Znaczenie poprawnej limfadenektomii w nowotworach przełyku

Skinner w Stanach Zjednoczonych oraz Jörg Siewert w Niemczech. Mark Orringer w 1984 roku opisał przezrozworowe wycięcie przełyku (THE – transhiatal esophagectomy), nie przywiązując dużego znaczenia do limfadenektomii i podkreślając znaczenie leczenia uzupełniającego. W Japonii do roku 1970 limfadenektomia w raku przełyku ograniczała się do węzłów dolnego śródpiersia i jamy brzusznej. W roku 1976 Tamaki Kajitani wykazał przerzuty raka przełyku w węzłach śródpiersiowych górnych, a w roku 1981 Yasuo Sannohe stwierdził przerzuty w węzłach szyjnych. Dzięki tym dwóm chirurgom trójpolowa limfadenektomia – szyjno-piersiowo-brzuszna (3FL – three-field-lymphadenectomy) stała się w Japonii standardem. ² W roku 1992 Alfred Cuschieri w Wielkiej Brytanii wykonał pierwszą torakoskopową ezofagiektomię u chorego z rakiem przełyku. Cztery lata później Takashi Akaishi wykonał trójpolową limfadenektomię z dostępu przez torakoskopię. Pierwszy zabieg z użyciem robota Da Vinci wykonał w Austrii Johannes Bodner w 2004 roku.

Klasyfikacja przerzutów do węzłów chłonnych

Pierwsze trzy edycje klasyfikacji nowotworów według systemu TNM opisywały kategorię N dla raka przełyku jako Nx, ponieważ uważano, że nie jest możliwa ocena węzłów śródpiersiowych i wewnątrzbrzusznych. Edycje 4-6 wyróżniały tylko dwie kategorie N0 i N1 (brak lub obecność przerzutów). Dopiero siódma edycja opublikowana w 2007 roku uwzględniała liczbę węzłów chłonnych z przerzutami w ustalaniu kategorii N.

Aktualna klasyfikacja nowotworów złośliwych obowiązująca od 2010 roku obejmuje kategorie:

• N0 (brak przerzutów do węzłów)
• N1 (przerzuty w 1-2 regionalnych węzłach chłonnych)
• N2 (przerzuty w 3-6 regionalnych węzłach chłonnych)
• N3 (przerzuty w co najmniej 7 regionalnych węzłach chłonnych).

W klasyfikacji tej zakłada się również, że po regionalnej limfadenektomii usuwa się co najmniej 6 węzłów chłonnych. Bez względu na lokalizację guza za regionalne węzły chłonne uznaje się:

• węzły okołoprzełykowe szyi
• węzły śródpiersiowe
• węzły jamy brzusznej należące do spływu przełykowego
• węzły pnia trzewnego.

Węzły chłonne nadobojczykowe nie należą do regionalnych węzłów chłonnych, a ich zajęcie oznacza cechę M1. ³

Zakres limfadenektomii

W 1993 roku opublikowano wyniki leczenia raka przełyku z zastosowaniem dwupolowej lub trójpolowej limfadenektomii (Uniwersytet Kurume w Japonii) lub resekcji węzłów chłonnych en bloc z preparatem (Uniwersytet w Monachium). ⁴ Przeżycia 5-letnie chorych po trójpolowej limfadenektomii wynosiły 50%, a po dwupolowej limfadenektomii lub resekcji en bloc tylko 20-30%. Różnica była wyraźna szczególnie w przypadku chorych z rakiem górnej i środkowej części przełyku z przerzutami do węzłów chłonnych. W roku 1994 Akiyama opublikował wyniki leczenia raka przełyku – uzyskał 57% przeżyć 5-letnich u chorych po trójpolowej limfadenektomii. ⁵ Od roku 2000 głównym aspektem chirurgii raka przełyku, na którym koncentrowano się w Japonii, była jakość życia (QOL – quality of life). W tym okresie rozwinęła się chirurgia endoskopowa, torakoskopowa i laparoskopowa oraz chirurgia zachowująca funkcję narządów. Wprowadzono również leczenie skojarzone raka przełyku, w tym radykalną chemioradioterapię. W latach 1975–2005 zapadalność na raka przełyku w Japonii wzrosła trzykrotnie, śmiertelność tylko dwukrotnie, a przeżycia 5-letnie zwiększyły się z 13 do 36%. ⁶ Aktualnie w Japonii podstawowym sposobem leczenia raka przełyku pozostaje leczenie chirurgiczne, któremu poddawanych jest 50% chorych. W Europie stosuje się przede wszystkim leczenie skojarzone, tj. chirurgię oraz chemioradioterapię, a odsetek przeżyć 5-letnich po takim leczeniu również sięga 50%.

