Zwiększone ryzyko hipoglikemii u pacjentów onkologicznych ze współistniejącą cukrzycą

nowotworową nie są jednak jednokierunkowe. W większości przypadków to nie sam nowotwór jest odpowiedzialny za rozwój cukrzycy, ale sposób leczenia choroby rozrostowej i wówczas możemy mówić o rozwoju DM wtórnej.

Rak trzustki stanowi pewien wyjątek. W jego przypadku – jeśli jest to możliwe – usuwa się część lub całość organu, co w konsekwencji prowadzi do względnego lub bezwzględnego niedoboru insuliny, powodując tym samym rozwój DM.

U chorych leczonych tegafurem-uracylem, paklitakselem lub interferonem α (IFN-α) może rozwinąć się piorunująca postać cukrzycy typu 1 (DM1) lub o podłożu autoimmunologicznym ^{2, 3, 4} . Ukierunkowane terapie przeciwnowotworowe, tak jak ma to miejsce w przypadku stosowania inhibitorów kinazy seretoninowo-treoninowej (mTOR – mammalian target of rapamycin), są związane z dużą częstością występowania hiperglikemii i cukrzycy rozpoznanej de novo ⁵ . Immunoterapia przeciwnowotworowa może być zatem potencjalnie toksyczna dla układu hormonalnego ⁶ . W celu poprawy tolerancji chemioterapii (CTH – chemotherapy) wielu pacjentów otrzymuje również steroidoterapię, której działaniem niepożądanym jest hiperglikemia i cukrzyca posteroidowa. Poza tym na rozwój DM mają wpływ stres, stan zapalny oraz niekontrolowany ból.

Czy kontrola glikemii ma znaczenie u chorych z nowotworami?

Badania pokazują, że współistnienie cukrzycy z chorobą nowotworową zwiększa śmiertelność o mniej więcej 30-50% ⁷ . U chorych z gorszą kontrolą glikemii obserwuje się większą częstość nawrotów nowotworu i większe nasilenie dolegliwości bólowych ^{8, 9} .

Z drugiej strony u pacjentów onkologicznych istnieje zwiększone ryzyko hipoglikemii, czemu sprzyjają dodatkowe czynniki, takie jak nudności, wymioty, a w konsekwencji zmniejszone łaknienie w trakcie chemio- czy radioterapii (RTH – radiotherapy). W piśmiennictwie opisano również przypadki hipoglikemii o charakterze niereaktywnym, głodowym, przebiegające bez hiperinsulinemii ¹⁰ . Należy też pamiętać, że u chorych z nowotworami obserwujemy przewagę procesów katabolicznych. Z jednej strony glukoza jest głównym źródłem energii dla komórek nowotworowych i w związku z tym jej zwiększone zużycie przez masę guza może stać się przyczyną hipoglikemii, z drugiej zaś obecność zmian przerzutowych w wątrobie uszkadza jej miąższ, co powoduje upośledzenie procesów glukoneogenezy i glikogenolizy wątrobowej.

Leczenie antyhiperglikemiczne pacjentów z cukrzycą i ze współistniejącą chorobą nowotworową

Aktualnie nie dysponujemy uniwersalnymi wytycznymi na temat leczenia tego typu chorych. Należy jednak pamiętać, że każdą terapię i jej cele powinniśmy indywidualizować, bilansując zyski i straty przy rozważaniu szacowanego czasu przeżycia chorego. Intensywność leczenia hipoglikemizującego powinna zależeć od rokowania dla pacjenta. Gdy toczy się u niego zaawansowany proces nowotworowy, należy w pierwszej kolejności złagodzić kryteria kontroli glikemii i wybrać najprostszy możliwy schemat postępowania. Priorytetem takiej terapii jest zawsze optymalny komfort chorego.

W pierwszej kolejności powinniśmy zacząć od odpowiedniego postępowania dietetycznego, czyli m.in. stosowania diety z ograniczeniem spożycia węglowodanów o indeksie glikemicznym >50. Jest to bardzo istotne ze względu na wzmożoną ekspresję transporterów glukozy typu 1 (GLUT-1 – glucose transporter type 1) na komórkach nowotworowych, a co za tym idzie, wzmożonego metabolizmu glukozy w komórkach nowotworowych (co nie jest sytuacją korzystną). W jadłospisie powinny natomiast się znaleźć wielonienasycone kwasy tłuszczowe (omega-6).

