Artykuł
Indywidualizacja terapii przeciwbólowej
20.09.2024
lek. Albert Jeznach, Sensor Cliniq w Warszawie, Szpital Carolina w Warszawie
Korekta merytoryczna: lek. Marcin Lewicki FutureMeds Sp. z o.o. we Wrocławiu
Mechanizm działania diklofenaku
Diklofenak jest jednym z najczęściej stosowanych niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) w leczeniu bólu. Należy do grupy pochodnych kwasu fenylooctowego. Stosowany miejscowo przenika przez skórę i gromadzi się w tkankach objętych stanem zapalnym, takich jak błona maziowa stawu, bezpośrednio wpływając na źródło bólu. Mechanizm działania diklofenaku, podobnie jak innych NLPZ, polega na hamowaniu aktywności cyklooksygenazy (COX), enzymu przekształcającego kwas arachidonowy w prostaglandyny, będące mediatorami stanu zapalnego i bólu.
Wyróżnia się dwie izoformy cyklooksygenazy: konstytutywną (COX-1) oraz indukowaną (COX-2). COX-1 występuje w wielu tkankach i narządach, m.in. w płytkach krwi, śluzówce żołądka, nerkach. Bierze udział w syntezie prostaglandyn, które pełnią funkcję ochronną dla błony śluzowej żołądka, wpływają na czynność płytek krwi oraz przepływ krwi przez nerki. COX-2 jest indukowana w stanach zapalnych i odpowiada za powstawanie prostaglandyn nasilających proces zapalny. Diklofenak hamuje obie izoformy cyklooksygenazy, jednak jego działanie jest silniejsze w stosunku do COX-21. Farmakokinetyka i farmakodynamika diklofenaku podawanego miejscowo zostały przedstawione w tabeli 1.
Tabela 1. Farmakokinetyka i farmakodynamika diklofenaku podawanego miejscowo
Skuteczność miejscowego diklofenaku
Choroba zwyrodnieniowa stawów (ChZS)
Miejscowe stosowanie diklofenaku w leczeniu choroby zwyrodnieniowej stawów, zwłaszcza stawu kolanowego i stawów rąk, jest dobrze ugruntowane i poparte licznymi badaniami klinicznymi. Konsekwentnie wykazują one, że diklofenak stosowany miejscowo skutecznie łagodzi ból, zmniejsza sztywność oraz poprawia możliwości fizyczne u pacjentów z ChZS2,3.
Substancja przyjmowana w ten sposób wykazuje znaczącą przewagę w łagodzeniu bólu względem podania doustnego. W metaanalizie obejmującej badania z zastosowaniem różnych postaci diklofenaku (żel, roztwór, plaster) wykazano statystycznie istotną korzystną zmianę w zakresie redukcji bólu, sztywności i poprawy funkcji fizycznych, ocenianych za pomocą subskal Western Ontario and McMaster Universities Arthritis Index (WOMAC). Plaster z diklofenakiem okazał się najskuteczniejszy w redukcji bólu, podczas gdy żel z piroksykamem był najlepszy w poprawie funkcji ruchowych4.
W badaniach klinicznych porównujących miejscowy diklofenak z doustnymi NLPZ, w tym ibuprofenem i samym diklofenakiem w postaci doustnej, wykazano, że podanie topikalne zapewnia co najmniej równoważną skuteczność w zakresie łagodzenia bólu, poprawy funkcji i zmniejszenia sztywności. Co więcej, podany miejscowo diklofenak działa szybciej niż niektóre doustne NLPZ i przynosi ulgę w bólu już w ciągu kilku godzin od zastosowania3,4. Korzyści wynikające ze stosowania miejscowego diklofenaku w ChZS przedstawiono w tabeli 2.
Tabela 2. Korzyści wynikające ze stosowania miejscowego diklofenaku w chorobie zwyrodnieniowej stawów
Mimo że nie określono jednoznacznie minimalnego skutecznego stężenia diklofenaku w tkance maziowej ani w płynie stawowym, badania sugerują, że stężenia >100 ng/ml mogą istotnie zmniejszyć ból3. Co więcej, miejscowe stosowanie diklofenaku prowadzi do zmniejszenia stężenia biomarkerów stanu zapalnego, np. prostaglandyny E2 (PGE2), interleukiny 6 (IL-6) i czynnika martwicy nowotworu alfa (TNF-α), a to jest potencjalnie lepszym predyktorem skuteczności niż samo stężenie leku w tkankach3.
Podsumowując: miejscowy diklofenak stanowi skuteczną i bezpieczną opcję leczenia bólu w ChZS, zwłaszcza stawu kolanowego i rąk. Jego skuteczność jest porównywalna lub lepsza niż niektórych doustnych NLPZ, a dodatkowo substancja charakteryzuje się mniejszym ryzykiem działań niepożądanych. Należy jednak pamiętać, że odpowiedź na leczenie zależy od pacjenta i stopnia zaawansowania choroby. Czynniki takie jak wiek, nasilenie stanu zapalnego, rodzaj bólu (zapalny, nocyceptywny, ośrodkowy) oraz stosowanie innych leków mogą wpływać na skuteczność terapii.