W Japonii wykazano, że przeżycia 5-letnie chorych poddanych leczeniu chirurgicznemu, a potem chemioradioterapii z powodu wznowy są podobne do przeżyć pacjentów leczonych pierwotnie za pomocą chemioradioterapii, a następnie w przypadku wznowy ratunkowym zabiegiem chirurgicznym (salvage surgery). ⁷ Po pierwotnej resekcji wykonywana jest dwu- lub trójpolowa limfadenektomia, a w przypadku zabiegu ratunkowego jedynie selektywna limfadenektomia. W Europie i Stanach Zjednoczonych rak płaskonabłonkowy stanowi ok. 50% raków przełyku i jeśli jest zlokalizowany w górnej i środkowej części przełyku, coraz częściej stosowana jest radiochemioterapia. W Japonii rak płaskonabłonkowy stanowi 90% raków przełyku i niezależnie od jego lokalizacji podstawą leczenia są metody chirurgiczne.

Polskie wytyczne

Autorzy polskich wytycznych opublikowanych w 2013 roku ⁸ wyróżniają podstawowy i rozszerzony zakres wycięcia węzłów chłonnych. Rozszerzone wycięcie węzłów chłonnych przyczynia się do poprawy przeżycia we wszystkich stopniach zaawansowania, z wyjątkiem wczesnych stadiów nowotworu (T1aN0M0) i zaawansowanych raków z przerzutami do ≥7 węzłów chłonnych. Ponadto zaleca się wycięcie 10 węzłów chłonnych u chorych z guzami T1, 20 węzłów w przypadku guzów T2 oraz 30 węzłów w stopniu T3/T4. Jako optymalny model zalecana jest dwu- lub trójpolowa limfadenektomia. Poza tym u chorych bez przedoperacyjnej chemioradioterapii zaleca się badanie histopatologiczne przynajmniej 15 węzłów chłonnych w celu precyzyjnego określenia stopnia zaawansowania raka.

Badania holenderskie

Badacze z Uniwersytetu w Rotterdamie opublikowali w 2015 roku pracę poglądową dotyczącą optymalnego leczenia raka przełyku. ⁹ Autorzy podkreślają, iż nadal istnieją dwie strategie leczenia chirurgicznego: przezrozworowa resekcja przełyku (THE – transhiatal esophagectomy) związana z mniejszą liczbą powikłań i śmiertelności okołooperacyjnej oraz resekcja z dostępu przez torakotomię z dwupolową limfadenektomią (węzły tylnego śródpiersia i nadbrzusza) zwiększającą radykalność resekcji, jednak bez jednoznacznego wpływu na przeżycie odległe. Przerzuty do węzłów chłonnych występują u 20-40% chorych z rakiem przełyku naciekającym błonę podśluzową (pT1b), dlatego leczenie endoskopowe możliwe jest tylko w stopniu T1a. Nie można przewidzieć drogi tworzenia przerzutów, ponieważ u części chorych nie stwierdza się przerzutów w węzłach zlokalizowanych najbliżej guza pierwotnego, a w odległych węzłach chłonnych znajdują się przerzuty raka. Z tego powodu oznaczanie węzła wartowniczego w raku przełyku jest ciągle leczeniem eksperymentalnym.

