Szczepienia w autoimmunologicznych chorobach tkanki łącznej leczonych terapią immunosupresyjną

autoimmunologicznych, stosowanie leków immunosupresyjnych, a także współistniejące zaburzenia mogą przekładać się na zwiększoną podatność na zachorowania na choroby zakaźne. Te zaś (oraz związane z nimi powikłania) stanowią istotną przyczynę śmiertelności wśród pacjentów z autoimmunologicznymi chorobami zapalnymi. Niewątpliwie podejmowanie odpowiednich działań profilaktycznych w tej grupie chorych jest szczególnie istotne ^{2, 3} .

Warto podkreślić, że wg CDC (Centers for Disease Control and Prevention) definicja „terapii immunosupresyjnej” obejmuje stosowanie glikokortykosteroidów systemowych przez ≥2 tygodnie w dawkach równoważnych prednizonowi 20 mg/24 h lub 2 mg/kg mc. W przypadku metotreksatu dawka wynosi ≥0,4 mg/kg mc./tydzień, azatiopryny ≥3,0 mg/kg mc./24 h lub 6-merkaptopuryny ≥1,5 mg/kg mc./24 h, podczas gdy dawki poniżej tych wartości uznaje się za immunosupresję „niskiego stopnia” ⁴ .

Szczepienia są powszechnie uważane za bezpieczną, skuteczną i przystępną metodę zapobiegania niektórym infekcjom ⁵ . W przypadku pacjentów z chorobami autoimmunologicznymi ich stosowanie wiąże się z niższym odsetkiem hospitalizacji z powodu infekcji oraz wizyt ambulatoryjnych. Jednak w tej grupie chorych stwierdza się niedostateczne stosowanie szczepień profilaktycznych, co jest spowodowane niskimi wskaźnikami skierowań na szczepienia przez lekarzy prowadzących, a także obawami dotyczącymi efektywności terapeutycznej, immunogenności i bezpieczeństwa szczepień. Należy podkreślić, że w porównaniu ze zdrową populacją u pacjentów z autoimmunologicznymi chorobami tkanki łącznej skuteczność szczepień może być mniejsza, co wynika ze stanu immunosupresji. Ponadto po ich zastosowaniu potencjalnie może dojść do zaostrzenia choroby podstawowej ^{6, 7} . Zatem kluczowe wydaje się prowadzenie działań edukacyjnych, zarówno w grupie lekarzy, jak i pacjentów. Co istotne, kwestia szczepień profilaktycznych u pacjentów z autoimmunologicznymi chorobami reumatycznymi powinna dotyczyć nie tylko lekarzy reumatologów, ze względu na wielospecjalistyczny charakter chorób.

Podział szczepień

Szczepionki są często otrzymywane z osłabionych lub zabitych form drobnoustrojów, ich toksyn lub białek powierzchniowych. Tradycyjnie wyróżnia się cztery rodzaje szczepionek: żywe atenuowane, inaktywowane (zabite), podjednostkowe (z oczyszczonych antygenów) oraz toksoidy, stanowiące inaktywowane toksyny ⁸ . Warto zwrócić uwagę, że w trakcie pandemii koronawirusa SARS-CoV-2 opracowano nowe rodzaje szczepionek, takie jak szczepionki mRNA lub szczepionki wektorowe ⁹ . W skład szczepionek, oprócz głównych antygenów, mogą wchodzić inne składniki, takie jak zdolne do wzmacniania odpowiedzi immunologicznej na antygen adiuwanty, stabilizatory oraz środki konserwujące, pozwalające zachować właściwości preparatu, w tym śladowe ilości antybiotyków stosowane w celu zapobiegania zanieczyszczeniom bakteryjnym lub grzybiczym podczas procesu produkcji ⁸ .

Warto podkreślić, że działania niepożądane wywołane przez szczepionki mają znacznie mniejszą częstość i nasilenie niż objawy spowodowane spontaniczną infekcją. Co istotne, większość reakcji poszczepiennych jest łagodna i ma charakter bólu w miejscu wstrzyknięcia lub gorączki. Szacuje się, że nieznaczna liczba przypadków może mieć poważny charakter lub wymagać pomocy medycznej ^{10, 11} . Jednak mimo znaczących korzyści wynikających ze szczepień istnieją liczne nieuzasadnione obawy – wśród nich ta dotycząca wysokiego ryzyka rozwoju chorób autoimmunologicznych ¹² .

