Choroby autoimmunologiczne indukowane leczniem inhibitorami TNF

Wprowadzenie leków biologicznych, wśród nich antagonistów TNF, oparte na coraz lepszym poznawaniu procesów patofizjologicznych w chorobach o podłożu immunologicznym stało się przełomem w leczeniu tej grupy chorób, w tym także chorób skóry. W ciągu kilkunastu lat stosowania w praktyce klinicznej poznano ich wiele działań niepożądanych, jednak wydaje się, że wiedza dotycząca odległego bezpieczeństwa stosowania tych leków jest nadal niewystarczająca. Dotychczas wyodrębniono 7 typów objawów niepożądanych wymagających szczególnej uwagi: 1) zakażenia, w tym gruźlica,2) chłoniaki i inne nowotwory, 3) inne choroby/zaburzenia hematologiczne, takie jak anemia i pancytopenia, 4) choroby demielinizacyjne/neuropatie, 5) choroby układu krążenia, 6) pojawienie się autoprzeciwciał/autoimmunizacji, 7) reakcje miejscowe i reakcje nadwrażliwości.^1,2

Z pewnością, podobnie jak w przypadku kortykosteroidów, koniecznych jest wiele lat dalszego stosowania leków blokujących TNF, aby zidentyfikować możliwe odległe objawy niepożądane i opracować strategię zminimalizowania ich skutków. Wśród rozpoznanych dotychczas działań niepożądanych leków anty-TNF szczególną uwagę zwraca możliwość indukowania procesów autoimmunologicznych, co może poważnie ograniczyć zastosowanie tej grupy leków. Jak podkreślają autorzy artykułu, potrzebne są duże prospektywne badania oceniające ryzyko rozwoju chorób autoimmunologicznych u chorych otrzymujących leczenie anty-TNF, bowiem dostępne dotychczas dane opierają się głównie na opisach przypadków i mają ograniczoną wartość. Chociaż te nowe leki były intensywnie badane przez ostatnie kilkanaście lat i wykazały akceptowalny profil bezpieczeństwa i tolerancji, dane o objawach niepożądanych zwiększają się, zwłaszcza wzrasta liczba doniesień o rozwoju procesów autoimmunologicznych zależnych od terapii anty-TNF, od bezobjawowych zaburzeń immunologicznych do zagrażających życiu układowych chorób autoimmunologicznych.^3-5

Mechanizm powstawania autoprzeciwciał w przebiegu leczenia anty-TNF jest nieznany.^6-7 Proponowane są różne hipotezy: nagromadzenie nukleosomów z komórek apoptotycznych pobudzających powstawanie autoprzeciwciał u podatnych pacjentów, zakażenia prowadzące do aktywacji limfocytów i produkcji autoprzeciwciał, zahamowanie aktywacji cytotoksycznych limfocytów T, które powodują supresję autoreaktywnych limfocytów B, a w konsekwencji przełączenie odpowiedzi immunologicznej na odpowiedź głównie Th₂.^1,6 Zwrócono uwagę, że te mechanizmy są zupełnie różne od tych, które mają uczestniczyć w zespole toczniopodobnym powstającym po lekach innych niż leki anty-TNF.^5-7 Wyjaśnienie mechanizmu indukcji autoimmunizacji przez wcześniej stosowane leki, takie jak hydralazyna, chloropromazyna, skupiało się na reakcji immunologicznej skierowanej raczej przeciw lekowi lub jego metabolitom niż na zaburzeniach prawidłowej funkcji immunologicznej.^6,8

Autorzy przedstawili dane dotyczące dotychczas opisywanych chorób autoimmunologicznych związanych z leczeniem anty-TNF, głównie zapalenia naczyń skóry, zespołu toczniopodobnego, choroby śródmiąższowej płuc, a także zespołu antyfosfolipidowego, sarkoidozy, autoimmunologicznego zapalenia wątroby, zapalenia błony naczyniowej oka i zapalenia tarczycy.

