań sercowo-naczyniowych wymaga większych dawek (np. 2000 mg DHA+EPA/24h) i dłuższego leczenia (3-5 lat).

Analiza wyników dotychczasowych badań przeprowadzona przez Ananda i wsp.¹⁰ wykazała, że DHA i EPA bardzo skutecznie przeciwdziałają migotaniu przedsionków,³³ działają korzystnie także w złośliwych komorowych zaburzeniach rytmu.^10,34-36 W badaniu klinicznym z randomizacją, w którym wzięło udział 160 pacjentów z chorobą niedokrwienną serca suplementacja kwasów tłuszczowych omega-3 (1700 mg DHA+EPA dziennie) ograniczyła o 54% występowanie migotania przedsionków po zabiegu wszczepienia pomostów aortalno-wieńcowych w porównaniu z placebo.³³ Kwasy tłuszczowe omega-3 skutecznie zmniejszają częstość nagłego zgonu sercowego u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca i z niewydolnością skurczową lewej komory,³⁷ ale już wyniki trzech badań klinicznych nad ich zastosowaniem u pacjentów z wszczepionym kardiowerterem/defibrylatorem są niejednoznaczne.^34-36 W 2008 r. miało zakończyć się duże badanie kliniczne z randomizacją, obejmujące 7 tys. osób, oceniające zastosowanie kwasów tłuszczowych omega-3 w przewlekłej niewydolności serca. Badanie to powinno wyjaśnić wpływ DHA i EPA na rokowanie chorych z dysfunkcją lewej komory serca.³⁸

W mięśniu sercowym znajduje się znacznie więcej DHA niż EPA,¹⁴ ale suplementacja DHA+EPA zwiększa zawartość obu tych związków.¹⁴ W badaniach, których uczestnicy otrzymywali mniej więcej tyle samo DHA co EPA, ryzyko nagłego zgonu sercowego zmniejszyło się. Odmienne wyniki badania GISSI-Prevenzione,⁷ w którym suplementacja DHA+EPA zmniejszyła częstość występowania nagłego zgonu sercowego, i JELIS,⁸ w którym podawanie wyłącznie EPA nie wpłynęło na liczbę przypadków nagłego zgonu sercowego, mogą wskazywać, że DHA ma większe znaczenie dla stabilizacji błony komórkowej kardiomiocytów i zapobiegania niebezpiecznym zaburzeniom rytmu serca. Różnica ta może jednak wynikać z wyjściowego dużego spożycia ryb przez uczestników badania JELIS – przeciętny Japończyk spożywa 8 razy więcej DHA+EPA niż przeciętny Amerykanin,³⁹ co może również wyjaśniać bardzo małą częstość występowania nagłych zgonów sercowych w tym badaniu klinicznym. W badaniu JELIS w pięcioletniej obserwacji nagły zgon sercowy stwierdzono zaledwie u 35 z 18 645 uczestników, przy czym liczba przypadków w grupach pacjentów otrzymujących kwasy tłuszczowe omega-3 i placebo była zbliżona.⁸

Działania niepożądane

Częstość żadnego z działań niepożądanych obserwowanych w prospektywnych badaniach klinicznych z randomizacją nie przekraczała 5%, nie stwierdzono również różnic w częstości działań niepożądanych między grupami otrzymującymi kwasy tłuszczowe omega-3 i placebo.^24,40 Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych należą nudności, zaburzenia czynności przewodu pokarmowego oraz odbijanie z posmakiem ryby. Aby zwiększyć przestrzeganie zaleceń terapeutycznych i ograniczyć odbijanie, należy zalecić przyjmowanie kwasów tłuszczowych omega-3 przed snem lub podczas posiłku, przechowywanie kapsułek w zamrażarce lub stosowanie preparatów dojelitowych. Według zaleceń FDA nie należy przekraczać całkowitej dawki 3 g DHA+EPA dziennie, co odpowiada 10 jednogramowym kapsułkom ze standardowym olejem rybim (30% DHA+EPA). Wcześniejsze badania wskazywały, że kwasy tłuszczowe omega-3 mogą wydłużać czas krwawienia (chociaż nie stwierdzono zmian wykraczających poza zakres wartości fizjologicznych), stąd obawy, że większe dawki zwiększą ryzyko powikłań krwotocznych. W najnowszym, obszernym doniesieniu Harris⁴¹ nie stwierdził jednak większego ryzyka istotnych klinicznie krwawień u pacjentów otrzymujących nawet do 7 g DHA+EPA dziennie, również w przypadku terapii skojarzonej z innymi lekami antyagregacyjnymi.