Zaktualizowane rekomendacje EULAR

W 2019 r. opublikowano zaktualizowane, oparte na dowodach zalecenia EULAR (European Alliance of Associations for Rheumatology) ¹³ dotyczące szczepień u pacjentów z autoimmunologicznymi chorobami reumatycznymi, które wyszczególniono w tabeli 1. Autorzy rekomendacji wzięli pod uwagę grupę pacjentów stosujących leki immunosupresyjne wymienione w tabeli 2 oraz szczepienia ujęte w tabeli 3.

Tabela 2. Leki immunosupresyjne ujęte w rekomendacjach EULAR z 2019 r.

Tabela 3. Szczepionki ujęte w rekomendacjach EULAR z 2019 r.

W pierwszej części wyodrębniono sześć nadrzędnych zaleceń, a następnie dziewięć pozostałych. Pierwsza kluczowa rekomendacja obejmuje coroczną ocenę statusu szczepień oraz wskazań do dalszych immunizacji u pacjentów z autoimmunologicznymi chorobami tkanki łącznej przez reumatologów prowadzących, mających największą wiedzę i doświadczenie w tym zakresie. Pojęciem „statusu szczepień” określono spis historii szczepień, zdarzeń niepożądanych i zaostrzeń choroby po wcześniejszych szczepieniach. Zaznaczono, że lekarze reumatolodzy powinni zarządzać opieką medyczną, komunikować się z lekarzami podstawowej opieki zdrowotnej i koordynować wielodyscyplinarne konsultacje, gdy są wymagane. Podkreślono ponadto, że rekomendacja ta ma kluczowy, obowiązujący charakter.

W kolejnej rekomendacji położono nacisk na istotną rolę reumatologów w dokładnym wyjaśnieniu pacjentowi indywidualnie opracowanego planu szczepień, który może być koordynowany przez lekarzy podstawowej opieki zdrowotnej, zgodnie z preferencjami pacjenta. Niewątpliwie w przypadku tego zalecenia na szczególną uwagę zasługuje uwzględnianie potrzeb, obaw i wyborów pacjenta, co zgodnie z obecną wiedzą medyczną ma ogromne znaczenie w leczeniu chorób przewlekłych. Ponadto wydaje się, że skuteczność planu immunizacji wynika ze zidentyfikowania barier dla szczepień, szczególnie obaw związanych z działaniami niepożądanymi. Pacjent powinien uzyskać rzetelne informacje na temat wskazań do szczepień i stosunku korzyści do ryzyka związanego ze szczepionkami. Co istotne, w badaniach przeprowadzonych z udziałem osób z autoimmunologicznymi chorobami tkanki łącznej wykazano, że odpowiednia wiedza na temat szczepień i rekomendowanie szczepień przez specjalistę wiązały się z dobrą współpracą na linii lekarz–pacjent.

W trzeciej rekomendacji podkreślono, że szczepienia najlepiej wykonywać w okresie remisji choroby, natomiast u osób ze stwierdzonymi wykładnikami aktywności choroby szczepienia nie powinny być wykluczane, lecz rozważane indywidualnie. Wynika to z niewielkiej liczby badań przeprowadzonych z udziałem pacjentów z autoimmunologicznymi chorobami tkanki łącznej w aktywnej fazie choroby, którzy otrzymali szczepienia.

Czwarta rekomendacja także dotyczy momentu podania szczepionki i uwzględnia okres przed planowaną immunosupresją, w szczególności terapią ukierunkowaną na komórki B. Istotą tego zalecenia jest wskazanie leczenia immunosupresyjnego jako priorytetu, który nie powinien być opóźniony przez immunizację. Warto podkreślić, że w przypadku terapii rytuksymabem u chorych z reumatoidalnym zapaleniem stawów, spondyloartropatiami i toczniem rumieniowatym układowym opracowano konsensus dotyczący wpływu leku na odpowiedź humoralną po szczepieniu przeciw grypie i pneumokokom. Zgodnie z nim przed podaniem rytuksymabu pacjenci powinni otrzymać szczepienia. W przypadku pozostałych leków biologicznych modyfikujących przebieg choroby stwierdzono zmienny wpływ na odpowiedź na szczepienie, jednak u większości pacjentów stwierdza się zadowalającą odpowiedź serologiczną. Dodatkowo u chorych stosujących leczenie ukierunkowane na linię komórek B, którzy nie otrzymali odpowiednej immunizacji, szczepienie powinno być wykonane co najmniej 6 miesięcy po podaniu i 4 tygodnie przed kolejnym kursem terapii, po uwzględnieniu stanu klinicznego pacjenta oraz potencjalnej suboptymalnej odpowiedzi na szczepionkę.