Zdaniem autorów, te dane wyraźnie wskazują na potrzebę wprowadzenia i ścisłego stosowania pewnych zasad kwalifikacji, leczenia i dalszego monitorowania pacjentów leczonych tą grupą leków. Podstawowe znaczenie dla bezpieczeństwa leczenia wydaje się mieć wnikliwa ocena kliniczna i immunologiczna przeprowadzona przed rozpoczęciem leczenia anty-TNF, umożliwiająca rozpoznanie istniejących wcześniej objawów współistniejącej choroby autoimmunologicznej. Ponieważ należy się liczyć z możliwością indukcji odpowiedzi autoimmunologicznej, szczególnie istotne jest rozważne zaprogramowanie leczenia zgodnie z ciężkością objawów choroby autoimmunologicznej wywołanej lekiem anty-TNF. Autorzy uważają, że w przypadku łagodniejszych objawów, ograniczonych do skóry lub stawów, przerwanie leczenia anty-TNF może być wystarczające. Ponadto u pacjentów z izolowanymi zmianami skórnymi lub zaburzeniami immunologicznymi uwidocznionymi w badaniach laboratoryjnych uważają za możliwe po wnikliwej analizie kontynuowanie leczenia pod warunkiem ścisłego monitorowania. U pacjentów z ciężkimi zmianami, takimi jak zajęcie płuc, nerek lub objawy neurologiczne, przerwanie leczenia anty-TNF jest, zdaniem autorów, konieczne i powinno się wiązać z rozpoczęciem podawania doustnych kortykosteroidów i dodaniem leków immunosupresyjnych. Najtrudniejszym problemem może się okazać potrzeba stosowania leczenia anty-TNF u chorych z obecną wcześniej chorobą autoimmunologiczną – szczególną ostrożność należy zachować u chorych z objawami nerkowymi, płucnymi lub neurologicznymi w przebiegu SLE.

Zaletą tego artykułu jest zwrócenie uwagi na istotne zróżnicowanie kliniczne zaburzeń immunologicznych mogących towarzyszyć leczeniu anty-TNF. Jedne z nich mogą mieć charakter klinicznie bezobjawowy i wymagać dokładnego monitorowania i ewentualnie zaprzestania leczenia. Szczególną uwagę autorzy zwrócili na śródmiąższową chorobę płuc indukowaną leczeniem anty-TNF, jako najpoważniejsze powikłanie o szczególnie złym rokowaniu. Co więcej, zaprzestanie leczenia anty-TNF nie poprawia stanu chorego i rokowania, i dlatego leki z tej grupy nie powinny być stosowane u pacjentów z wcześniejszą chorobą śródmiąższową płuc. Autorzy podkreślają, że chociaż dokładne mechanizmy patogenetyczne uczestniczące w indukowaniu odpowiedzi autoimmunologicznej nie są dotychczas wyjaśnione, jednak wydaje się prawdopodobne, że leki anty-TNF mogą odsłaniać zaburzenia autoimmunologiczne przebiegające dotychczas bezobjawowo lub subklinicznie u leczonych nimi chorych.

Piśmiennictwo

1. Atzeni F, Turiel M, Capsoni F, et al.: Autoimmunity and anti-TNF-α agents. Ann. N.Y. Acad. Sci. 2005,1051:559-569.

2. Braun CA: Side effects of anti-TNF therapy: current knowledge. Clin. Exp. Rheumatol. 2002,20(suppl.28):s152-s157.

3. Ramos-Casals M, Brito-Zeronn P, Munoz S, et al.: Autoimmune diseases induced by TNF-targeted therapies: analysis of 233 cases. Medicine 2007,86(4):242-251.

4. Ramos-Casals M., Perez-Alvarez R., Diaz-Lagares C, et al.: Autoimmune diseases induced by biological agents, a double-edged sword? Autoimmunity Revievs 2010,9:188-193.

5. Sfikakis PP, Iliopoulos A, Elezoglou A, et al.: Psoriasis induced by anti-tumor necrosis factor therapy. A paradoxical adverse reaction. Arthritis Rheum. 2005,52(8):2513-2518.

6. Costa MF, Said NR, Zimmermann B: Drug-induced lupus due to anti-TNF-α agents. Semin. Arthritis Rheum. 2008, 37: 381-387.

7. Vermeire S, Noman M, Van Assche G, et al.: Autoimmunity associated with anti-tumor necrosis factor α treatment of Crohn’s disease: a prospective cohort study. Gastroenterology 2003,125:32-39.

8. Shakoor N, Michalska M, Harris ChA, et al.: Drug-induced systemic lupus erythematosus associated with etanercept therapy. Lancet 2002,359:579-580.