Limfadenektomia jako czynnik rokowniczy

W badaniu retrospektywnym z udziałem 2303 pacjentów z 9 ośrodków (60% – rak gruczołowy, 40% – rak płaskonabłonkowy, tylko resekcje R0) ¹⁰ wykazano, że liczba usuniętych węzłów chłonnych jest niezależnym czynnikiem prognostycznym całkowitego przeżycia chorych z rakiem przełyku i rakiem przejścia przełykowo-żołądkowego. Poprawę przeżyć obserwowano u chorych poddanych resekcji en bloc, u których wycięto co najmniej 23 węzły chłonne. Natomiast metaanaliza opublikowana w 2011 roku ¹¹ wykazała przewagę THE nad TTE pod względem krótszego czasu operacji, krótszej hospitalizacji, mniejszego odsetka powikłań pulmonologicznych i mniejszej śmiertelności okołooperacyjnej – w badaniu uwzględniono 3389 chorych leczonych metodą TTE i 2516 chorych leczonych THE, rak gruczołowy występował u 52% chorych, a rak płaskonabłonkowy u 48% chorych. Wykazano również, że liczba usuniętych węzłów chłonnych podczas THE była mniejsza średnio o 8 węzłów niż podczas TTE (p = 0,02), co nie wpłynęło na odległe wyniki onkologiczne. W innym wieloośrodkowym badaniu z udziałem ponad 17 000 pacjentów nie wykazano natomiast różnic w zakresie powikłań pooperacyjnych i śmiertelności między chorymi leczonymi metodą THE i TTE. ¹² W holenderskim badaniu z randomizacją (HIVEX Trial) porównywano wyniki leczenia 220 chorych z rakiem gruczołowym przełyku metodą THE i TTE. ¹³ Wykazano, że mediana usuniętych węzłów chłonnych była dwukrotnie większa u chorych leczonych sposobem TTE (31 vs. 16, p< 0,001), co nie przekładało się jednak na wydłużenie 5-letniego przeżycia (36% po TTE vs. 31% po THE, p = 0,71).

Potencjalna przewaga THE nad TTE może zostać zniwelowana w przypadku zastosowania przedoperacyjnej chemioradioterapii oraz minimalnie inwazyjnej ezofagiektomii z dostępu torakoskopowego. Również minimalnie inwazyjne operacje z dostępu przezrozworowego mogą prowadzić do dalszego zmniejszenia odsetka powikłań pooperacyjnych. Konieczne są dalsze badania z randomizacją w celu stwierdzenia, czy zabieg THE po przedoperacyjnej chemioradioterapii jest wystarczającym leczeniem bez konieczności otwierania klatki piersiowej i wykonywania poszerzonej limfadenektomii.

W roku 2014 na łamach „World Journal of Gastroenterology” ukazała się metaanaliza, w której chińscy autorzy porównali limfadenektomię trójpolową (3FL) i dwupolową (2FL – two field lymphadenectomy) u chorych z rakiem przełyku. ¹⁴ W analizie uwzględniono 2 badania z randomizacją i 18 badań obserwacyjnych. Pięcioletnie przeżycia zostały opisane w 12 z analizowanych badań, w których brało udział łącznie 2827 pacjentów poddanych 3FL oraz 4157 pacjentów poddanych 2FL. Jedynie w 3 badaniach wykazano wyższy odsetek przeżyć całkowitych u chorych poddanych trójpolowej limfadenektomii. Analiza statystyczna wszystkich 12 badań dowiodła jednak istotnej różnicy między 3FL oraz 2FL w odniesieniu do przeżyć całkowitych – ryzyko względne wyniosło 1,37 (95% przedział ufności 1,18-1,59; p <0,00001). Analizując powikłania, wykazano, że 3FL wiązała się z większą częstością porażenia nerwów krtaniowych wstecznych (ryzyko względne 1,43) i nieszczelności zespolenia (ryzyko względne 1,26). Nie stwierdzono natomiast różnic w zakresie powikłań płucnych i częstości chłonkotoku. Autorzy metaanalizy stwierdzili również, iż na podstawie ocenianych badań nie jest możliwe wyodrębnienie grupy chorych, którzy odnieśliby korzyści z trójpolowej limfadenektomii. Jednym z powodów, dla których w krajach zachodnich rzadko wykonuje się 3FL, jest ryzyko porażenia nerwów krtaniowych wstecznych wynoszące nawet do 70% i prowadzące do długotrwałego pogorszenia jakości życia. ¹⁵