W piątej rekomendacji podkreślono, że nieżywe szczepionki mogą być podawane pacjentom z autoimmunologicznymi chorobami reumatycznymi również podczas leczenia ogólnoustrojowymi glikokortykosteroidami i lekami modyfikującymi przebieg choroby. Zalecenie to zostało oparte na wynikach badań wskazujących na skuteczność i bezpieczeństwo szczepień przeciwko grypie, pneumokokom, tężcowi, wirusowi brodawczaka ludzkiego (HPV – human papillomavirus) oraz wirusom zapalenia wątroby typu A i B (HAV – hepatitis A virus; HBV – hepatitis B virus).

Ostatnia rekomendacja dotyczy stosowania żywych szczepionek atenuowanych, które pacjentom z autoimmunologicznymi chorobami tkanki łącznej powinny być podawane ostrożnie. Warto zwrócić uwagę, że zgodnie z zaleceniami z 2011 r. należy unikać tego rodzaju szczepionek w omawianej grupie chorych. Jednak uwzględniając najnowsze doniesienia, podkreślono, że szczepienie żywymi szczepionkami może się odbyć 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia immunosupresyjnego, z wyjątkiem szczepień przeciwko wirusom odry, świnki i różyczki oraz wirusom ospy wietrznej i półpaśca. W trakcie leczenia szczepienia tego typu nie powinny być podawane z uwagi na możliwość rozwoju infekcji.

W kolejnej części wytycznych EULAR pojawiło się dziewięć rekomendacji, opracowanych na podstawie opinii ekspertów. W pierwszej podkreślono szczególne znaczenie szczepienia przeciwko grypie u większości pacjentów z autoimmunologicznymi chorobami tkanki łącznej. W przeprowadzonych dotychczas badaniach wykazano, że sezonowe trójwalentne podjednostkowe szczepienia przeciwko grypie zmniejszają częstość występowania zachorowań oraz powikłań bakteryjnych grypy, a także liczbę przyjęć do szpitala i śmiertelność z powodu grypy/zapalenia płuc. Ponadto szczepionki te uznaje się za bezpieczne. Co istotne, stwierdzono, że szczepienie przeciwko grypie jest immunogenne u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, toczniem rumieniowatym układowym, zapaleniem naczyń związanym z przeciwciałami przeciw cytoplazmie granulocytów obojętnochłonnych (ANCA – antineutrophil cytoplasmic antibodies), leczonych wszystkimi rodzajami leków modyfikujących przebieg choroby, z wyjątkiem rytuksymabu. Warto podkreślić, że obecnie nie zaleca się odstawienia metotreksatu przed szczepieniem przeciwko grypie lub po jego wykonaniu, mimo wyników badań wskazujących na lepsze uodpornienie, gdy leku nie stosowano na 2 tygodnie przed szczepieniem i 2 tygodnie po nim.

W kolejnej rekomendacji stwierdzono, że szczepienie przeciwko pneumokokom powinno być zdecydowanie brane pod uwagę w przypadku większości osób z omawianej grupy chorych. Wynika to z wysokiego ryzyka rozwoju nieinwazyjnej i inwazyjnej choroby pneumokokowej, a także potwierdzonej skuteczności, immunogenności oraz korzystnego profilu bezpieczeństwa. Grupą pacjentów, u których szczepienie powinno być szczególnie ostrożnie rozważone, są chorzy z rozpoznaniem okresowych zespołów zależnych od kriopiryny (CAPS – cryopyrin-associated periodic syndromes), co wynika z potencjalnego ryzyka wystąpienia działań niepożądanych. Obecnie dostępne są dwa typy szczepionek przeciwko pneumokokom: 23-walentna polisacharydowa (PPSV23) i 13-walentna skoniugowana (PCV13), jednak eksperci na podstawie aktualnych danych dotyczących skuteczności, immunogenności i bezpieczeństwa nie wskazują na przewagę którejkolwiek z nich. Zgodnie z zaleceniami CDC i ESCMID (European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases) w przypadku małych dzieci, dorosłych powyżej 65 r.ż. i pacjentów z grupy ryzyka choroby pneumokokowej wskazane jest stopniowe szczepienie przeciwko pneumokokom, początkowo PCV13, następnie PPSV23, z co najmniej 8-tygodniową przerwą.

