Profilaktyka raka piersi i jajnika u pacjentek z rodzinnym występowaniem nowotworu lub mutacją BRCA

wymienione nowotwory jest znacząco wyższe w grupie kobiet z mutacją BRCA1 niż BRCA2.

Mutacje zwiększające ryzyko zachorowania na raka piersi i jajnika klinicznie są reprezentowane przez 3 jednostki chorobowe:

• raka piersi swoistego narządowo
• raka jajnika swoistego narządowo
• dziedzicznego raka piersi i jajnika.

Raki piersi i jajnika u kobiet z mutacjami BRCA występują w młodszym wieku, przebiegają bardziej agresywnie i bywają odporne na niektóre rodzaje chemioterapii. Częściej zdarzają się wznowy, a rak piersi w większej liczbie przypadków rozwija się obustronnie. Ryzyko wystąpienia raka piersi u kobiety z mutacją BRCA1 przed 80 r.ż. wynosi 72%, a BRCA2 – 69%. Dla raka jajnika te wartości są niższe i wynoszą odpowiednio – 39-46% oraz 12-20%. U kobiet nieobciążonych genetycznie ryzyko to wynosi 12% dla raka piersi i 1,4% dla raka jajnika.

W polskiej populacji mutacje w obrębie genów BRCA1 i BRCA2 są stosunkowo częste, co ma związek z efektem założyciela, dużą jednorodnością etniczną i homogennością genetyczną populacji. Dokładne dane epidemiologiczne dotyczące częstości występowania mutacji w tym wypadku pozostają jednak nieznane. Można się opierać jedynie na danych szacunkowych, które sugerują, w zależności od publikacji, że w Polsce żyje ok. 100 000-200 000 osób z mutacją BRCA1 lub BRCA2 (obu płci); 14-15% raków jajnika oraz 5% raków piersi występujących w polskiej populacji jest spowodowanych mutacjami w obrębie tych genów.

Wczesna diagnoza

Rak piersi jest nowotworem występującym najczęściej w populacji polskich kobiet, a rak jajnika plasuje się na 5 miejscu. Oba nowotwory znajdują się odpowiednio na 2 i 4 miejscu wśród przyczyn zgonów Polek.

Kluczowym aspektem rokowniczym jest wczesna diagnoza. Rak piersi w znacznej części przypadków jest wykrywany we wczesnym stadium zaawansowania klinicznego, dzięki dostępności badania przesiewowego, tzw. skriningu onkologicznego. Polega on na badaniu mammograficznym, które Narodowy Fundusz Zdrowia (NFZ) refunduje u wszystkich kobiet w wieku 50-69 lat (co 24 miesiące).

Dla pacjentek z mutacją BRCA1/2 stworzono odrębne zalecenia, których powinny przestrzegać. Obejmują one m.in. częstsze badanie piersi przez lekarza, wykonywane w młodszym wieku niż u kobiet w populacji ogólnej, częstsze badania obrazowe (ultrasonografia, mammografia, rezonans magnetyczny). Te badania w grupie pacjentek z mutacją są refundowane przez NFZ, a dokładne wskazania do ich przeprowadzenia opisano w artykule. W populacji ogólnej odsetek kobiet poddających się profilaktycznemu badaniu mammograficznemu jest jednak niezadowalający (w 2019 r. zgłosiło się na nie zaledwie 39% pacjentek objętych wskazaniami do wykonania badania).

W raku jajnika kwestia wczesnej diagnozy jest nieco bardziej skomplikowana. Ten podstępny nowotwór w początkowych stadiach jest bezobjawowy lub daje objawy niespecyficzne. Mimo wielu prób nie udało się znaleźć wartościowej klinicznie formy badania przesiewowego pozwalającego wykryć go we wczesnym stadium. Dlatego też w Polsce większość raków jajnika wykrywa się w III i IV stopniu zaawansowania wg Fédération Internationale de Gynécologie et d'Obstétrique (FIGO), co skutkuje ograniczonymi możliwościami terapeutycznymi i relatywnie niskim 5-letnim wskaźnikiem przeżycia. Pacjentki z rozpoznaną mutacją BRCA1/2 powinny być objęte badaniami profilaktycznymi, refundowanymi przez NFZ, polegającymi na regularnym przezpochwowym badaniu ultrasonograficznym oraz badaniu stężenia CA125.