Ból mięśniowo-szkieletowy
Badania kliniczne dają obiecujące rezultaty w kontekście stosowania diklofenaku w terapiach ostrego i przewlekłego bólu mięśniowo-szkieletowego. Przede wszystkim potwierdzają zmniejszenie dolegliwości i poprawę funkcjonowania w różnych schorzeniach pod wpływem omawianej substancji5,6.
Ostre urazy mięśniowo-szkieletowe
W przypadku ostrych urazów (np. skręcenia, naciągnięcia lub stłuczenia) miejscowy diklofenak w postaci żelu wykazał wysoką skuteczność w łagodzeniu bólu. W metaanalizie badań klinicznych u 78% pacjentów stosujących diklofenak w żelu zaobserwowano co najmniej 50% redukcję bólu, a w grupie placebo – wyłącznie u 20%, co przekłada się na wskaźnik NNT (number needed to treat) wynoszący 1,8. Oznacza to, że na każde 1,8 osoby leczonej diklofenakiem w żelu jedna dodatkowa odniesie korzyści w postaci co najmniej 50% redukcji bólu w porównaniu z placebo5.
Przewlekły ból mięśniowo-szkieletowy
W leczeniu przewlekłych schorzeń diklofenak stosowany topikalnie również wykazuje skuteczność w zmniejszaniu bólu i poprawie funkcjonowania pacjenta. Badania kliniczne potwierdzają jego korzystny wpływ w tych obszarach w przypadku pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów kolanowych i rąk6. W ciągu 6-12 tygodni około 60% pacjentów stosujących miejscowo diklofenak osiągnęło kliniczny sukces, definiowany jako co najmniej 50% redukcji bólu lub równoważną miarę poprawy, w porównaniu z 50% w grupie placebo (NNT = 9,8)6.
Ból neuropatyczny i zespół wieloobjawowego bólu miejscowego
Wykazano, że miejscowy diklofenak w stężeniu 1,5% może skutecznie zmniejszać ból u pacjentów z bólem neuropatycznym, w tym z zespołem wieloobjawowego bólu miejscowego (CRPS – complex regional pain syndrome). Po 2 tygodniach takiego stosowania substancji pacjenci zgłaszali niższe ogólne wyniki oceny bólu w porównaniu z grupą placebo, a także zmniejszenie bólu palącego, częstego objawu w przypadku bólu neuropatycznego8.
Mimo że mechanizm działania diklofenaku w bólu neuropatycznym nie jest do końca znany, przypuszcza się, że może on modulować procesy zapalne i neuroprzekaźnictwo w obrębie uszkodzonego układu nerwowego. Substancja może również wpływać na wrażliwość receptorów bólowych oraz ograniczać zjawisko wind-up, czyli zwiększonej odpowiedzi neuronów rdzenia kręgowego na powtarzające się bodźce bólowe, co jest charakterystyczne dla bólu neuropatycznego8.
Należy jednak podkreślić, że dostępne dane dotyczące stosowania miejscowego diklofenaku w CRPS i innych neuropatiach są ograniczone. Potrzebne są dalsze badania kliniczne z większą liczbą pacjentów i dłuższym okresem obserwacji, aby potwierdzić skuteczność i bezpieczeństwo tej terapii.
Bezpieczeństwo i tolerancja miejscowego diklofenaku
W porównaniu z doustnymi NLPZ
Miejscowe stosowanie diklofenaku, w porównaniu z doustnym podaniem NLPZ, charakteryzuje się korzystniejszym profilem bezpieczeństwa, zwłaszcza w odniesieniu do działań niepożądanych o charakterze ogólnoustrojowym.
Działania niepożądane podczas miejscowego stosowania diklofenaku:
badania kliniczne oraz metaanalizy wykazują, że powoduje mniejsze ryzyko (w porównaniu z doustnymi NLPZ) wystąpienia dolegliwości ze strony układu pokarmowego, np. niestrawności, bólu brzucha, biegunki, nudności lub zaparć3,7. Jest to szczególnie istotne u pacjentów z grupy ryzyka, takich jak osoby starsze, pacjenci z chorobą wrzodową żołądka i dwunastnicy lub osoby przyjmujące jednocześnie inne leki wpływające na układ pokarmowy
prowadzi do znacznie mniejszej ekspozycji ogólnoustrojowej w porównaniu z podaniem doustnym, co przekłada się na zmniejszone ryzyko uszkodzenia wątroby1
dane dotyczące bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego miejscowego diklofenaku są ograniczone, jednak niektóre badania obserwacyjne sugerują, że omawiany sposób przyjmowania substancji w porównaniu z doustnymi NLPZ może wiązać się z mniejszym ryzykiem zdarzeń sercowo-naczyniowych, takich jak zawał mięśnia sercowego, udar lub niewydolność serca3
ze względu na ograniczoną ekspozycję ogólnoustrojową miejscowe stosowanie diklofenaku może być korzystne dla pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, jednak nadal należy zachować ostrożność w tej grupie chorych1
najczęściej występujące działania niepożądane to reakcje skórne w miejscu aplikacji, przede wszystkim suchość skóry, zaczerwienienie, świąd i kontaktowe zapalenie skóry. Zwykle są łagodne i przemijające, a ich wystąpienie może być związane z substancjami pomocniczymi zawartymi w preparacie, np. DMSO1,3.