Rycina 5. Rozwój dzieci a tygodniowe spożycie owoców morza przez matki w czasie ciąży z podziałem na tertyle – The Avon Longitudinal Study of Parents and Children (ALSPAC) (Za zgodą Elsevier z the Lancet⁴³); IQ – iloraz inteligencji

Potencjalnym zagrożeniem diety bogatej w ryby (nie dotyczy to oleju rybiego) jest spożycie toksycznych zanieczyszczeń, w tym rtęci. Według FDA dzieci, kobiety w ciąży oraz kobiety karmiące powinny unikać spożywania makreli królewskiej, rekina, miecznika i płytecznika, które zawierają najwięcej rtęci.⁴² Interesujące wyniki przyniosło badanie Avon Longitudinal Study of Parents and Children (ALSPAC),⁴³ w którym obserwowano 11 875 Brytyjek w ciąży i po porodzie. Badanie to wykazało, że dzieci kobiet, które podczas ciąży spożywały więcej ryb, niż zaleca US FDA/ Environmental Protection Agency (tj. 3 posiłki z ryb w tygodniu), rozwijały się lepiej pod względem poznawczo-behawioralnym niż potomstwo kobiet spożywających w ciąży mniej ryb (ryc. 5).⁴³ Nie można jednak wykluczyć, że jest to obserwacja przypadkowa, ponieważ przynajmniej częściowo przyczyną różnic w rozwoju zdolności neuropoznawczych u dzieci obserwowanych w tym retrospektywnym badaniu mogą być znaczne wyjściowe różnice w spożyciu ryb między badanymi grupami. Badanie ALSPAC⁴³ i metaanaliza przeprowadzona przez Mozaffariana i Rimma³¹ potwierdzają jednak, że spożycie ryb cechuje korzystny stosunek wartości terapeutycznej do działań niepożądanych.

Rycina 6. Ryzyko względne nagłego zgonu sercowego a wyjściowe stężenie kwasów tłuszczowych omega-3 wyrażone jako odsetek całkowitego stężenia kwasów tłuszczowych we krwi obwodowej

Najczęściej spożywane ryby i owoce morza bogate w kwasy tłuszczowe omega-3, m.in. łososie, krewetki, sardynki, pstrągi, śledzie oraz ostrygi, zawierają bardzo mało rtęci. Bezpieczne są również łososie i pstrągi tęczowe hodowlane, w których zawartość rtęci jest taka sama, jak w dziko żyjących, zaś zawartość kwasów tłuszczowych omega-3 może być nawet większa.⁴⁴ Rtęć rozpuszcza się w wodzie i wiąże z białkami, dlatego też nie ma jej w oleju rybim, zaś w suplementach zawierających olej rybi mogą znajdować się jej nieistotne ilości.⁴⁵

Pierwotna i wtórna profilaktyka choroby niedokrwiennej serca

Przeprowadzone dotychczas badania kliniczne z randomizacją nie potwierdziły, że zastosowanie kwasów tłuszczowych omega-3 w profilaktyce pierwotnej chorób układu krążenia zmniejsza ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych i umieralność. Za ich skutecznością przemawiają natomiast wyniki badania klinicznego JELIS, w którym wśród 80% uczestników bez rozpoznanej choroby niedokrwiennej serca stwierdzono o 18% mniej powikłań ze strony układu krążenia (p=0,13); wielkość efektu (effect size) zasadniczo nie odbiegała od obserwowanego w grupie otrzymującej kwasy tłuszczowe omega-3 w profilaktyce wtórnej (19%; p<0,05). Ponadto prospektywne obserwacyjne badania kohortowe niezmiennie wykazują obecność istotnej, odwrotnie proporcjonalnej zależności między spożyciem ryb a ryzykiem choroby niedokrwiennej serca.⁴⁶ W cytowanych badaniach nad zastosowaniem kwasów tłuszczowych omega-3 w profilaktyce pierwotnej spożywanie ryb raz w tygodniu zmniejszało ryzyko choroby niedokrwiennej serca o 15%, a przynajmniej pięć razy w tygodniu – o 40%.⁴⁶ Istotne, że u uczestników dwóch badań obserwacyjnych, u których stężenie EPA i DHA we krwi mieściło się w najwyższym kwartylu, ryzyko nagłego zgonu sercowego zmniejszyło się o 90%, w porównaniu z grupą, w której stężenie EPA i DHA we krwi mieściło się w najniższym kwartylu.^47,48 Obecnie trwa duże prospektywne badanie z udziałem 12 500 osób, dotyczące suplementacji kwasów tłuszczowych omega-3 u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka.

