Artykuł
Biegunka – kiedy powinna niepokoić? Najważniejsze przyczyny i wskazówki dotyczące postępowania
10.01.2024
Klinika Gastroenterologii i Chorób Wewnętrznych, Uniwersytet Medyczny w Białymstoku
Streszczenie
Mikroskopowe zapalenie jelita grubego (MZJG) jest przyczyną uciążliwych objawów, takich jak przewlekła wodnista biegunka, potrzeba gwałtownego wypróżnienia, defekacja w nocy, nietrzymanie stolca. W ostatnich latach obserwuje się gwałtowny wzrost zapadalności na tę chorobę. Ponieważ u większości pacjentów nie stwierdza się zmian makroskopowych w kolonoskopii, do rozpoznania niezbędna jest ocena histologiczna bioptatów pobranych z prawej i lewej części okrężnicy, co pozwala na rozróżnienie trzech postaci zapalenia: kolagenowego, limfocytowego oraz tzw. niekompletnego. Pomimo rosnącej świadomości na temat tej choroby, nadal wielu chorych z MZJG ma ustaloną błędną diagnozę zespołu jelita drażliwego, co opóźnia wdrożenie prawidłowego leczenia i powoduje istotne pogorszenie jakości ich życia. W terapii MZJG lekiem pierwszego wyboru jest budezonid, charakteryzujący się wysoką skutecznością w indukcji i utrzymaniu remisji. W postaciach opornych na leczenie alternatywą jest zastosowanie tiopuryn lub leków biologicznych. W artykule przedstawiono praktyczne wskazówki dotyczące prawidłowej diagnostyki oraz terapii MZJG, na podstawie najnowszych wytycznych i badań klinicznych.
Wstęp
Mikroskopowe zapalenie jelita grubego jest chorobą zapalną jelit charakteryzującą się triadą klasycznych cech, do których zaliczamy przewlekłą wodnistą biegunkę, prawidłowy w większości przypadków obraz endoskopowy jelita grubego oraz typowe zmiany mikroskopowe bioptatów z okrężnicy (stąd nazwa choroby). Wyróżnia się trzy podtypy MZJG (na podstawie badania histopatologicznego):
We wszystkich podtypach MZJG stwierdza się ponadto naciek z komórek zapalnych w blaszce właściwej błony śluzowej okrężnicy1.
Patogeneza MZJG nie została dotychczas w pełni poznana i jest prawdopodobnie wieloczynnikowa. Możliwe mechanizmy obejmują: zaburzenia mikrobioty jelitowej, predyspozycje genetyczne, oddziaływanie kwasów żółciowych i procesów autoimmunizacyjnych2. Aktualnie dostępne nieinwazyjne biomarkery, takie jak wykładniki laboratoryjne stanu zapalnego oraz kalprotektyna, są nieprzydatne zarówno w diagnostyce, jak i nadzorze choroby. Dlatego do ustalenia rozpoznania MZJG niezbędna jest ocena patomorfologiczna bioptatów z okrężnicy pobranych w trakcie kolonoskopii. Aby właściwie skierować pacjenta na kolonoskopię i zalecić wykonanie biopsji, powinniśmy uwzględnić MZJG w diagnostyce różnicowej przewlekłej biegunki. Niestety świadomość tej choroby wśród lekarzy jest wciąż niedostateczna, co sprawia, że chorzy ci niejednokrotnie mają ustaloną błędną diagnozę i leczeni są jak osoby z zaburzeniami czynnościowymi jelit. Pozbawia to ich szansy na skuteczną terapię. Dlatego lekarze powinni znać objawy kliniczne tej choroby, metody diagnostyki i strategie postępowania terapeutycznego. W artykule przedstawiono najnowszą wiedzę na temat MZJG w odniesieniu do etiopatologii i sposobów ustalania diagnozy, w celu zwiększenia świadomości na temat tego schorzenia i poprawy racjonalnego postępowania w praktyce klinicznej.