Trzecia rekomendacja dotyczy szczepienia przeciwko tężcowi, które pacjenci z autoimmunologicznymi chorobami reumatologicznymi powinni otrzymać zgodnie z zaleceniami dla populacji ogólnej. Wyjątkiem są chorzy stosujący terapię ukierunkowaną na komórki B, u których w przypadku wysokiego ryzyka narażenia na tężec wskazana jest bierna immunizacja za pomocą immunoglobuliny przeciwtężcowej.

W kolejnej rekomendacji omówiono zagadnienie szczepień przeciwko HAV i HBV. Chociaż nie są dostępne dane dotyczące zapadalności/częstości występowania HAV u pacjentów z autoimmunologicznymi chorobami tkanki łącznej, szczepienie jest zalecane chorym zagrożonym rozwojem infekcji (pacjenci seronegatywni podróżujący do krajów endemicznych lub w nich przebywający). Pojedyncza dawka szczepionki nie zapewnia wystarczającej immunizacji jak w przypadku populacji osób zdrowych i konieczne jest dodatkowe podanie drugiej dawki po upływie 6 miesięcy od zastosowania pierwszej. W przypadku szczepionki przeciw HBV zaleca się jej podanie pacjentom z grupy ryzyka: HBV-seronegatywnym, którzy podróżują do krajów endemicznych lub są ich mieszkańcami, a także narażonym na zwiększone ryzyko wystąpienia ekspozycji na HBV (np. personel medyczny, partnerzy seksualni osób z przewlekłym zakażeniem HBV, osoby przyjmujące narkotyki dożylnie, mężczyźni homoseksualni). W przypadku ekspozycji na HBV u pacjenta nieszczepionego lub pacjenta z niewystarczającą odpowiedzią na szczepionkę przeciw HBV zaleca się zgodnie z wytycznymi CDC szczepienie przypominające lub bierną immunizację immunoglobulinami.

Rekomendacja piąta uwzględnia szczepienie przeciwko półpaścowi u pacjentów wysokiego ryzyka, szczególnie z rozpoznaniem tocznia rumieniowatego układowego i chorobami zapalnymi mięśni. Grono ekspertów wskazało na zasadność zastosowania szczepionki żywej, opierając się na zwiększonych wskaźnikach infekcji, skuteczności u zdrowych osób oraz udokumentowanej skuteczności i bezpieczeństwie w badaniu obejmującym 463 541 pacjentów z autoimmunologicznymi chorobami tkanki łącznej. Podanie szczepionki powinno nastąpić 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia biologicznymi lub celowanymi syntetycznymi lekami modyfikującymi przebieg choroby, ale nie w trakcie leczenia.

W zaleceniu szóstym wskazano, by w grupie pacjentów z autoimmunologicznymi chorobami tkanki łącznej na ogół unikać szczepień przeciwko żółtej gorączce, co wynika z możliwości rozwoju infekcji po szczepionce, która zawiera żywe, atenuowane wirusy. Jednak u chorych odwiedzających lub zamieszkujących obszary endemiczne dla wirusa żółtej febry (w Afryce i Ameryce Południowej) podanie szczepionki jest wskazane po uprzednim czasowym przerwaniu terapii immunosupresyjnej lub po oznaczeniu swoistych przeciwciał u osób wcześniej eksponowanych na wirusa żółtej gorączki.

Rekomendacja siódma dotyczy szczepienia przeciw HPV, które należy podać pacjentom z autoimmunologicznymi chorobami reumatycznymi, a szczególnie z toczniem rumieniowatym układowym, zgodnie z zaleceniami dla populacji ogólnej.

W ósmym zaleceniu podkreślono zasadność stosowania szczepień u immunokompetentnych osób mieszkających z pacjentami z omawianej grupy chorych; nie stwierdzono przy tym przeciwwskazań do podania szczepionek przeciw odrze, śwince i różyczce, rotawirusom, ospie wietrznej i półpaścowi, w przeciwieństwie do doustnej szczepionki przeciw polio. Ponadto u chorych z dużym niedoborem odporności zwrócono uwagę na konieczność unikania kontaktu z pieluchami niemowląt zaszczepionych przeciwko rotawirusom przez co najmniej 4 tygodnie po podaniu szczepionki, a także z osobami, u których wystąpiły zmiany skórne po szczepieniu przeciwko ospie wietrznej lub półpaścowi.

