Naciek skóry w przewlekłej białaczce limfocytowej

niezbędne jest wykonanie dodatkowych badań diagnostycznych w celu ustalenia ich etiologii.

PRZYPADEK 1

Prezentujemy przypadek 59-letniej pacjentki z rozpoznaniem CLL. Chorobę zdiagnozowano w listopadzie 2011 r. na podstawie obecności w krwi obwodowej monoklonalnych limfocytów B, co zostało potwierdzone w cytometrii przepływowej.

W chwili rozpoznania określono zaawansowanie choroby na II stopień w skali Rai ⁵ (tabela 1): limfocytoza krwi obwodowej 70 000 μl/l, limfadenopatia obwodowa, splenomegalia. W wykonanej trepanobiopsji szpiku: całkowite zajęcie utkania krwiotwórczego przez naciek chłoniaka o morfologii i immunofenotypie charakterystycznym dla CLL/SLL (chłoniak z małych limfocytów, small lymphocytic lymphoma). Wyjściowo w badaniu cytogenetycznym nie stwierdzono obecności delecji chromosomu 17 [del (17p)], wpływającej na ekspresję białka p53 w nowotworze, będącej złym czynnikiem rokowniczym w CLL ⁶ .

Tabela 1. Stopień zaawansowania klinicznego przewlekłej białaczki limfocytowej według klasyfikacji Rai⁵

Zastosowane schematy leczenia na przestrzeni lat:

• styczeń 2012 r. fludarabina z cyklofosfamidem (FC)

• styczeń 2013 r. rytuksymab z fludarabiną i cyklofosfamidem (R-FC)

• listopad 2015 r. rytuksymab z bendamustyną (R-B).

W kwietniu 2017 r. u pacjentki stwierdzono narastanie limfocytozy wraz z powiększeniem obwodu brzucha spowodowanym narastającą limfadenopatią. Od maja do października 2017 r. stosowano u chorej bendamustynę w monoterapii. Z powodu braku poprawy po chemioterapii w zakresie limfadenopatii wewnątrzbrzusznej wykonano badania obrazowe. W tomografii komputerowej (TK) z podaniem środka kontrastowego opisano powiększone węzły chłonne zlewające się w pakiety, w tym największy – aortalno-kawalny o wymiarze poprzecznym 125 mm.

Z powodu podejrzenia transformacji Richtera w marcu 2018 r. pod kontrolą TK wykonano biopsję gruboigłową węzła chłonnego lewej okolicy biodrowej. W badaniu histopatologicznym opisano fragmenty tkankowe z naciekiem przewlekłej białaczki limfocytowej/chłoniaka z małych limfocytów B. Uwagę zwracały duże, zlewające się centra proliferacyjne o podwyższonym indeksie mitotycznym do 50-60%, co przemawiało za histologicznie agresywną postacią choroby, wyodrębnioną w najnowszej klasyfikacji WHO 2017 i charakteryzującą się przebiegiem klinicznym pośrednim pomiędzy typową CLL/SLL a klasycznym zespołem Richtera ¹⁵ .

W badaniu cytogenetycznym nie stwierdzono delecji 17p, w badaniu molekularnym metodą Sangera nie stwierdzono mutacji w genie TP53.

Z uwagi na agresywną postać CLL zdecydowano o rozpoczęciu chemioterapii wg schematu R-CHOP (rytuksymab, cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna, prednizon). Podano łącznie trzy cykle leczenia (marzec – czerwiec 2018). Oceniono skuteczność leczenia hematologicznego jako odpowiedź częściową (PR – partial response). Podczas wizyty kontrolnej w czerwcu 2018 r. pacjentka zgłosiła pojawienie się zmian grudkowych na podudziach. W związku z niejasnym charakterem zmian pobrano wycinek skóry do badania histopatologicznego, w którym stwierdzono naciek CLL.

Dokonano oceny radiologicznej. W wykonanej tomografii komputerowej opisano powiększenie pakietów węzłów chłonnych, największy pakiet aortalno-kawalny o wymiarze poprzecznym 135 mm, co według kryteriów oceny masy węzłowej odpowiada stabilizacji choroby (SD – stable disease).

