Dr hab. med. Anna Lis-Święty

Cyklosporyna A działa immunosupresyjnie, hamując aktywację komórek T, a zatem produkcję interleukiny 2 i innych prozapalnych cytokin. Mechanizm ten sprawia, że lek wyróżnia się wysoką skutecznością i powoduje szybką poprawę zmian łuszczycowych. Ograniczeniem stosowania CyA w łuszczycy są jednak jej działania niepożądane, z których do najważniejszych zalicza się:

• nefrotoksyczność (włóknienie zrębu nerek i zanik cewek nerkowych, związane ze zmniejszeniem przepływu krwi w nerkach w wyniku skurczu tętniczek doprowadzających),
• nadciśnienie tętnicze,
• wzrost częstości nowotworów, przede wszystkim nieczerniakowych raków skóry i chłoniaków.

Tabela 1. Leki wchodzące w interakcje z cyklosporyną A.

Inne działania niepożądane obejmują m.in.:

• spadek stężenia magnezu,
• wzrost stężenia potasu i lipidów,
• nudności,
• bóle głowy,
• osłabienie mięśni,
• drżenie rąk,
• parestezje,
• nadwrażliwość rąk i stóp na wahania temperatury,
• nadmierne owłosienie,
• przerost dziąseł
• liczne interakcje lekowe (tab. 1).

W pracy przedstawiono aktualne dane dotyczące kwalifikacji do leczenia i schematów terapeutycznych z zastosowaniem CyA w łuszczycy oraz zwrócono uwagę na sytuacje, w których lek jest stosowany poza wskazaniami rejestracyjnymi (off-label).

Wskazania do terapii cyklosporyną A w łuszczycy

Wskazaniem rejestracyjnym do stosowania CyA jest ciężka łuszczyca u pacjentów, u których konwencjonalne metody leczenia są nieskuteczne lub niewskazane. Ciężka łuszczyca zwykle jest definiowana na podstawie wskaźników: PASI > 10, BSA > 10 proc., DLQI > 10, obejmuje także łuszczycę krostkową uogólnioną i erytrodemię łuszczycową. Jednakże wśród dermatologów szeroko rozpowszechniony jest pogląd, że leczenie CyA jest uzasadnione także u chorych z średnio nasiloną łuszczycą.[2] Grupa ekspertów Polskiego Towarzystwa Dermatologicznego wymienia CyA wśród klasycznych terapii ogólnych w łuszczycy.[3] Eksperci rekomendują leczenie ogólne obok fototerapii, jeżeli pacjent choruje na łuszczycę umiarkowaną do ciężkiej. Do łuszczycy o umiarkowanym nasileniu zaliczają przypadki, u których pomimo wskaźników PASI < 10, BSA < 10 proc. u pacjenta stwierdza się DLQI > 10, utrzymujący się przez dłuższy czas (powyżej trzech miesięcy). W pracach przeglądowych dotyczących terapii łuszczycy o umiarkowanym i ciężkim przebiegu, które ukazały się w ostatnim czasie, CyA zajmuje ważne miejsce i podkreśla się jej rolę jako leku pierwszego rzutu u pacjentów oczekujących szybkiej poprawy.[4] Jako lek z wyboru rekomendowana jest także w razie konieczności ogólnego leczenia ciężkiej łuszczycy u kobiet w ciąży (chociaż zaliczana jest do kategorii C, należy zawsze dokładnie rozważyć, czy korzyść z zastosowania CyA przeważa nad ewentualnymi działaniami niepożądanymi terapii).[3] Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania CyA w ciąży pochodzą w większości z obserwacji ciężarnych, które zażywały lek po przeszczepie nerki. U dzieci urodzonych przez kobiety leczone podczas ciąży CyA nie stwierdzono istotności statystycznej co do wyższej częstości występowania malformacji, ale obserwowano niską masę urodzeniową i porody przedwczesne.[5] Należy dodać, że ostatnio arsenał leków przeznaczonych do terapii łuszczycy wzbogacił się o inhibitory TNF-α, które zaliczane są do kategorii B. Babalola i Strober sugerują, że stosowanie leków z tej grupy znajduje akceptację u ciężarnych z umiarkowaną do ciężkiej postaci łuszczycą, u których wyczerpano inne dozwolone metody terapii.[5]