Ostatnia rekomendacja uwzględnia noworodki i niemowlęta matek leczonych w drugiej połowie ciąży lekami biologicznymi, którym nie należy podawać szczepionek żywych atenuowanych przez pierwsze pół roku życia. Wynika to z przezłożyskowego transportu przeciwciał typu IgG w III trymestrze ciąży oraz wykrywalności leków anty-TNF, z wyjątkiem certolizumabu pegol, u noworodków matek leczonych lekami biologicznymi do 6 miesięcy po urodzeniu. W przypadku ekspozycji na leki biologiczne przed 22 tygodniem ciąży modyfikacja programu szczepień nie jest wymagana.

Szczepienie przeciw COVID-19

SARS-CoV-2 to wirus RNA wywołujący COVID-19 – chorobę odpowiedzialną za globalną pandemię w 2020 r. ¹⁴ Stwierdzono, że w początkowej fazie wiremii COVID-19 u ok. 80% pacjentów nie występują w ogóle lub pojawiają się łagodne objawy grypopodobne. W pozostałych 20% przypadków choroba może mieć poważny przebieg, związany z nadreaktywnością układu odpornościowego. Z tego powodu leki biologiczne (w tym tocilizumab, baricitinib), które są zwykle stosowane w autoimmunologicznych chorobach zapalnych, w połączeniu z leczeniem przeciwwirusowym i glikokortykosteroidoterapią, były wykorzystywane u pacjentów z ciężkim przebiegiem zakażenia ¹⁵ . Stwierdzono, że zakażenie wirusem SARS-CoV-2 może powodować dysregulację immunologiczną, czego odzwierciedleniem jest wytwarzanie autoprzeciwciał podczas zakażenia COVID-19, takich jak przeciwciała przeciwjądrowe ^{15, 16} . W literaturze opisano różne przypadki chorób autoimmunologicznych wtórnych do zakażenia SARS-CoV-2, w tym immunologicznej plamicy małopłytkowej, autoimmunologicznej niedokrwistości hemolitycznej, zespołu Guillaina-Barrégo, zespołu Millera-Fishera, zespołu antyfosfolipidowego i choroby Kawasakiego ¹⁷ . Ponadto wykazano, że peptydy SARS-CoV-2 mogą być związane ze stymulacją autoimmunologicznych chorób reumatycznych, takich jak polimialgia reumatyczna, guzkowe zapalenie tętnic, reumatoidalne zapalenie stawów, toczeń rumieniowaty układowy, twardzina układowa, miopatie zapalne, spondyloartropatie ¹⁸ .

Co istotne, pomimo bezpieczeństwa szczepień przeciwko SARS-CoV-2 w zdrowej populacji, u niektórych osób mogą wystąpić rzadkie niepożądane reakcje poszczepienne, takie jak zespoły autoimmunologiczne, co najprawdopodobniej wynika z nadmiernej stymulacji mediatorów i cytokin z powodu skomplikowanych antygenowo swoistych/niespecyficznych mechanizmów immunologicznych ¹⁹ . W związku z tym opracowanie szczepionek przeciw COVID-19 powinno uwzględniać unikanie mimikry molekularnej i przypadkowej aktywacji autoreaktywnych limfocytów T ¹⁸ .

Podsumowanie

Choroby autoimmunologiczne mają złożoną etiologię i wiele czynników przyczynia się do ich wystąpienia. Udowodniono, że infekcje mogą być zaangażowane w patogenezę tego typu chorób, jest to natomiast bardzo rzadkie w przypadku szczepionek. Szczepienia mają zatem nie tylko potencjał ochrony pacjenta przed chorobami zakaźnymi, lecz także przed ich powikłaniami, w tym zespołami autoimmunologicznymi.

Warto podkreślić, że ocena ryzyka i korzyści związanych z zalecanymi szczepionkami u osób ze schorzeniami autoimmunologicznymi w większości przypadków wskazuje na przewagę tych drugich, dlatego preparaty te powinny być stosowane w grupie pacjentów z autoimmunologicznymi chorobami reumatologicznymi (pod uważnym nadzorem lekarzy prowadzących).