Epidemiologia i czynniki ryzyka MZJG
Kolagenowe MZJG zostało po raz pierwszy opisane w literaturze w 1976 r.3, a limfocytowe w 1989 r.4 Początkowo uważano, że MZJG występuje rzadko, jednak rosnąca wiedza dotycząca tej choroby w ostatnich dwóch dekadach oraz wzmożona ekspozycja na czynniki ryzyka spowodowała gwałtowny wzrost nowych rozpoznań. Współczynnik zapadalności na MZJG, obliczony na podstawie dostępnych badań populacyjnych, wynosi 11,4 przypadków na 100 000 osobolat (95% CI: 9,2-13,6)1, a częstość występowania ocenia się na 119 przypadków na 100 000 osób (k-MZJG 50,1/100 tys.; l-MZJG 61,7/100 tys.)5. W duńskim badaniu populacyjnym wykazano, że pomiędzy rokiem 2001 a 2016 zapadalność na tę chorobę wzrosła 10-krotnie (z 2,3 do 24,3/100 tys. osobolat)6. MZJG może wystąpić u 1 na 115 kobiet i u 1 na 286 mężczyzn7. Stwierdza się je u około 10% pacjentów z przewlekłą wodnistą biegunką8, a wśród osób kierowanych na kolonoskopię z tego powodu odsetek ten wzrasta do 19%9. W niektórych krajach europejskich współczynnik zapadalności na MZJG w populacji osób starszych przekroczył zapadalność na klasyczne nieswoiste choroby zapalne jelit (NChZJ), tj. wrzodziejące zapalenie jelita grubego (WZJG) i chorobę Leśniowskiego-Crohna (ChLC). W duńskim badaniu stwierdzono, że zapadalność na MZJG (średni wiek rozpoznania 65 r.ż.) wyniosła 24,3 przypadków na 100 tys. osobolat, podczas gdy WZJG występowało z częstością 18,6/100 tys. osobolat, a ChLC 9,1/100 tys. osobolat6. Warto podkreślić fakt, że w odniesieniu do populacji ogólnej chorzy z MZJG mają większe ryzyko wystąpienia w przyszłości NChZJ10, natomiast ryzyko rozwoju raka jelita grubego jest u nich niższe6. Podsumowując: biorąc pod uwagę rosnącą częstość występowania, MZJG powinno być uwzględniane w diagnostyce różnicowej u pacjentów z przewlekłą wodnistą biegunką, szczególnie gdy towarzyszą im takie objawy jak potrzeba gwałtownego wypróżnienia lub nietrzymanie stolca.
Wzrost częstości występowania MZJG, oprócz wyższej rozpoznawalności, wynika również ze zwiększonej ekspozycji pacjentów na czynniki ryzyka. Najpoważniejszym niemodyfikowalnym czynnikiem jest starzenie się populacji. Choroba występuje zwykle po 60 r.ż. (średni wiek rozpoznania 65,8 lat), chociaż około 25% pacjentów z k-MZJG choruje przed 45 r.ż.11 Mikroskopowe zapalenie jelita grubego sporadycznie występuje w populacji pediatrycznej. Znacznie częściej choruje płeć żeńska – stosunek kobiet do mężczyzn wynosi 3,1 w k-MZJG i 1,9 w l-MZJG11. Wykazano ponadto związek pomiędzy MZJG a występowaniem chorób o podłożu autoimmunologicznym, takich jak celiakia (ryzyko MZJG 45 razy wyższe), reumatoidalne zapalenie stawów, cukrzyca typu 1, zapalenie tarczycy12. Dlatego zgodnie ze stanowiskiem ekspertów United European Gastroenterology oraz European Microscopic Colitis Group pacjentom z MZJG zaleca się diagnostykę choroby trzewnej za pomocą testów serologicznych1. W szwedzkim badaniu obserwacyjnym wykazano, że przebyta biegunka o etiologii infekcyjnej istotnie zwiększyła ryzyko wystąpienia MZJG w przyszłości, co może wskazywać na rolę zaburzeń mikrobioty w patogenezie tej choroby13. Kolejnym czynnikiem ryzyka wystąpienia MZJG jest aktywne palenie tytoniu, które 3-krotnie zwiększa ryzyko (w k-MZJG nawet 5-krotnie), a do jego rozwoju dochodzi około 10 lat wcześniej niż u osób niepalących14. Wykazano ponadto niekorzystny wpływ aktywnego palenia na uzyskanie remisji klinicznej indukowanej steroidami (iloraz szans [OR odds ratio] = 0,31)15. Palenie nie jest jedynym modyfikowalnym czynnikiem ryzyka MZJG. Wśród innych wyróżniamy przewlekłe stosowanie określonych leków, takich jak inhibitory pompy protonowej (OR = 2,95), niesteroidowe leki przeciwzapalne (OR = 2,40) lub selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (OR = 2,98)1. Zgodnie z aktualnymi wytycznymi należy rozważyć odstawienie leków, w przypadku których istnieje podejrzenie zależności chronologicznej między ich wprowadzeniem a wystąpieniem przewlekłej biegunki1.
Objawy kliniczne i diagnostyka różnicowa
Głównym i najczęstszym objawem MZJG jest przewlekła wodnista biegunka bez krwi, występująca u 89-100% pacjentów1. Jej początek jest nagły u około 25% pacjentów, liczba stolców wynosi średnio od 4 do 9 na dobę, ale w niektórych przypadkach liczba wypróżnień może przekraczać 10 na dobę. W ostatnim czasie zwraca się uwagę na inne charakterystyczne objawy tej jednostki chorobowej, które zwykle nie występują w chorobach czynnościowych przewodu pokarmowego. Zaliczamy do nich potrzebę gwałtownego wypróżnienia (55% pacjentów), defekację w nocy (35,3%), nietrzymanie stolca (26,3%). Chorzy mogą ponadto skarżyć się na dyskomfort w jamie brzusznej, utratę masy ciała (średnio 5 kg), bóle stawów i zmęczenie. Wymienione objawy istotnie pogarszają jakość życia1. Choroba ma najczęściej przebieg przewlekły, z epizodami remisji i kolejnych zaostrzeń. Analiza kliniczna jej przebiegu u 318 pacjentów będących pod obserwacją przez co najmniej rok wykazała, że u 49% z nich choroba miała przebieg przewlekły (aktywny lub nawracający), 40% chorych osiągnęło trwałą remisję po leczeniu, a 11% pacjentów było bezobjawowych16. W nielicznych przypadkach (7-13%) pomimo leczenia objawy występują stale i nie udaje się uzyskać remisji17.