Warto wspomnieć, że mutacja w genach BRCA1 i BRCA2 jest również najczęstszą przyczyną występowania zespołu chorobowego zwanego dziedzicznym rakiem piersi i jajnika. Objawia się on zwiększonym ryzykiem wystąpienia tego typu nowotworów uwarunkowanych genetycznie. Oprócz wspomnianych mutacji przyczyną mogą być również mutacje w obrębie innych genów związanych z różnymi zespołami genetycznymi, np. MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 (zespół Lyncha), T53 (zespół Li-Fraumeniego), PTEN (zespół Cowden), STK11 (zespół Peutza-Jeghersa), a także genów CDH1, CHECK2, ATM i PALB2.

Wywiad rodzinny

Wywiad rodzinny jest niezwykle istotny podczas opieki nad pacjentkami z podejrzeniem zespołu genetycznego. Pozwala wyodrębnić z populacji ogólnej osoby z umiarkowanym, wysokim lub bardzo wysokim ryzykiem wystąpienia nowotworu złośliwego w przyszłości. Pewną diagnozę dziedzicznego nowotworu piersi lub jajnika można postawić, kiedy w jednej rodzinie występują co najmniej 3 przypadki tych chorób.

Wysokie prawdopodobieństwo takiej diagnozy istnieje, gdy w rodzinie występują:

• 2 przypadki raka piersi lub raka jajnika wśród krewnych I stopnia (albo II stopnia w linii męskiej) lub
• 1 przypadek raka piersi i 1 raka jajnika wśród krewnych I stopnia (albo II stopnia w linii męskiej) lub
• jedno z poniższych
  • zachorowanie na raka piersi <40 r.ż.
  • rak piersi obustronny
  • rak piersi i rak jajnika u tej samej osoby
  • rak piersi u mężczyzny.

Badania genetyczne

Na badania genetyczne powinny być kierowane pacjentki z potencjalnie największym ryzykiem wykrycia mutacji BRCA – chore na nowotwór piersi lub jajnika, a dopiero później, po potwierdzeniu obecności mutacji, ich krewne, które w momencie badania nie prezentują klinicznie objawów choroby. Innymi słowy w przypadku zgłoszenia się pacjentki obawiającej się zachorowania, w której bliskiej rodzinie występował rak piersi lub jajnika, wskazane jest, aby najpierw genetycznie przebadać jej chorujące bądź wyleczone krewne, a dopiero po uzyskaniu pozytywnego wyniku – daną pacjentkę. Można przebadać genetycznie zgłaszającą się pacjentkę, jeśli badanie jej krewnych jest niemożliwe, tzn. jeśli nie żyją, nie wyrażają zgody na badanie lub istnieją inne przeciwwskazania do jego przeprowadzenia. W przypadku raka jajnika test genetyczny na obecność mutacji BRCA1 lub BRCA2 powinien być wykonywany standardowo u każdej chorej, ponieważ te mutacje odpowiadają za znaczną część zachorowań w całej populacji. Ta sama zasada dotyczy również raka jajowodu i pierwotnego raka otrzewnej.

Jeśli chodzi o raka piersi – szczególnie wskazane jest wykonanie badania genetycznego w przypadkach:

• rozpoznania tzw. potrójnie ujemnego raka piersi (tzn. takiego, w którego przypadku nie stwierdzono receptorów estrogenowych, progesteronowych ani receptorów naskórkowego czynnika wzrostu HER2)
• stwierdzenia synchronicznego lub metachronicznego zachorowania na nowotwory piersi i/lub nowotwory jajnika (obustronny rak piersi lub rak piersi i jajnika)
• zachorowania na raka piersi przed 40 r.ż.
• zachorowania na raka piersi u mężczyzny.

W polskich warunkach takie badania wykonuje się w poradniach genetycznych posiadających kontrakt z NFZ w ramach świadczeń zdrowotnych kontraktowanych odrębnie oraz w poradniach genetycznych mających umowę z Ministerstwem Zdrowia w ramach Narodowego programu zwalczania chorób nowotworowych.