Metformina jest doustnym biguanidem, który jest dobrze znany jako lek pierwszego rzutu u chorych z DM2. Jeśli nie ma przeciwwskazań u pacjenta z nowotworem, należy ten lek stosować wraz z dietą. Dzięki zwiększeniu insulinowrażliwości, wpływowi antyhiperglikemicznemu oraz hamowaniu proliferacji komórkowej metformina wykazuje wyjątkową przydatność w leczeniu chorych z DM i nowotworem. W tym miejscu należy również wspomnieć, że stosowanie metforminy wiąże się z istotnym zmniejszeniem ryzyka rozwoju choroby nowotworowej. Evans i wsp. w badaniu obserwacyjnym wykazali zmniejszoną o 23% zachorowalność na raka u osób nią leczonych w stosunku do tych stosujących inne leki znajdujące zastosowanie w terapii cukrzycy typu 2. W prospektywnym badaniu ZODIAC-16 ¹¹ wskazano na związek metforminy ze zmniejszeniem umieralności w przebiegu choroby nowotworowej, a tendencja ta jest zależna od stosowanej dawki leku – zwiększenie o 1 g wiązało się ze zmniejszeniem śmiertelności aż o 42% ¹¹ . W największym skrócie: przeciwnowotworowe działanie metforminy wynika z jej wpływu na nasilenie apoptozy komórek nowotworowych ¹² lub zatrzymywania ich cyklu komórkowego na różnym etapie. Dodatkowo, dzięki regulacji metabolizmu komórek nowotworowych na poziomie mitochondrialnym wytwarza dla nich niekorzystne pod względem energetycznym środowisko małego stężenia adenozynotrójfosforanu (ATP – adenosine triphosphate) i stresu oksydacyjnego ¹² . Warto również pamiętać o działaniach niepożądanych metforminy, z których najczęstszym jest biegunka. W celu zmniejszenia tych skutków terapię należy rozpoczynać powoli i w miarę możliwości stopniowo zwiększać dawkę. Przeciwwskazaniami do stosowania metforminy są m.in.: niewydolność nerek, stany niedotlenienia, udar, zawał.

Dane z piśmiennictwa podają w wątpliwość celowość stosowania pochodnych sulfonylomocznika – wyjątek stanowi gliklazyd. Lek ten łączy się z receptorem niezbyt silnie ani trwale, zwiększa uwalnianie insuliny z magazynów trzustkowych oraz zmniejsza ryzyko hiperinsulinemii w fazie poposiłkowej. W porównaniu z innymi pochodnymi sulfonylomocznika gliklazyd zmniejsza ryzyko hipoglikemii.

Receptor inhibitora transportera sodowo-glukozowego typu 2 (SGLT2i – sodium-glucose co-transporter 2 inhibitor) ulega ekspresji w komórkach różnych typów nowotworów, w związku z tym ta grupa leków ma ogromny potencjał do zastosowania u pacjentów onkologicznych. Wykazano działanie przeciwnowotworowe SGLT2i w przypadku raka piersi, wątroby, trzustki, tarczycy, prostaty i płuca ¹³ . Dokładne mechanizmy przeciwnowotworowe SGLT2i nie zostały jeszcze określone. Podstawowy natomiast polegający na zwiększeniu wydalania glukozy z moczem powoduje, że SGLT2i wyczerpują zasoby energii komórek nowotworowych, zmniejszają angiogenezę i żywotność środowiska. Badania wykazały ponadto, że działanie przeciwnowotworowe tych leków jest niezależne od ich działania zmniejszającego glikemię ¹³ .

W przypadku analogów glukagonopodobnego peptydu 1 (GLP-1 – glucagon-like peptide 1) udowodniono mniejsze ryzyko rozwoju raka prostaty, płuca i jelita grubego, ale większe raka tarczycy ¹⁴ . Badania potwierdziły, że receptory GLP-1 ulegają ekspresji w nowotworowych i hiperplastycznych komórkach C oraz komórkach raka brodawkowatego tarczycy ¹⁵ . W związku z tym Food and Drug Administration (FDA) zaleciła, by chorzy ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia gruczolaka rdzeniastego lub gruczolakoraka tarczycy oraz z zespołem mnogiej gruczolakowatości wewnątrzwydzielniczej (MEN2 – multiple endocrine neoplasia type 2) nie byli leczeni agonistą receptora dla GLP-1 (GLP-1 RA – glucagon-like peptide 1 receptor agonist) ¹⁶ .

Pacjenci onkologiczni mogą mieć do czynienia z nudnościami, wymiotami, trudnością z połykaniem i przyjmowaniem doustnych leków. Dysfagia bardzo często dotyka tę grupę, szczególnie w wyniku miejscowo rozrastających się nowotworów jamy ustnej, języka, gardła lub przełyku. Zaburzenia połykania mogą być spowodowane również uciskiem na gardło lub przełyk z zewnątrz, co ma miejsce w przypadku nowotworów zlokalizowanych w śródpiersiu. Co więcej, nowotwory naciekające podstawę czaszki niejednokrotnie powodują dysfagię z powodu uszkodzenia nerwów czaszkowych odpowiedzialnych za prawidłowy proces połykania. Nie bez znaczenia są również przebyte przez chorego operacje lub RTH w obrębie głowy i szyi. Wszystkie te problemy związane z dysfagią będą powodowały problem z przyjmowaniem leków doustnych.