Biorąc pod uwagę szeroki zakres schorzeń, które mogą manifestować się przewlekłą biegunką, pacjenci niejednokrotnie są pozbawieni możliwości ustalenia prawidłowej diagnozy i leczenia, szczególnie w sytuacji gdy lekarz nie jest świadomy przebiegu klinicznego MZJG. Przewlekłą biegunkę definiuje się jako ³3 luźnych, wodnistych stolców na dobę utrzymujących się przez 4 lub więcej tygodni18. Ocenia się, że choroba ta dotyczy około 5% populacji na świecie18. Diagnostyka różnicowa przewlekłej biegunki jest obszerna i obejmuje m.in. celiakię, nieswoiste zapalenie jelit, zespół jelita drażliwego (IBS − irritable bowel syndrome), raka jelita grubego, przyczyny infekcyjne, zespoły złego wchłaniania, polekowe19.
Objawy MZJG, a także prawidłowy w większości przypadków obraz endoskopowy mogą zostać błędnie zinterpretowane jako IBS, szczególnie w postaci biegunkowej tej choroby (IBS-D − irritable bowel syndrome with diarrhea). Bóle brzucha (kluczowy objaw IBS) stwierdza się u 74-82% osób z aktywną postacią MZJG, a kryteria diagnostyczne IBS spełnia nawet połowa chorych z MZJG5,20. Częstość występowania IBS w populacji ogólnej wynosi 7%, a IBS-D stanowi około 40% z nich21. Wyniki metaanalizy wykazały, że MZJG stwierdzono ostatecznie u około 10% pacjentów z IBS-D20. Biorąc pod uwagę powyższe dane oraz ograniczoną świadomość lekarzy na temat MZJG, odsetek pacjentów w Polsce nieprawidłowo zdiagnozowanych i leczonych jako chorych na IBS może być naprawdę istotny. Dlatego kluczowe znaczenie dla ustalenia prawidłowej diagnozy ma szczegółowe zebranie wywiadu lekarskiego. W większości przypadków dokładne zebranie informacji od pacjenta oraz przeanalizowanie objawów jelitowych pozwala na zróżnicowanie MZJG z IBS. W przeciwieństwie do IBS, chorzy z MZJG są zwykle starsi (>50 r.ż.), skarżą się na wodnistą biegunkę, zgłaszają naglące parcie i nietrzymanie stolca, defekację w godzinach nocnych i utratę masy ciała. Dodatkowymi wskazówkami, które mogą naprowadzić lekarza na ustalenie prawidłowej diagnozy MZJG, jest współwystępowanie chorób autoimmunologicznych oraz stosowanie przewlekłe leków zwiększających ryzyko tej choroby. Pacjenci z IBS są zwykle młodsi (<50 r.ż.), oddają stolce o zmiennej konsystencji, oprócz bólów brzucha skarżą się na współistniejące wzdęcia i uczucie niepełnego wypróżnienia. Aktualne wytyczne zalecają wykluczenie MZJG (co w praktyce oznacza wykonanie kolonoskopii z biopsją) u pacjentów z zaburzeniami czynnościowymi jelit, zwłaszcza gdy mają czynniki ryzyka MZJG oraz u chorych z rozpoznanym IBS i nieodpowiadających na terapię1.
Diagnostyka MZJG
Obecnie nie dysponujemy swoistymi markerami laboratoryjnymi pozwalającymi na rozpoznanie i nadzór w MZJG. Wartości hemoglobiny, odczynu Biernackiego (OB), białka C-reaktywnego (CRP – C-reactive protein), elektrolitów najczęściej są w normie1. W celu wykonania diagnostyki różnicowej należy oznaczyć stężenie hormonów tarczycy, przeprowadzić badania serologiczne w kierunku celiakii, badania mikrobiologiczne stolca. W przeciwieństwie do NChZJ oznaczenie stężenia kalprotektyny w kale nie ma tu wartości diagnostycznej. Średnie stężenie tego markera u chorych z aktywnym MZJG wynosi 48-80 μg/g, a w remisji zaledwie 26 μg/g22. Nieprzydatność oznaczenia stężenia kalprotektyny w tej jednostce chorobowej wynika z faktu, iż białko to jest produkowane przez neutrofile znajdujące się w zmienionej zapalnie ścianie jelita, natomiast w MZJG dominującym typem komórek zapalnych są limfocyty.