CyA wydaje się stanowić także dobrą opcję leczenia ogólnego u kobiet planujących zajście w ciążę. Stosowana jest zamiast retinoidów, które wymagają dwuletniej karencji po zakończeniu terapii, i metotreksatu (trzymiesięczny okres karencji). W przypadkach niepowodzeń po innych terapiach ogólnych CyA może być wdrożona przed rozpoczęciem leczenia biologicznego. Ostatnio opublikowano wyniki badań, które potwierdzają, że pacjenci HCV-dodatni mogą być bezpiecznie leczeni CyA. Colombo i wsp. zalecają CyA w monoterapii lub w skojarzeniu z lekami biologicznymi jako leczenie z wyboru w łuszczycowym zapaleniu stawów z współistniejącą infekcją HCV.[6] Obserwacje kliniczne, które potwierdziły korzystny wpływ CyA na przebieg zakażenia HCV, poprzedzone były badaniami in vitro, które wykazały, że CyA hamuje replikację HCV.[7] U chorych po przeszczepieniu wątroby CyA jest skuteczniejsza w leczeniu łuszczycy w porównaniu z takrolimusem.[8] Niektórzy autorzy rozważają stosowanie CyA jako leczenia pierwszego rzutu u pacjentów z łuszczycą krostkową uogólnioną, sugerując podawanie leku w ostrej fazie przez trzy pierwsze miesiące w dawkach 1-3 mg/kg/dobę i wskazując na lepszy efekt w porównaniu z metotreksatem.[9] Doświadczenia ze stosowaniem CyA u dzieci z łuszczycą są ograniczone, ponieważ dostępne są tylko opisy przypadków lub małych serii pacjentów.[10,11]

Przed rozpoczęciem terapii CyA w łuszczycy należy uwzględnić bezwzględne i względne przeciwwskazania (tab. 2).

Tabela 2. Przeciwwskazania do stosowania cyklosporyny A w łuszczycy (wg Rekomendacji ekspertów Polskiego Towarzystwa Dermatologicznego, Przegl Dermatol 2014, 101,455-72)

Ponadto lek nie jest zalecany u pacjentów w podeszłym wieku.[12] W tej grupie chorych CyA pozostaje ostateczną alternatywą leczniczą ze względu na zmiany w farmakokinetyce leku związane z upośledzoną funkcją wydalniczą nerek.

Dawka cyklosporyny A a skuteczność terapii w łuszczycy

Dawkę terapeutyczną CyA w łuszczycy ustala się indywidualnie, mieści się ona w granicach 2,5-5 mg/kg/dobę. Na takim poziomie dawkowania w okresie 12-16 tygodni CyA prowadzi do szybkiej i znaczącej poprawy lub całkowitej remisji u 80-90 proc. chorych.[13] Im wyższa dawka, tym lepszy i szybszy efekt leczenia. Chociaż dawka 4-5 mg/kg/d jest bardzo skuteczna, to dawka 2,5-3 mg/kg/dobę charakteryzuje się lepszym współczynnikiem ryzyko/korzyść, wykazując najwyższą skuteczność po 2-3 miesiącach.[14] Należy dodać, że wyższy efekt w stosunku do placebo wykazano także przy zastosowaniu CyA w niskiej dawce 1,25 mg/kg/dobę, jednakże takie dawkowanie nie jest zgodne z charakterystyką produktu leczniczego.[15] Natomiast dawki CyA powyżej 5 mg/kg/dobę nie przyczyniają się do zwiększenia efektu terapeutycznego w łuszczycy, powodując istotny wzrost ryzyka działań niepożądanych.[16] Dawka 2,5 mg/kg/dobę u większości chorych z łuszczycą jest optymalną dawką startową. Pełna dawka 5 mg/kg/dobę jako dawka początkowa zalecana jest w ciężkich, opornych na leczenie, niestabilnych postaciach łuszczycy, gdy wymagana jest szybka kontrola choroby.[15] W takich przypadkach po uzyskaniu remisji stopniowe zmniejszanie dawki lub modyfikacja dawki zależna od objawów niepożądanych pozwala na ustalenie dawki optymalnej (step-down regimen).[15] Rozpoczynanie terapii CyA od dawki 2,5-3 mg/kg/dobę, w przypadku braku poprawy, może wymagać stopniowego zwiększania dawki o 0,5-1 mg/kg/dobę co 2-4 tygodnie, przy jednoczesnym monitorowaniu działań niepożądanych (step up regimen).[15] Dlatego część dermatologów preferuje rozpoczynanie terapii od pełnej dawki. W badaniach oceniających wyniki leczenia CyA po zastosowaniu step-down regimen i step up regimen średni czas wymagany do osiągnięcia PASI 75 był istotnie krótszy w pierwszej grupie w porównaniu z drugą (5,8 tygodnia v. 7,8 tygodnia).[17] Warto zwrócić uwagę, że korzystny wpływ na farmakokinetykę leku może mieć stosowanie leku przed posiłkiem, zwiększające jego wchłanianie. Po sześciu tygodniach podawania CyA w postaci mikroemulsji 1,5-3,0 mg/kg/dobę u pacjentów zażywających lek przed posiłkiem redukcja PASI wynosiła 75,4 proc., a u chorych stosujących lek po posiłku 29,8 proc.[18]