Miejscowe stosowanie diklofenaku jest ogólnie dobrze tolerowane i wiąże się z mniejszym w porównaniu z doustnymi NLPZ ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych o charakterze ogólnoustrojowym. Najczęstsze z nich dotyczą skóry w miejscu aplikacji i są zwykle łagodne oraz przemijające.
U pacjentów z grup ryzyka
Miejscowe stosowanie diklofenaku jest na ogół uważane za bezpieczną opcję terapeutyczną również u pacjentów z grup ryzyka, takich jak osoby starsze lub z chorobami współistniejącymi (nadciśnienie tętnicze, cukrzyca typu 2, choroby układu sercowo-naczyniowego). Badania kliniczne oraz metaanalizy wskazują, że u tych pacjentów nie obserwuje się zwiększonego ryzyka wystąpienia poważnych działań niepożądanych, np. krwawienia z przewodu pokarmowego, zdarzeń sercowo-naczyniowych lub niewydolności nerek, w porównaniu z osobami młodszymi albo bez chorób współistniejących1.
Wnioski
Miejscowy diklofenak – ze względu na skuteczność, bezpieczeństwo i dobrą tolerancję – zajmuje ważne miejsce w terapii bólu różnego pochodzenia. Szczególnie istotną rolę odgrywa w leczeniu choroby zwyrodnieniowej stawów, gdzie jest zalecany jako terapia pierwszego rzutu, zwłaszcza u pacjentów starszych i tych z chorobami współistniejącymi, u których doustne NLPZ mogą powodować działania niepożądane.
Wskazania do stosowania miejscowego diklofenaku obejmują:
W leczeniu bólu neuropatycznego, takiego jak CRPS czy neuralgia popółpaścowa, miejscowy diklofenak może być również rozważany jako opcja terapeutyczna uzupełniająca standardowe leczenie.
W porównaniu z doustnymi NLPZ miejscowy diklofenak oferuje korzyści w postaci:
Podsumowanie
Diklofenak stosowany miejscowo stanowi ważną i bezpieczną alternatywę dla doustnych NLPZ w leczeniu bólu związanego z ChZS oraz ostrych urazów mięśniowo-szkieletowych. Skuteczność, dobry profil bezpieczeństwa oraz możliwość stosowania u pacjentów z grup ryzyka sprawiają, że ta substancja to cenna opcja terapeutyczna w wielu sytuacjach klinicznych.
Miejscowe stosowanie diklofenaku pozwala na osiągnięcie wysokiego stężenia w miejscu docelowym przy jednoczesnym ograniczeniu ogólnoustrojowej ekspozycji i związanych z nią działań niepożądanych, dzięki czemu stanowi atrakcyjną opcję terapeutyczną w leczeniu bólu, szczególnie u pacjentów starszych i z chorobami współistniejącymi.
Piśmiennictwo
Diclofenac Topical Patch, Gel and Solution National Drug Monograph March 2016 VHA Pharmacy Benefits Management Services, Medical Advisory Panel, and VISN Pharmacist Executives
Ling T, Li JJ, Xu RJ, et al. Topical Diclofenac Solution for Osteoarthritis of the Knee: An Updated Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Biomed Res Int. 2020;2020:1758071. Published 2020 Nov 24. doi:10.1155/2020/1758071
Bariguian Revel F, Fayet M, Hagen M. Topical Diclofenac, an Efficacious Treatment for Osteoarthritis: A Narrative Review. Rheumatol Ther 2020;7(2):217-36. doi:10.1007/s40744-020-00196-6
Zeng C, Wei J, Persson MSM, et al. Relative efficacy and safety of topical non-steroidal anti-inflammatory drugs for osteoarthritis: a systematic review and network meta-analysis of randomised controlled trials and observational studies. Br J Sports Med 2018;52(10):642-50. doi:10.1136/bjsports-2017-098043
Derry S, Moore RA, Gaskell H, et al. Topical NSAIDs for acute musculoskeletal pain in adults. Cochrane Database Syst Rev 2015;2015(6):CD007402. Published 2015 Jun 11. doi:10.1002/14651858.CD007402.pub3
Derry S, Conaghan P, Da Silva JA, et al. Topical NSAIDs for chronic musculoskeletal pain in adults. Cochrane Database Syst Rev 2016;4(4):CD007400. Published 2016 Apr 22. doi:10.1002/14651858.CD007400.pub3
Derry S, Wiffen PJ, Kalso EA, et al. Topical analgesics for acute and chronic pain in adults − an overview of Cochrane Reviews. Cochrane Database Syst Rev 2017;5(5):CD008609. Published 2017 May 12. doi:10.1002/14651858.CD008609.pub2
Ahmed SU, Zhang Y, Chen L, et al. Effect of 1.5% Topical Diclofenac on Clinical Neuropathic Pain. Anesthesiology 2015;123(1):191-8. doi:10.1097/ALN.0000000000000693