Duże, wiarygodne badania kliniczne, Diet and Reinfarction Trial (DART),⁶ GISSI⁷ oraz JELIS⁸ (podgrupa pacjentów z chorobą niedokrwienną serca), wykazały istotne korzystne działanie kwasów tłuszczowych omega-3 u pacjentów z rozpoznaną chorobą niedokrwienną serca. Nie potwierdzają tego niestety wyniki innych badań. Przykładem są badania kliniczne z randomizacją, których autorami są Ness i wsp.⁴⁹ oraz Burr i wsp.,⁵⁰ a także Nilsen i wsp.⁵¹ W pierwszym z cytowanych badań^49,50 nagły zgon sercowy wydaje się występować częściej w grupie pacjentów z dławicą piersiową otrzymujących kapsułki z olejem rybim niż w grupie kontrolnej. W swojej pracy przeglądowej von Schacky i Harris⁵² opisują to badanie jako „prawidłowo zaplanowane”, ale „tylko częściowo prawidłowo przeprowadzone czy udokumentowane”, a tym samym jego wyniki budzą wątpliwość. Badanie przeprowadzone przez Nilsena i wsp.⁵¹ nie wykazało korzystnego działania suplementów kwasów tłuszczowych omega-3 u pacjentów po zawale mięśnia sercowego, prawdopodobnie ze względu na znaczne wyjściowe spożycie oleju rybiego przez uczestniczących w nim Norwegów, które mogło zamaskować działanie suplementów diety. Mimo przytoczonych powyżej wyników badań, wiele instytucji międzynarodowych, m.in. American Heart Association, American College of Cardiology czy European Society of Cardiology uważa, że łącznie wyniki badań potwierdzających skuteczność kwasów tłuszczowych omega-3 są wystarczające, aby zalecić zwiększenie ich spożycia w pierwotnej i wtórnej profilaktyce choroby niedokrwiennej serca.⁵³

Zalecenia

W celu ustalenia właściwej dawki suplementu diety zawierającego olej rybi należy zsumować ilość DHA i EPA w jednej kapsułce, a uzyskaną wartość przeliczyć na docelową dobową dawkę zalecaną dla zmniejszenia stężenia triglicerydów czy zapobiegania chorobom układu krążenia. Przykładowo jednogramowa kapsułka standardowego koncentratu oleju rybiego zawiera 120 mg DHA i 180 mg EPA, a więc dawka dobowa zalecana w pierwotnej profilaktyce chorób układu krążenia znajduje się w 1-2 kapsułkach dowolnego, dostępnego bez recepty preparatu (300-600 mg DHA+EPA), dawka dobowa zalecana we wtórnej profilaktyce chorób układu krążenia – w 3-4 kapsułkach (900-1200 mg DHA+EPA), a dawka dobowa zalecana dla zmniejszenia stężenia triglicerydów – w 5-7 kapsułkach przyjmowanych dwa razy dziennie (3000-4200 mg DHA+EPA).

Suplementy kwasów tłuszczowych omega-3 można przyjmować o dowolnej porze dnia, w dawce jednorazowej lub w dawkach podzielonych, nie obawiając się interakcji z innymi lekami. Osoby, które muszą przyjmować większe dawki, mają do dyspozycji pozbawione smaku preparaty w płynie – łyżeczka do herbaty dostarcza 1300 mg DHA+EPA, a łyżka stołowa – 3900 mg DHA+EPA. Przyjmując dwa razy w tygodniu jedną łyżkę stołową standardowego oleju rybiego, dostarcza się w przybliżeniu taką samą dawkę kwasów tłuszczowych omega-3, co spożywając 170 g łososia dwa razy w tygodniu (500 mg DHA+EPA dziennie). Kwasy tłuszczowe omega-3 utrzymują się w błonach komórkowych przez kilka tygodni po spożyciu, stąd też większa dawka przyjmowana w odstępach czasu, tj. spożywanie dwa razy w tygodniu ryb lub oleju rybiego, jest równie skuteczne jak mniejsza dawka przyjmowana codziennie.⁵⁴

Dawka 3-4 g DHA+EPA dziennie zazwyczaj zmniejsza stężenie triglicerydów o 30-50%,²⁵ a w przypadku znacznej hipertriglicerydemii (>500 mg/dl) o 45%.²⁶ U pacjentów ze stężeniem triglicerydów w zakresie 200-499 mg/dl podawanie 3-4 g DHA+EPA dziennie w skojarzeniu ze statyną zmniejsza stężenie triglicerydów dodatkowo o 23-29%.^24,55 Preparaty oleju rybiego dostępne na receptę występują wyłącznie w postaci kapsułek i zawierają estry etylowe kwasów tłuszczowych omega-3. Zazwyczaj są droższe od suplementów diety, ale są standaryzowane, mają udokumentowaną skuteczność i bezpieczeństwo, zostały dopuszczone do leczenia przez FDA i stanowią najbogatsze z dostępnych źródeł kwasów DHA i EPA.⁵⁶