Jak już wspomniano, do rozpoznania MZJG niezbędne jest wykonanie pełnej kolonoskopii, z oceną histopatologiczną wielu losowych biopsji pobranych z całej okrężnicy, pomimo endoskopowego braku jakichkolwiek nieprawidłowości makroskopowych. Sigmoidoskopia, ze względu na niewystarczającą czułość (przeoczenie >20% przypadków MZJG), nie jest zalecana23. W niedawnym przeglądzie systematycznym wykazano, że łącznie należy pobrać minimum 6 biopsji (3 z okrężnicy wstępującej i 3 z okrężnicy zstępującej), aby osiągnąć optymalną skuteczność diagnostyczną na poziomie 95%24. Jednocześnie nie zaleca się wykonywania biopsji z odbytnicy ze względu na jej niską wartość diagnostyczną. Należy pamiętać o tym, aby bioptaty z prawej i lewej części okrężnicy umieścić w oddzielnych pojemnikach, ponieważ fizjologicznie w nabłonku prawej połowy okrężnicy stwierdza się większą liczbę komórek zapalnych, natomiast w lewej połowie grubszą warstwę kolagenu. Informacja o tym, skąd pochodzą wycinki może ułatwić patologowi ustalenie rozpoznania w przypadkach niejednoznacznych. Ponieważ w większości przypadków obraz endoskopowy jest prawidłowy, kluczowe staje się podanie na skierowaniu do badania informacji o podejrzeniu MZJG. Wart podkreślenia jest fakt, że u 1/3 pacjentów z MZJG stwierdza się zmiany makroskopowe okrężnicy pod postacią jej izolowanych linijnych owrzodzeń (objaw „kociego pazura”), obecności błon rzekomych, nieprawidłowego wzoru naczyniowego, obrzęku lub guzkowego wyglądu błony śluzowej25. Ze względu na niską wartość prognostyczną nie zaleca się ponownej kolonoskopii i oceny histologicznej po uzyskaniu remisji klinicznej1.
Leczenie
Głównym celem terapii jest osiągnięcie klinicznej remisji oraz zapobieganie nawrotom choroby lub ich skuteczne leczenie. Ze względu na brak miarodajnych parametrów laboratoryjnych, endoskopowych i histologicznych remisję kliniczną ocenia się na podstawie kryteriów Hjortswanga. Zgodnie z nimi remisję stwierdza się, gdy pacjent oddaje <3 stolców/dobę i <1 wodnistego stolca/dobę w tygodniowym okresie obserwacji1. Przed wdrożeniem terapii pierwszym krokiem powinna być eliminacja potencjalnych czynników ryzyka odpowiedzialnych za rozwój choroby, takich jak palenie tytoniu, oraz odstawienie leków, które mogą mieć związek przyczynowy z objawami.
W terapii indukcyjnej, zgodnie z wytycznymi europejskimi i amerykańskimi, lekiem pierwszego wyboru jest budezonid1,26. Jest to syntetyczny glikokortykosteroid (GKS) drugiej generacji, który charakteryzuje się wysokim powinowactwem do wewnątrzkomórkowego receptora steroidowego. Dzięki wysokiemu efektowi pierwszego przejścia jest niemal całkowicie metabolizowany w wątrobie, co minimalizuje ryzyko wystąpienia działań niepożądanych charakterystycznych dla steroidów i eliminuje potrzebę stopniowego zmniejszania dawki leku. W indukcji remisji zaleca się podawanie budezonidu w dawce 9 mg raz dziennie przez 8 tygodni1. Wyniki metaanaliz potwierdziły przewagę tej formy terapii nad placebo zarówno w k-MZJG (remisja kliniczna u 73-100% pacjentów)27, jak i w l-MZJG (remisja kliniczna u 72-91% chorych)28. W obu podtypach zapalenia budezonid miał również przewagę nad placebo w uzyskaniu odpowiedzi histologicznej. Wart podkreślenia jest szybki efekt kliniczny stosowania budezonidu. Liczba oddawanych stolców wodnistych ulega istotnej redukcji zwykle już po dwóch tygodniach podawania leku29. W randomizowanym badaniu porównano skuteczność budezonidu (9 mg/d. przez 8 tygodni) z placebo w leczeniu niekompletnego MZJG. Wykazano, że budezonid powodował istotne statystycznie zmniejszenie liczby stolców biegunkowych, poprawiał jakość życia pacjentów, częściej niż placebo indukował remisję kliniczną (71,4% vs. 43,5%), jednak nie osiągnięto w tym przypadku znamienności statystycznej ze względu na małą liczbę pacjentów zakwalifikowanych do badania30. Optymalną postacią budezonidu w leczeniu MZJG jest budezonid MMX, który uwalnia się w całym jelicie grubym i jest zarejestrowany w Polsce do leczenia MZJG oraz jako jedyny jest refundowany w tym wskazaniu (od 1.09.2023 r. znajduje się także na liście leków bezpłatnych dla osób 18- i 65+). Zaletą leku w dawce 9 mg jest fakt, że pacjent przyjmuje jedną tabletkę dziennie w celu indukcji remisji, co znacznie poprawia stosowanie się chorych do zaleceń lekarskich. Obok budezonidu MMX na polskim rynku jest zarejestrowany także budezonid w dawce 3 mg, który uwalnia się w końcowym odcinku jelita krętego i prawej połowie okrężnicy. Jednak budezonid w dawce 3 mg nie jest refundowany, co przekłada się na wysoki koszt terapii.