Wytyczne brytyjskie

W roku 2011 na łamach czasopisma „Gut” ukazały się brytyjskie wytyczne dotyczące leczenia raka przełyku i raka żołądka. ¹⁶ Autorzy podkreślili, że w przypadku raka przełyku żaden dostęp operacyjny nie wiąże się z wydłużeniem przeżycia całkowitego. W jednym badaniu z randomizacją, w którym uczestniczyli chorzy z rakiem dolnej części przełyku i typem I i II raka połączenia przełykowo-żołądkowego, wykazano mniejszą częstość powikłań po operacji z dostępu przezrozworowego (THE) – również w tej grupie obserwowano większy odsetek całkowitego przeżycia 5-letniego, ale bez istotności statystycznej (p = 0,06). ¹⁷ W przypadku raka płaskonabłonkowego, który rozwija się głównie w środkowej i górnej części przełyku, autorzy brytyjskich wytycznych zalecają dwu- lub trzyetapową operację. Dostęp przezrozworowy wydaje się niewystarczający ze względu na brak możliwości usunięcia węzłów śródpiersiowych w odpowiednim zakresie. Dla chorych z rakiem gruczołowym istotne znaczenie ma limfadenektomia w jamie brzusznej, natomiast zakres wycięcia węzłów chłonnych śródpiersiowych nie został jednoznacznie ustalony. W badaniu przeprowadzonym w Monachium wykazano, że typ II raka połączenia przełykowo-żołądkowego powoduje przerzuty głównie do węzłów wewnątrzbrzusznych (56-72%), okołoprzełykowych (15,6%), a rzadziej do węzłów śródpiersiowych (2,1%). ¹⁸ W krajach zachodnich, jak wspomniano wcześniej, najczęściej wykonywanym zabiegiem jest dwuetapowa operacja Ivora Lewisa – najpierw przeprowadza się laparotomię, a następnie prawoboczną torakotomię. Coraz większym zainteresowaniem cieszą się zabiegi minimalnie inwazyjne, które pozwalają na uzyskanie takiego samego zakresu limfadenektomii jak zabiegi otwarte. ¹⁹ Brakuje jednak badań klinicznych z randomizacją, w których porównywano by wyniki odległe i częstość powikłań po zabiegach minimalnie inwazyjnych.