Czas terapii cyklosporyną A w łuszczycy

Zaburzenie czynności nerek jest głównym problemem ograniczającym czas stosowania CyA w łuszczycy. Terapia długoterminowa ciągła zapewnia lepszą kontrolę choroby, ale jest równoznaczna z wyższą toksycznością. U ponad 50 proc. pacjentów, u których stosowano CyA powyżej dwóch lat, dochodziło do wzrostu stężenia kreatyniny związanego z nieodwracalnymi zmianami strukturalnymi w nerkach widocznymi w badaniu biopsyjnym.[19] Aktualne wytyczne amerykańskie i europejskie zalecają unikanie kontynuacji leczenia odpowiednio powyżej roku i dwóch lat. Wycofanie CyA z terapii w tym czasie skutkuje brakiem progresji nefropatii. Niektóre doniesienia wskazują na brak różnicy w skuteczności terapii długoterminowej ciągłej (prowadzi do wzrostu sumarycznej dawki CyA) w stosunku do leczenia przerywanego.[20] Dlatego też terapię długoterminową ciągłą rekomenduje się tylko u chorych z łuszczycą oporną na leczenie, zwykle w dawce CyA niższej niż 3,5 mg/kg/dobę. Według ekspertów Polskiego Towarzystwa Dermatologicznego w razie konieczności terapia CyA może być kontynuowana u pacjentów z dobrą odpowiedzią kliniczną do dwóch lat.[3] Dłuższe stosowanie CyA (> 2 lat) należy rozważać z dużą ostrożnością ze względu na znaczące ryzyko uszkodzenia nerek, wystąpienia nadciśnienia tętniczego oraz raków skóry, zwłaszcza u pacjentów leczonych w przeszłości PUVA.[21] Obecnie u chorych z łuszczycą zaleca się przede wszystkim terapię przerywaną CyA, w formie 3-6-miesięcznych cykli leczniczych pojedynczego lub powtarzanych, w celu wyindukowania poprawy klinicznej. Uważa się, że krótkie kursy leczenia CyA są związane z zależnymi od dawki, przejściowymi, odwracalnymi zaburzeniami funkcji nerek. Jeżeli stężenie kreatyniny uległo normalizacji, zmiany funkcji nerek w wywiadzie nie stanowią przeciwwskazania do ponownego leczenia CyA.[3] W razie nawrotu łuszczycy zaleca się wznowienie terapii CyA w dawce najbardziej skutecznej i najlepiej tolerowanej.

Po uzyskaniu remisji wątpliwości budzić może sposób wycofania się z terapii: nagłe przerwanie terapii? – lub – stopniowe zmniejszanie dawki? Przyjmuje się, że podstawowym celem jest utrzymanie stanu klinicznego akceptowanego przez pacjenta (przejście na leczenie miejscowe) i zapobieganie zbędnej terapii, potencjalnie szkodliwej dla chorego. Obserwacje kliniczne przemawiają za tym, że przy nagłym przerwaniu terapii CyA nie obserwuje się efektu odbicia.[22] Natomiast stopniowa redukcja dawki dobowej CyA pozwala na określenie minimalnej dawki efektywnej. Badanie PISCES wykazało, że średni czas do nawrotu u pacjentów, u których uzyskano remisję i nagle przerwano leczenie CyA, wynosił 109 dni, a u chorych, u których stopniowo wycofywano się z terapii, 113 dni.[23] Podejmowano również próby stosowania CyA w pulsach kilkudniowych w ciągu tygodnia w celu indukcji lub utrzymania remisji. W jednym z takich pilotażowych badań po uzyskaniu remisji łuszczycy podawano CyA 5 mg/kg/dobę dwa razy w tygodniu, co zapewniało dobrą kontrolę choroby w okresie 2-4 miesięcy i było dobrze tolerowane.[24] Jednakże właściwe badania, w których oceniano skuteczność takiej terapii po 24 tygodniach, nie potwierdziły spodziewanych wyników.[25]