Jak wspomniano, u istotnego odsetka pacjentów (61%) dochodzi do nawrotu objawów po zaprzestaniu leczenia31. W takich przypadkach wskazana jest terapia podtrzymująca budezonidem. Randomizowane badania wykazały, że stosowanie budezonidu w dawce 3-6 mg/d. przez 6-12 miesięcy spowodowało utrzymanie remisji klinicznej u 60-75% pacjentów, nie wpływając istotnie na częstość występowania działań niepożądanych leku27. W opublikowanej niedawno metaanalizie obejmującej 35 badań (11 randomizowanych i 24 obserwacyjne) skuteczność przewlekłej terapii budezonidem w utrzymaniu remisji wyniosła 84%, a częstość występowania działań niepożądanych nie różniła się w porównaniu z placebo32. Niestety po zaprzestaniu terapii budezonidem nawrót objawów wystąpił aż u 53% pacjentów. Z klinicznego punktu widzenia, w przypadku nawrotu choroby należy dokonać analizy objawów, wdrożyć terapię indukcyjną, starając się następnie zmniejszyć dawkę budezonidu do najniższej możliwej, np. 3 mg co drugi dzień. Okres stosowania terapii podtrzymującej nie został ustalony. Przewlekłe stosowanie budezonidu nie wpływa na wartość endogennego kortyzolu oraz nie zwiększa ryzyka wystąpienia osteoporozy, jednak wykazano, że u pacjentów długotrwale eksponowanych na duże dawki budezonidu (łącznie >2500 mg) obserwowano zmniejszenie gęstości mineralnej kości i zwiększone ryzyko osteopenii33. Dlatego w przypadku pacjentów z czynnikami ryzyka osteoporozy przewlekle stosujących budezonid należy dokonać oceny gęstości mineralnej kości oraz suplementować wapń i witaminę D.
Zgodnie z aktualnymi wytycznymi europejskimi w leczeniu indukcyjnym i podtrzymującym nie zaleca się stosowania mesalazyny, związków bizmutu, antybiotyków, probiotyków, GKS systemowych i metotreksatu, ze względu na brak wystarczających danych odnośnie do skuteczności tych leków w MZJG1.
Około 3% pacjentów z MZJG jest opornych na leczenie budezonidem, a u kolejnych 18% odpowiedź na ten lek jest nieoptymalna34. U tych pacjentów oraz u chorych, którzy nie tolerują budezonidu, w terapii drugiego wyboru należy rozważyć zastosowanie loperamidu, leków wiążących kwasy żółciowe, tiopuryn lub leków biologicznych. Brak jest wysokiej jakości dowodów naukowych dotyczących skuteczności loperamidu w MZJG, jednak lek ten powinien być stosowany w łagodnej postaci tej choroby oraz u osób, u których dominującym objawem jest uczucie gwałtownego parcia na stolec. Optymalnie loperamid powinien być podawany w terapii skojarzonej, gdy objawy nie ustępują po leczeniu klasycznym, np. budezonidem. Cholestyramina ma zastosowanie u pacjentów z MZJG i ze współistniejącym zaburzeniem wchłaniania kwasów żółciowych. Wykazano, że podawanie cholestyraminy w dawce 4 g 3-4 razy dziennie zmniejszyło steroidozależność u połowy pacjentów z MZJG35. Niewątpliwym utrudnieniem w stosowaniu cholestyraminy w warunkach polskich jest jej ograniczona dostępność.
Tiopuryny (azatiopryna 2-2,5 mg/kg m.c./d. lub 6-merkaptopuryna 1-1,5mg/kg m.c./d.), ze względu na opóźniony mechanizm działania (zwykle po 10-12 tygodniach), zalecane są w terapii podtrzymującej remisji klinicznej w opornym MZJG. Retrospektywna analiza 49 pacjentów z MZJG nieskutecznie leczonych budezonidem wykazała, że stosowanie tiopuryn przez medianę 4 miesięcy spowodowało całkowitą lub częściową odpowiedź kliniczną u 43% chorych z k-MZJG i 22% z l-MZJG oraz pozwoliło na odstawienie lub redukcję dawki budezonidu u 2/3 badanych36. Niekorzystną obserwacją był fakt częstego występowania działań niepożądanych tiopuryn (1/3 badanych), wymuszających zaprzestanie terapii. Metaanaliza pięciu badań (141 pacjentów z opornym MZJG) potwierdziła wystąpienie odpowiedzi klinicznej na poziomie 49%, a remisję u 38% pacjentów po zastosowaniu tiopuryn37. Podsumowując: tiopuryny wydają się umiarkowanie skuteczną opcją terapeutyczną w opornym na leczenie MZJG. Nie wiadomo, jak długo należy kontynuować leczenie tiopurynami, jednak sugeruje się, że terapia powinna być stosowana przez minimum rok.