Węzeł wartowniczy

Bogdan Filip i wsp. opublikowali w roku 2013 na łamach „Surgical Endoscopy” pracę dotyczącą koncepcji węzła wartowniczego u chorych z rakiem przełyku. W przeglądzie systematycznym uwzględniono 12 badań z udziałem 492 chorych. ²⁰ Oznaczanie węzła wartowniczego pozwala uniknąć niepotrzebnej profilaktycznej limfadenektomii u chorych, u których nie stwierdza się przerzutów w węźle wartowniczym. W rezultacie zmniejsza się odsetek powikłań pooperacyjnych i śmiertelności w okresie pooperacyjnym. Problemem w powszechnym wykorzystaniu oznaczania węzła wartowniczego jest skomplikowany spływ chłonki z przełyku obejmujący obfitą sieć naczyń limfatycznych i kapilar w błonie podśluzowej. W rezultacie spływ chłonki odbywa się również wzdłuż długiej osi przełyku i sprzyja powstawaniu przerzutów skaczących (skip metastases). Dla raka przełyku charakterystyczny jest wielokierunkowy odpływ chłonki i obecność przerzutów w węzłach chłonnych szyjnych, śródpiersiowych i brzusznych. Stosowany śródoperacyjnie niebieski barwnik podawany do błony podśluzowej śródoperacyjnie przed mobilizacją guza szybko rozprzestrzenia się w naczyniach limfatycznych, co utrudnia identyfikację węzła wartowniczego. Z tego względu zastosowano radionuklid (technet 99m, podawany w trakcie ezofagoskopii), który gromadzi się w pobliżu miejsca wstrzyknięcia i utrudnia z kolei identyfikację położonego bardzo blisko guza pierwotnego węzła wartowniczego (tzw. zjawisko shine-through). Inne rzadziej stosowane metody identyfikacji węzła wartowniczego obejmują śródoperacyjne podanie zieleni indocyjaninowej (ICG – indocyanine green) lub limfografię pod kontrolą tomografii komputerowej po uprzednim podaniu jopamidolu (niejonowy niskoosmolarny kontrast jodowy) drogą endoskopową. Mimo powyższych ograniczeń mapowanie węzła wartowniczego może okazać się przydatną techniką pozwalającą na ograniczenie zakresu limfadenektomii. W wymienionych powyżej 22 badaniach identyfikowano od 1 do 5 węzłów wartowniczych. Wskaźnik wykrywalności węzła wartowniczego wyniósł ogółem 0,916 przy dokładności diagnostycznej 0,848 i czułości 0,775 oraz ujemnej wartości predykcyjnej 0,8. Lokalizacja węzła wartowniczego dla nowotworów piersiowej części przełyku obejmowała obszar od szyi do nadbrzusza. Dla raków zlokalizowanych w górnej części przełyku piersiowego węzły wartownicze były identyfikowane w okolicy nerwu krtaniowego wstecznego i szyi. Dla raków środkowej części przełyku węzły wartownicze stwierdzano głównie w okolicy guza. W przypadku nowotworów połączenia przełykowo-żołądkowego węzły wartownicze identyfikowano okołoprzełykowo wokół dolnej części przełyku (głównie dla nowotworów typu I w klasyfikacji Siwerta), okołowpustowo, wzdłuż krzywizny mniejszej żołądka i okołoaortalnie. Autorzy przeglądu systematycznego konkludują, że mapowanie węzła wartowniczego za pomocą radionuklidu (99mTc) lub limfografii pod kontrolą tomografii komputerowej może być wykorzystane w protokole leczenia raka przełyku ze względu na dokładność diagnostyczną sięgającą 90%. Technika ta może być szczególnie przydatna w przypadku niezaawansowanych raków gruczołowych połączenia przełykowo-żołądkowego, u chorych z grupy dużego ryzyka okołooperacyjnego oraz u pacjentów leczonych technikami endoskopowymi. Badania wykazały, że u chorych z rakiem gruczołowym przełyku zajmującym górną 1/3 część błony podśluzowej (T1b sm1) nie stwierdza się przerzutów do węzłów chłonnych, a u chorych z rakiem gruczołowym naciekającym całą błonę podśluzową (T1b sm3) częstość przerzutów do węzłów chłonnych wynosi nawet 58%. ²¹ W przypadku raka płaskonabłonkowego przerzuty do węzłów chłonnych obserwuje się nawet u 8% chorych z rakiem naciekającym 1/3 dolną część błony śluzowej (T1a m3), co implikuje bardziej radykalne leczenie chirurgiczne. ²² Endoskopową resekcję można rozważyć jedynie w przypadku raków naciekających błonę śluzową i 1/3 górną lub 1/3 środkową błony podśluzowej (T1a oraz T1b sm1 i sm2). W przypadku raków przełyku w stopniu T2 i T3 nadal standardem leczenia pozostaje resekcja z dwu- lub trójpolową limfadenektomią.