W prezentowanym przypadku naciek CLL w skórze może świadczyć o agresywnym przebiegu choroby i oporności na zastosowane leczenie. Zdecydowano o włączeniu leczenia z wykorzystaniem terapii celowanej, inhibitora kinazy Brutona – ibrytunibu. Lek ten przeznaczony jest dla pacjentów z oporną, nawrotową CLL oraz chorobą wysokiego ryzyka (obecność mutacji TP53).

Leczenie włączono we wrześniu 2018 r. W związku z niezakwalifikowaniem się pacjentki do leczenia w ramach programu lekowego Ministerstwa Zdrowia CLL z powodu braku mutacji genu TP53/del (17p) chora wykupiła lek z własnych środków.

OPIS STANU MIEJSCOWEGO PACJENTKI

Na skórze obserwowano rozsiane zmiany grudkowo-naciekowe oraz guzki na rumieniowym podłożu z centralną nadżerką o szczególnym nasileniu na skórze kończyn górnych i dolnych (rycina 1).

Rycina 1. Rozsiane zmiany grudkowo-naciekowe oraz guzki na rumieniowym podłożu z centralną nadżerką o szczególnym nasileniu na skórze kończyn górnych i dolnych

Zmianom skórnym towarzyszył silny świąd. Z relacji pacjentki wynikało, że uogólnione zmiany skórne pojawiły się nagle. W diagnostyce różnicowej uwzględniono: zarażenie świerzbowcem ludzkim, reakcję na ugryzienia przez stawonogi, świerzbiączkę guzkową oraz proces nowotworowy. W badaniu dermatoskopowym nie uwidoczniono cech charakterystycznych dla infestacji scabies (nory, objaw latawca).

Ze względu na nagłe pojawienie się niespecyficznych zmian skórnych pobrano wycinek skóry do badania histopatologicznego z immunofenotypowaniem: w skórze właściwej, głównie w okolicy naczyń krwionośnych i przydatków skóry, stwierdzono skąpe nacieki zbudowane w większości z odczynowych limfocytów T (CD3+, CD5+), w części których widoczne były ponadto nieduże grupy małych limfocytów B o immunofenotypie typowym dla CLL: CD79a+, PAX5+, CD23+, CD5+, CD3-, lecz bez ekspresji CD20 (stan po zastosowaniu chemioterapii z wykorzystaniem przeciwciała monoklonalnego anty-CD20 – rytuksymabu przed miesiącem).

PRZYPADEK 2

72-letni pacjent z rozpoznaną w 2009 r. CLL IV stopnia według Rai. W listopadzie 2016 r. na podstawie badania szpiku stwierdzono transformację Richtera, a w badaniu cytogenetycznym obecność delecji genu 17p [del (17p)]. W październiku 2017 r. pacjent zgłosił podczas wizyty kontrolnej wystąpienie guzka na rumieniowym podłożu, o średnicy 5 mm, w okolicy skrzydełka nosa, co budziło klinicznie podejrzenie raka podstawnokomórkowego (BCC – basal cell carcinoma). Guzek miał nierówne, poszarpane granice, z zaznaczonymi teleangiektazjami oraz zagłębieniem w części centralnej pokrytym strupem. Z relacji pacjenta wynikało, że zmiana była niebolesna, okresowo nieznacznie krwawiąca.

W badaniu histopatologicznym usuniętej zmiany potwierdzono rozpoznanie raka podstawnokomórkowego, który dodatkowo współistniał z obserwowanym w obrębie skóry właściwej i tkanki podskórnej naciekiem chłoniaka o morfologii i immunofenotypie CLL/SLL: CD20- (stan po leczeniu rytuksymabem), CD79a+, PAX5+, CD5+ (słabe nasilenie reakcji), CD23+ w części komórek, CD3-, cyclin D-, BCL6-, MIB <1%. W związku z agresywnym przebiegiem choroby podstawowej, współistnieniem licznych obciążeń internistycznych, ze stanem po wielu liniach leczenia CLL oraz brakiem w ówczesnym czasie dostępu do leczenia ibrutynibem zastosowano rytuksymab w monoterapii.

KOMENTARZ PATOMORFOLOGICZNY

Obraz mikroskopowy białaczki skóry może być bardzo zróżnicowany. W naskórku najczęściej nie obserwuje się zmian i cechuje go ortokeratoza. Cerroni i wsp. opisali trzy główne wzorce obrazów histologicznych na podstawie serii 42 przypadków pacjentów z białaczką skóry w przebiegu CLL ⁷ . Wyróżnili podtypy:

• z naciekiem limfocytarnym wokół naczyń i przydatków skóry (perivascular and periadnexal pattern)

• guzkowy i rozlany (nodular and diffuse pattern)

• pasmowaty (band-like pattern).