Nadzór nad pacjentkami z mutacjami genów BRCA

Kobiety, u których wykryto mutacje genów BRCA, a także te ze zdiagnozowanym dziedzicznym rakiem piersi lub jajnika (albo z prawdopodobną diagnozą) powinny być objęte szczególnym nadzorem. Dla przypomnienia warto podkreślić, że diagnoza dziedzicznego raka piersi i/lub jajnika nie wymaga stwierdzenia występowania jednego lub obu tych nowotworów u danej pacjentki, ale ich wystąpienia u co najmniej 3 krewnych.

Istnieją zalecenia profilaktyczne, do których wszystkie wyżej wymienione pacjentki powinny się stosować. Są to:

• samobadanie piersi – co miesiąc od 18 r.ż.
• badanie palpacyjne piersi przez lekarza – co 6 miesięcy od 20-25 r.ż.
• badanie ultrasonograficzne piersi – co 12 miesięcy od 25 r.ż. (u pacjentek >30 r.ż., u których jest wykonywana mammografia, odstęp między mammografią a USG powinien wynosić 6 miesięcy)
• badanie mammograficzne – raz w roku od 35 r.ż.
• rezonans magnetyczny piersi – raz w roku od 25 r.ż. (jako badanie profilaktyczne – wyłącznie u nosicielek mutacji)
• przezpochwowe USG – raz w roku od 30-35 r.ż.
• oznaczenie stężenia antygenu nowotworowego 125 (CA125) – raz w roku od 30-35 r.ż.

Profilaktyczne zabiegi operacyjne

Pacjentki z mutacjami genów BRCA oraz te z dziedzicznym rakiem piersi i/lub jajnika mogą poddać się profilaktycznym zabiegom operacyjnym, takim jak mastektomia czy adneksektomia. Profilaktyczna mastektomia może być wykonana u pacjentek z bardzo dużym ryzykiem zachorowania na raka piersi, a powinna przy stwierdzeniu mutacji BRCA1 lub BRCA2. Jednak w każdym przypadku należy indywidualnie oszacować ryzyko oraz potencjalne korzyści z zabiegu. Obustronna mastektomia pozwala zredukować ryzyko wystąpienia raka piersi w ciągu całego życia o >90%. Przy planowaniu takiej operacji warto wziąć pod uwagę opinie różnych specjalistów – oprócz chirurga onkologicznego także chirurga plastyka, psychologa i innych w razie potrzeby.

Możliwe do wykonania i chętnie wykonywane w Polsce są mastektomie z jednoczesną rekonstrukcją. Polegają one na wycięciu gruczołu piersiowego i wszczepieniu protezy z materiału sztucznego, ekspandera bądź rekonstrukcji z użyciem tkanek własnych pacjentki – uszypułowanych płatów skórno-mięśniowych, możliwych do pobrania z powłok brzusznych, okolicy mięśnia najszerszego grzbietu lub pośladka.

Profilaktyczna adneksektomia redukuje ryzyko wystąpienia raka jajnika o ok. 70%, ale ma również wpływ na zmniejszenie ryzyka raka piersi. Może być wykonana przez laparotomię lub laparoskopię, jednak preferowana jest metoda laparoskopowa. Umożliwia ona szybszą rekonwalescencję i w znacznym stopniu zapobiega poważnemu powikłaniu, częstemu po laparotomii, którym jest niedrożność jelita cienkiego na podłożu zrostów pooperacyjnych.

Podsumowanie

Najważniejszym aspektem w opiece nad pacjentkami z dziedzicznym nowotworem piersi i/lub jajnika jest dokładne zebranie wywiadu rodzinnego i skierowanie na badania genetyczne. Kolejnym krokiem powinno być uświadomienie pacjentkom zwiększonego ryzyka zachorowania oraz objęcie ich dokładnymi badaniami profilaktycznymi. Wśród zagrożonych kobiet bardzo ważne jest wyodrębnienie tych, które mogą potencjalnie skorzystać z profilaktycznych zabiegów operacyjnych. Ich korzyści i ryzyko należy jednak oszacować indywidualnie w przypadku każdej pacjentki, z jej aktywnym udziałem, oraz w miarę możliwości konsultować się z innymi specjalistami – internistami, chirurgami onkologami czy psychologami.