W roku 2014 autorzy irańscy opublikowali kolejny przegląd systematyczny dotyczący dokładności oznaczania węzła wartowniczego u chorych z rakiem przełyku – uwzględniono 14 badań, w których uczestniczyło 591 chorych. ²³ Autorzy podkreślają, że dostępne metody przedoperacyjnej diagnostyki obrazowej są niewystarczające do ustalenia obecności przerzutów do węzłów chłonnych, a czułość takich metod, jak endoskopowa ultrasonografia, tomografia komputerowa i PET-TK wynosi odpowiednio: 76,4%, 51,7% oraz 58,7%. Z tego względu ocena węzła wartowniczego może być przydatna w praktyce klinicznej. Wykrywalność węzła wartowniczego wyniosła w analizowanych badaniach 89,2%, a czułość metody 84%. Podobnie jak w uprzednio wspomnianym przeglądzie systematycznym stwierdzono większą wykrywalność węzła wartowniczego za pomocą radionuklidu niż za pomocą niebieskiego barwnika (90,8% wobec 87,2%). Stwierdzono ponadto, że wykrywalność węzła wartowniczego jest o 17% większa w przypadku guzów T1-T2 niż T3-T4. Najniższą wykrywalność stwierdzono w grupie chorych poddanych przedoperacyjnej chemioradioterapii (54%) – jednak tacy pacjenci byli włączeni tylko do 3 z 14 analizowanych badań. Niewielkie różnice w wykrywalności związane były z typem histologicznym raka: 93,1% w przypadku raka gruczołowego i 90,5% w przypadku raka płaskonabłonkowego. Czułość metody oznaczania węzła wartowniczego wyniosła 84% i była większa w przypadku raka gruczołowego niż płaskonabłonkowego (91% vs. 81%) prawdopodobnie ze względu na częste zjawisko przerzutów skaczących u chorych z rakiem płaskonabłonkowym. Zaobserwowano również trend zmniejszającej się czułości metody wraz ze zwiększaniem się głębokości nacieku ściany przełyku (T1: 88%, T2: 76%, T3: 50%). Jest to najprawdopodobniej skutkiem większej częstości przerzutów do węzłów chłonnych w przypadku bardziej zaawansowanych nowotworów i nieprzechodzenia znacznika przez węzły całkowicie zajęte przez przerzuty (co prowadzi do zmiany kierunku spływu limfatycznego). W 9 z analizowanych badań zastosowano metody immunohistochemiczne w celu wykrycia mikroprzerzutów lub izolowanych komórek guza w węzłach wartowniczych – metody te zwiększyły dokładność diagnostyczną i pozwoliły na stwierdzenie wyższego stopnia zaawansowania nowotworu (upstaging). Autorzy podkreślają, że jakość i liczba dostępnych badań nad zastosowaniem oznaczania węzła wartowniczego jest niewystarczająca, aby rekomendować tę metodę w praktyce klinicznej.

Podsumowanie

• Limfadenektomia jest istotnym elementem chirurgii raka przełyku i wpływa na rokowanie pacjentów z tym nowotworem.
• W krajach zachodnich standardem postępowania jest resekcja en bloc przełyku wraz z węzłami chłonnymi lub limfadenektomia dwupolowa obejmująca węzły śródpiersiowe i węzły nadbrzusza.
• W krajach azjatyckich najczęściej wykonywana jest trójpolowa limfadenektomia obejmująca również węzły chłonne szyjne, procedura ta jednak wiąże się z ryzykiem uszkodzenia nerwów krtaniowych wstecznych.
• Prowadzone są badania nad zastosowaniem oznaczania węzła wartowniczego u chorych z rakiem przełyku, ale dotychczas uzyskane wyniki nie pozwalają na rekomendowanie tej metody w praktyce klinicznej.
• Autorzy polskich wytycznych zalecają w przypadku raka przełyku wykonywanie dwu- lub trójpolowej limfadenektomii, zalecana liczba usuwanych węzłów chłonnych zależy od głębokości nacieku nowotworowego w zakresie ścian przełyku.