Nowotworowe limfocyty B wykazują najczęściej koekspresję antygenów CD20, CD43, CD23 i CD5.

W przypadku 1 wystąpił podtyp pierwszy, perivascular and periadnexal pattern (rycina 2). W drugim przypadku (rycina 3A-E) naciek CLL współistnieje z BCC.

DYSKUSJA

Według dostępnej literatury naciek skóry przez komórki białaczki, jako rzadka manifestacja CLL, ma niejasne znaczenie rokownicze. U niektórych pacjentów powstają rozsiane grudkowo-plamiste osutki, którym towarzyszy świąd. Takie zmiany w piśmiennictwie znane są pod nazwą leukemidów, gdyż historycznie uważano, że są odczynem alergicznym na krążące komórki w przebiegu białaczki. Większość z nich stanowi jednakże naciek nowotworowy przez komórki białaczki.

W przypadku 1 zmiany wystąpiły miesiąc po zastosowanym schemacie chemioterapii R-CHOP, można zatem wnioskować, że naciek skóry świadczy o agresywnym przebiegu choroby i jej oporności na zastosowane leczenie.

Rokowanie w przypadku LC w przebiegu CLL pozostaje kwestią sporną. LC według Raufiego i wsp. nie pogarsza rokowania pacjentów z CLL ⁸ . Inni autorzy sugerują gorsze rokowanie w przypadku pojawienia się LC po rozpoczęciu leczenia systemowego CLL oraz w zespole Richtera ⁹ , Colburn i wsp. natomiast – lepsze rokowanie w przypadku wystąpienia LC ¹⁰ . W najnowszym badaniu Thiesen i wsp. (08.2018 r.) wykazali, że blisko połowa (33/70) ognisk LC była położona w bliskim sąsiedztwie bądź nakładała się na inne zmiany skórne obserwowane w przebiegu nowotworów skóry typu non-melanoma (rak podstawnokomórkowy; rak płaskonabłonkowy, SCC – squamous cell carcinoma), stanów przednowotworowych (rogowacenie słoneczne, choroba Bowena) (14/33) oraz reaktywnych dermatoz zapalnych (jak chociażby ugryzienia przez stawonogi). Autorzy pracy wysuwają hipotezę, że uszkodzenie bariery naskórkowej może być czynnikiem prowokującym wystąpienie LC ¹² . Jej potwierdzenie znajdujemy w opisywanym przypadku 2, gdzie LC lokalizuje się obok zmian nowotoworowych typu non-melanoma.

BCC jest wolno rosnącym, miejscowo złośliwym nowotworem nabłonkowym skóry. To najczęściej występujący nowotwór złośliwy u ludzi, który rzadko, jeśli w ogóle, daje przerzuty ¹⁶ . W opisywanym przypadku zdiagnozowano raka podstawnokomórkowego, który zwykle lokalizuje się w obrębie fałdów nosowo-wargowych, w kącie oka oraz okolicy uszu.

U pacjentów z CLL często obserwuje się raki skóry, w badaniu Kleinstern i wsp. (2016), gdzie analizowano grupę 846 pacjentów z CLL, u 20% wystąpił rak skóry, z których najczęstszy był rak płaskonabłonkowy (59%), następnie rak podstawnokomórkowy (31%), czerniak (melanoma, 5%) i rak z komórek Merkla (Merkel cell carcinoma, 1%) ⁴ . Dlatego raki skóry należy zawsze brać pod uwagę w diagnostyce różnicowej zmian skórnych u pacjentów z CLL.

W przypadku LC różne opcje terapeutyczne wydają się przynosić korzyść w zakresie leczenia objawowego. Autorzy pojedynczych opisów przypadków klinicznych opisują sukcesy terapeutyczne po zastosowaniu doogniskowych iniekcji glikokortykosteroidów, miejscowej radioterapii ¹¹ , fototerapii UVB (ultraviolet B) ¹³ , elektrochemioterapii z bleomycyną ¹⁴ oraz wycięciu zmian. Podstawą leczenia powinno być jednak systemowe leczenie choroby podstawowej.