Pacjentom z założoną sondą lub przezskórną endoskopową gastrostomią (PEG – percutaneous endoscopic gastrostomy) nie zaleca się preparatów o przedłużonym działaniu z grupy metforminy, ponieważ nie można ich kruszyć ani dzielić. Jeśli chory nie jest w stanie przyjmować leków doustnych, w wybranych przypadkach należy rozważyć zastosowanie insuliny. U pacjentów poddawanych steroidoterapii obserwuje się hiperglikemię w godzinach popołudniowych, dlatego najlepszym rozwiązaniem jest przyjmowanie przez nich insulin ludzkich krótko działających lub szybko działających analogów insulin. Te drugie pozwalają na pewną dowolność co do pory posiłku (mogą być stosowane również po nim), ryzyko hipoglikemii jest mniejsze, niemniej wiąże się to jednocześnie z większą liczbą wstrzyknięć. Istnieje jednak sytuacja wyjątkowa, kiedy to insuliny ludzkie mają pewną przewagę nad analogowymi. Mowa o przypadku pacjentów z gastropatią cukrzycową. W tych szczególnych okolicznościach szczyt działania insuliny ludzkiej pokrywa się z opóźnionym pikiem glikemii związanym z opóźnionym pasażem i wchłanianiem pokarmu. W tej grupie chorych zastosowanie analogów insuliny może się wiązać z mniejszym ryzykiem hipoglikemii.

Gdy z kolei problemem jest glikemia poranna, powinniśmy stosować analogi długo działające, ponieważ podczas ich stosowania ryzyko nocnych hipoglikemii jest istotnie mniejsze.

Jeśli sytuacja tego wymaga, a insulinoterapię należy zintensyfikować, opieramy się na schemacie baza, baza plus lub baza–bolus. Wyjątkowo korzystną koncepcją wydają się dwa wstrzyknięcia insuliny o przedłużonym działaniu (NPH – neutral protamine hagedorn) lub podanie długo działającego analogu w jednym wstrzyknięciu. Priorytetem jest zatem taki sposób leczenia, by zapobiegać objawom klinicznym hiperglikemii, nie narażając pacjenta na hipoglikemię. Powinniśmy również wybrać jak najprostszy możliwy schemat kontroli glikemii, pamiętając o komforcie chorego. Częste pomiary stężenia glukozy są bolesne i w miarę możliwości należy je ograniczyć do niezbędnego minimum, tym bardziej że docelowa glikemia, do której trzeba dążyć, powinna się mieścić w zakresie 120-250 mg/dl ¹⁷ .

Mając do czynienia z pacjentem z cukrzycą typu 1 z prognozowanym przeżyciem poniżej roku, powinniśmy ograniczyć monitorowanie do 1-2 × dziennie, a w przypadku gdy chodzi o DM2 – jedynie w sytuacji stosowania leków wywołujących hipoglikemię. W przypadku chorych w stanie skrajnie ciężkim, nieprzytomnych monitorowanie glikemii powinno być ograniczone lub w szczególnych sytuacjach można go zaprzestać.

Optymalne postępowanie u pacjentów z nowotworem i cukrzycą

Obecnie nie ma optymalnego postępowania w stosunku do poszczególnych pacjentów onkologicznych z DM. W każdym przypadku powinniśmy zastosować zindywidualizowane leczenie, wziąwszy pod uwagę liczne kryteria, z których najważniejsze to zapewnienie komfortu choremu i unikanie hipoglikemii. Oczywiście częste pomiary glikemii mogą uchronić go przed hipo- i hiperglikemią, które zwiększają ryzyko śmiertelności. Pacjenci z chorobą nowotworową to szczególna grupa, poddana wielu zabiegom, często wyniszczającej terapii (RTH i CTH), z gwałtownym ubytkiem masy ciała, co powoduje, że mogą oni wymagać częstych modyfikacji leczenia. Prowadząc chorego u schyłku jego życia, powinniśmy zadać sobie pytanie, czy nasze dobre samopoczucie lub opacznie rozumiane poczucie dobrze spełnionego obowiązku jest wystarczającym argumentem do stosowania leczenia i procedur medycznych w celu podtrzymywania funkcji życiowych nieuleczalnie chorego, które przedłużają jego umieranie, przysparzając mu jednocześnie nadmiernego cierpienia lub naruszając jego godność. Odpowiadając sobie na to pytanie, z pewnością znajdziemy postępowanie adekwatne do aktualnej sytuacji pacjenta z nowotworem.