W ostatnim czasie pojawiły się nowe badania oceniające skuteczność leków biologicznych w terapii opornej postaci MZJG. Prace te dotyczą inhibitorów TNF (infliksymab, adalimumab), przeciwciała monoklonalnego przeciwko integrynie α4ß7 (wedolizumab). Niestety, w większości tych badań czynnikiem ograniczającym ich wartość merytoryczną była niewielka liczba analizowanych pacjentów. Wśród 18 pacjentów z aktywnym MZJG, opornym na leczenie budezonidem, stosowanie leków anty-TNF przez 12 tygodni wywołało remisję kliniczną u połowy z nich, jednak w obserwacji długoterminowej jedynie u 4 chorych udało się tą remisję utrzymać38. U części pacjentów, u których stwierdzono brak lub utratę odpowiedzi klinicznej, korzystna okazała się zamiana leku w obrębie grupy inhibitorów TNF, czyli infliksymabu na adalimumab lub odwrotnie. W innym retrospektywnym, wieloośrodkowym badaniu francuskim zastosowano leki anty-TNF u 14 pacjentów z oporną formą MZJG39. Po 12 tygodniach leczenia remisję kliniczną wolną od glikokortykosteroidów obserwowano u 35,7% chorych (u wszystkich stosowano infliksymab), a po 52 tygodniach u 50% z nich. Działania niepożądane terapii anty-TNF, o nasileniu łagodnym do umiarkowanego, obserwowano na podobnym poziomie jak u pacjentów leczonych z powodu NChZJ. Wedolizumab stosowany w standardowym schemacie indukcyjnym i podtrzymującym wywołał remisję u 5/11 pacjentów z opornym MZJG (średnio miesiąc po rozpoczęciu terapii), jednak w 3-miesięcznym okresie obserwacji remisję kliniczną obserwowano u zaledwie 3 chorych40. W ostatnich 2 latach ukazały się 3 przeglądy systematyczne i metaanalizy dotyczące skuteczności oraz bezpieczeństwa terapii biologicznej (infliksymab, adalimumab, wedolizumab) w MZJG opornym na leczenie budezonidem37,41,42. W pierwszym z nich, na podstawie analizy 76 pacjentów, remisję kliniczną wykazano u 66% z nich po 3-6 tygodniach leczenia i u 54,2% po 12-16 tygodniach41. Brak było danych odnośnie do wyników długoterminowych terapii biologicznej. W kolejnej metaanalizie ocenie poddano 164 pacjentów (14 badań)42. Remisję kliniczną uzyskano u 63,4% chorych leczonych wedolizumabem, 57,8% infliksymabem i 39,3% adalimumabem. Natomiast utrzymanie remisji klinicznej obserwowano u odpowiednio 65,9%, 45,3% i 32,5% pacjentów. Częstość zdarzeń niepożądanych, których efektem było zaprzestanie terapii, stwierdzono u 12,2% pacjentów leczonych wedolizumabem, 32,9% infliksymabem i 23% adalimumabem. W ostatniej metaanalizie (8 badań, 156 pacjentów) remisję kliniczną stwierdzono u 44% chorych z opornym MZJG leczonych inhibitorami TNF i u 56% leczonych wedolizumabem37. Podsumowując: powyższe wyniki wskazują, że leki biologiczne mogą być odpowiednią alternatywą u części pacjentów z MZJG, którzy nie odpowiadają na standardową terapię budezonidem. W warunkach polskich problemem związanym ze stosowaniem leczenia biologicznego u pacjentów z MZJG może być fakt braku refundacji w tym wskazaniu w ramach programów Ministerstwa Zdrowia.
Aktualnie brak jest dowodów na skuteczność leków małocząsteczkowych, takich jak inhibitory kinazy Janusowej lub modulatory receptorów sfingozyno-1-fosforanowych, w opornym na leczenie MZJG, a większość danych pochodzi z pojedynczych obserwacji klinicznych. W jednym z nich przedstawiono przypadek pacjentki ze współistniejącym reumatoidalnym zapaleniem stawów i aktywnym MZJG, opornym na terapię budezonidem, prednizolonem, terapię anty-TNF. Dopiero zastosowanie upadacytynibu (ze wskazań reumatologicznych) w dawce 15 mg/d. spowodowało ustąpienie objawów w ciągu kilku dni, a w wykonanej po 5 miesiącach kolonoskopii z biopsją stwierdzono remisję histologiczną43. Niewątpliwie potrzebujemy więcej danych na temat skuteczności leków małocząsteczkowych w MZJG.
Leczenie chirurgiczne (subtotalna kolektomia, ileostomia) powinno być rozważane jako ostatnia opcja terapeutyczna u pacjentów, u których zawiodły dostępne formy farmakoterapii.
Podsumowanie i zagadnienia do rozwiązania w przyszłości
Pomimo rosnącej zapadalności, MZJG jest niejednokrotnie pomijane przez wielu lekarzy w diagnostyce różnicowej przewlekłej biegunki. Długotrwały charakter choroby oraz jej dominujących objawów (wodniste biegunki, potrzeba gwałtownego wypróżnienia, nietrzymanie stolca) wpływają negatywnie na jakość życia pacjentów. W związku z tym kluczowe znaczenie ma prawidłowe i szybkie rozpoznanie oraz leczenie tej choroby. Należy stanowczo podkreślić, że do rozpoznania MZJG niezbędna jest analiza patomorfologiczna bioptatów z prawej i lewej połowy okrężnicy (minimum po 3 z obu okolic) pobranych w trakcie kolonoskopii. Przed wdrożeniem farmakoterapii należy zredukować potencjalne czynniki ryzyka wystąpienia choroby, takie jak palenie tytoniu, przewlekłe stosowanie inhibitorów pompy protonowej, niesteroidowych leków przeciwzapalnych lub selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny. Lekiem pierwszego wyboru, zarówno w terapii indukcyjnej, jak i podtrzymującej, jest budezonid. W leczeniu indukcyjnym budezonid stosuje się przez 8 tygodni w dawce 9 mg/d., natomiast w podtrzymującym w najmniejszej skutecznej dawce, np. 3 mg co drugi dzień. Jako leczenie wspomagające można zastosować loperamid lub cholestyraminę. Pacjentom należy zapewnić regularną kontrolę lekarską do czasu ustąpienia objawów, a następnie przynajmniej co 12 miesięcy. W przypadkach MZJG opornego na standardową terapię skuteczną alternatywą może być zastosowanie leków biologicznych lub tiopuryn.
Pomimo niewątpliwego postępu w diagnostyce i leczeniu MZJG, jaki dokonał się na przełomie ostatnich lat, nadal wiele kwestii dotyczących patogenezy, diagnostyki i terapii tej choroby pozostaje nierozstrzygniętych. Aby skutecznie leczyć MZJG, musimy poznać jego etiopatogenezę, zidentyfikować przyczyny i czynniki wyzwalające objawy. Niezbędne jest opracowanie nowych i nieinwazyjnych markerów pozwalających zidentyfikować i monitorować przebieg choroby. Pomimo dużej skuteczności budezonidu u większości pacjentów dostępne metody leczenia opornego MZJG mają pewne ograniczenia i wymagają dalszych badań.
Piśmiennictwo
1. Miehlke S, Guagnozzi D, Zabana Y, et al. European guidelines on microscopic colitis: United European Gastroenterology (UEG) and European Microscopic Colitis Group (EMCG) statements and recommendations. United European Gastroenterol J 2020:2050640620951905
2. Songtanin B, Chen JN, Nugent K. Microscopic Colitis: Pathogenesis and Diagnosis. J Clin Med 2023;12(13)
3. Lindström CG. 'Collagenous colitis' with watery diarrhoea − a new entity? Pathol Eur 1976;11(1):87-9
4. Giardiello FM, Lazenby AJ, Bayless TM, et al. Lymphocytic (microscopic) colitis. Clinicopathologic study of 18 patients and comparison to collagenous colitis. Dig Dis Sci 1989;34(11):1730-8
5. Münch A, Sanders DS, Molloy-Bland M, et al. Undiagnosed microscopic colitis: a hidden cause of chronic diarrhoea and a frequently missed treatment opportunity. Frontline Gastroenterol 2020;11(3):228-34
6. Weimers P, Ankersen DV, Lophaven S, et al. Incidence and prevalence of microscopic colitis between 2001 and 2016: A Danish nationwide cohort study. J Crohns Colitis 2020
7. Burke KE, D'Amato M, Ng SC, et al. Microscopic colitis. Nat Rev Dis Primers 2021;7(1):39
8. Olesen M, Eriksson S, Bohr J, et al. Microscopic colitis: a common diarrhoeal disease. An epidemiological study in Orebro, Sweden, 1993-1998. Gut 2004;53(3):346-50
9. Larsson JK, Sjöberg K, Vigren L, et al. Chronic non-bloody diarrhoea: a prospective study in Malmö, Sweden, with focus on microscopic colitis. BMC Res Notes 2014;7:236
10. Khalili H, Burke KE, Roelstraete B, et al. Microscopic Colitis and Risk of Inflammatory Bowel Disease in a Nationwide Cohort Study. Gastroenterology 2020;158(6):1574-83.e2
11. Tong J, Zheng Q, Zhang C, et al. Incidence, prevalence, and temporal trends of microscopic colitis: a systematic review and meta-analysis. Am J Gastroenterol 2015;110(2):265-76; quiz 77
12. Nielsen OH, Fernandez-Banares F, Sato T, et al. Microscopic colitis: Etiopathology, diagnosis, and rational management. Elife 2022;11
13. Khalili H, Axelrad JE, Roelstraete B, et al. Gastrointestinal Infection and Risk of Microscopic Colitis: A Nationwide Case-Control Study in Sweden. Gastroenterology 2021;160(5):1599-607.e5
14. Jaruvongvanich V, Poonsombudlert K, Ungprasert P. Smoking and Risk of Microscopic Colitis: A Systematic Review and Meta-analysis. Inflamm Bowel Dis 2019;25(4):672-8
15. Miehlke S, Hansen JB, Madisch A, et al. Risk factors for symptom relapse in collagenous colitis after withdrawal of short-term budesonide therapy. Inflamm Bowel Dis 2013;19(13):2763-7
16. Verhaegh BPM, Münch A, Guagnozzi D, et al. Course of disease in patients with microscopic colitis − a European prospective incident cohort study. J Crohns Colitis 2021
17. Olesen M, Eriksson S, Bohr J, et al. Lymphocytic colitis: a retrospective clinical study of 199 Swedish patients. Gut 2004;53(4):536-41
18. Juckett G, Trivedi R. Evaluation of chronic diarrhea. Am Fam Physician 2011;84(10):1119-26
19. Burgers K, Lindberg B, Bevis ZJ. Chronic Diarrhea in Adults: Evaluation and Differential Diagnosis. Am Fam Physician 2020;101(8):472-80
20. Guagnozzi D, Arias Á, Lucendo AJ. Systematic review with meta-analysis: diagnostic overlap of microscopic colitis and functional bowel disorders. Aliment Pharmacol Ther 2016;43(8):851-62
21. Sperber AD, Dumitrascu D, Fukudo S, et al. The global prevalence of IBS in adults remains elusive due to the heterogeneity of studies: a Rome Foundation working team literature review. Gut 2017;66(6):1075-82
22. Wildt S, Nordgaard-Lassen I, Bendtsen F, et al. Metabolic and inflammatory faecal markers in collagenous colitis. Eur J Gastroenterol Hepatol 2007;19(7):567-74
23. Chapman TP, Macfaul G, Abraham A. Diagnosing microscopic colitis: is flexible sigmoidoscopy a reliable alternative to colonoscopy? Clin Gastroenterol Hepatol 2015;13(3):618
24. Malik A, Nadeem M, Javaid S, et al. Estimating the optimum number of colon biopsies for diagnosing microscopic colitis: a systematic review. Eur J Gastroenterol Hepatol 2022;34(7):733-8
25. Marlicz W, Skonieczna-Żydecka K, Yung DE, et al. Endoscopic findings and colonic perforation in microscopic colitis: A systematic review. Dig Liver Dis 2017;49(10):1073-85
26. Nguyen GC, Smalley WE, Vege SS, et al. American Gastroenterological Association Institute Guideline on the Medical Management of Microscopic Colitis. Gastroenterology 2016;150(1):242-6; quiz e17-8
27. Kafil TS, Nguyen TM, Patton PH, et al. Interventions for treating collagenous colitis. Cochrane Database Syst Rev 2017;11:CD003575
28. Chande N, Al Yatama N, Bhanji T, et al. Interventions for treating lymphocytic colitis. Cochrane Database Syst Rev 2017;7(7):CD006096
29. Miehlke S, Aust D, Mihaly E, et al. Efficacy and Safety of Budesonide, vs Mesalazine or Placebo, as Induction Therapy for Lymphocytic Colitis. Gastroenterology 2018;155(6):1795-804.e3
30. Münch A, Mihaly E, Nagy F, et al. Budesonide as induction therapy for incomplete microscopic colitis: A randomised, placebo-controlled multicentre trial. United European Gastroenterol J 2021;9(7):837-47
31. Miehlke S, Madisch A, Voss C, et al. Long-term follow-up of collagenous colitis after induction of clinical remission with budesonide. Aliment Pharmacol Ther 2005;22(11-12):1115-9
32. Tome J, Tariq R, Hassett LC, et al. Effectiveness and Safety Profile of Budesonide Maintenance in Microscopic Colitis: A Systematic Review and Meta-Analysis. Inflamm Bowel Dis 2023
33. Wildt S, Munck LK, Becker S, et al. Risk of osteoporosis in microscopic colitis. Postgrad Med 2018;130(3):348-54
34. Weimers P, Vedel Ankersen D, Lophaven S, et al. Disease Activity Patterns, Mortality, and Colorectal Cancer Risk in Microscopic Colitis: A Danish Nationwide Cohort Study, 2001 to 2016. J Crohns Colitis 2021;15(4):594-602
35. Northcutt MJ, Gentile NM, Goldstein JL, et al. Bile Acid Sequestrant Therapy in Microscopic Colitis. J Clin Gastroenterol 2022;56(2):161-5
36. Cotter TG, Kamboj AK, Hicks SB, et al. Immune modulator therapy for microscopic colitis in a case series of 73 patients. Aliment Pharmacol Ther 2017;46(2):169-74
37. Rehde A, Hendel SK, Juhl CB, et al. Effectiveness of Non-Budesonide Therapies in Management of Microscopic Colitis: A Systematic Review and Meta-analysis. Drugs 2023;83(11):1027-38
38. Daferera N, Hjortswang H, Ignatova S, et al. Single-centre experience with anti-tumour necrosis factor treatment in budesonide-refractory microscopic colitis patients. United European Gastroenterol J 2019;7(9):1234-40
39. Boivineau G, Zallot C, Zerbib F, et al. Biologic Therapy for Budesonide-refractory, -dependent or -intolerant Microscopic Colitis: a Multicentre Cohort Study from the GETAID. J Crohns Colitis 2022;16(12):1816-24
40. Rivière P, Münch A, Michetti P, et al. Vedolizumab in Refractory Microscopic Colitis: An International Case Series. J Crohns Colitis 2019;13(3):337-40
41. Taneja V, El-Dallal M, Anand RS, et al. Efficacy and safety of biologic therapy in microscopic colitis: systematic review and meta-analysis. Eur J Gastroenterol Hepatol 2022;34(10):1000-6
42. El Hage Chehade N, Ghoneim S, Shah S, et al. Efficacy and Safety of Vedolizumab and Tumor Necrosis Factor Inhibitors in the Treatment of Steroid-refractory Microscopic Colitis: A Systematic Review and Meta-analysis. J Clin Gastroenterol 2023
43. Druez A, Travis S, Rahier JF. JAK inhibitor, a new player for treatment-refractory microscopic colitis. Intest Res 2023;21(3):411-2
