Zawał mięśnia sercowego u pacjenta z cukrzycą – jak nie stracić czujności w gabinecie lekarza POZ?

choroby społecznej, ponieważ chorobowość przekracza 1% (od 0,3% w przypadku cukrzycy typu 1 do 4,7% dla cukrzycy typu 2) i stale rośnie ² . Największy wpływ na rokowanie w cukrzycy typu 2 mają powikłania sercowo-naczyniowe, są one bowiem przyczyną większości zgonów (ok. 70%) w tej grupie chorych ^{2, 3} . Chorzy na cukrzycę stanowią ok. 25% pacjentów z zawałem mięśnia sercowego z przetrwałym uniesieniem odcinka ST (STEMI – ST elevation myocardial infarction) w elektrokardiogramie (EKG) i występuje u nich 2-krotnie większe ryzyko zgonu ⁴ .

Cukrzyca a ryzyko sercowo-naczyniowe

Jako że przeciętnie u pacjentów z rozpoznaniem cukrzycy typu 2 ryzyko sercowo-naczyniowe jest podwojone (a nawet niemal 3-krotnie większe ² ), w tej grupie chorych w stratyfikacji ryzyka sercowo-naczyniowego nie znajduje zastosowania powszechnie wykorzystywana w populacji ogólnej skala oceny ryzyka sercowo-naczyniowego (SCORE – Systematic COronary Risk Evaluation) ^{5, 6} . Samo rozpoznanie cukrzycy a priori kwalifikuje do wyższych kategorii, przy czym większość dorosłych pacjentów jest obciążona wysokim lub bardzo wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym. W tabeli 1 przedstawiono stratyfikację ryzyka według aktualnych zaleceń Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego (PTD) 2022 ⁷ . Klasyfikacja ryzyka została szczegółowo omówiona w wytycznych European Society Cardiology (ESC) dotyczących prewencji chorób układu sercowo-naczyniowego w praktyce klinicznej w 2016 r. ⁶ Wprawdzie dostępna jest aktualizacja powyższego dokumentu z roku 2021, ale nie wprowadzono w niej istotnych zmian odnośnie do stratyfikacji ryzyka sercowo-naczyniowego w przypadku chorych z rozpoznaniem cukrzycy ⁸ .

Tabela 1. Klasyfikacja ryzyka sercowo-naczyniowego w grupie pacjentów z rozpoznaniem cukrzycy⁷

Ze względu na możliwy przebieg skąpo- lub bezobjawowy choroby wieńcowej u pacjentów chorych na cukrzycę, w tym występowanie niemego niedokrwienia mięśnia sercowego, PTD rekomenduje systematyczne wykonywanie badań oceniających obecność czynników ryzyka choroby sercowo-naczyniowej (m.in. pomiar ciśnienia tętniczego, ocena lipidogramu, stężenia kreatyniny, albuminurii): przynajmniej raz w roku lub częściej, w zależności od sytuacji klinicznej ^{5, 7} . Z kolei według wytycznych ESC dotyczących cukrzycy i stanu przedcukrzycowego współistniejących z chorobami sercowo-naczyniowymi opracowanych we współpracy z European Association for the Study of Diabetes (EASD) (2019) zaleca się wykonanie zapisu spoczynkowego EKG u chorych na cukrzycę z rozpoznanym nadciśnieniem tętniczym lub z podejrzeniem choroby sercowo-naczyniowej (I klasa zaleceń, poziom C wiarygodności danych) ⁹ . Zdaniem autora warto jednak wykonać spoczynkowe EKG w momencie rozpoznania cukrzycy u wszystkich pacjentów, ponieważ w przyszłości może to ułatwić różnicowanie nowych i przewlekłych zmian w elektrokardiogramie.

Strategia prewencji choroby sercowo-naczyniowej związanej z miażdżycą u pacjentów z cukrzycą, wyjąwszy kwestie związane z glikemią, jest taka sama jak w populacji ogólnej, a największe znaczenie ma kontrola wartości ciśnienia tętniczego oraz stężenia lipidów ^{7, 8} . W najnowszych zaleceniach i wytycznych podkreśla się coraz większą rolę nowych leków przeciwcukrzycowych, tj. inhibitorów kotransportera sodowo-glukozowego typu 2 (SGLT2 – sodium-glucose cotransporter 2) oraz agonistów receptora glukagonopodobnego peptydu typu 1 (GLP-1 – glucagon-like peptide 1), w zapobieganiu rozwojowi powikłań naczyniowych cukrzycy ^{7, 8, 10} .

Zgodnie z aktualnymi zaleceniami PTD wskazaniami do wykonania badań diagnostycznych w kierunku przewlekłego zespołu wieńcowego (konsultacja kardiologiczna) są:

• obecność objawów dławicowych
• nieprawidłowy zapis spoczynkowego EKG
• współistnienie zmian miażdżycowych w tętnicach obwodowych, w tym szyjnych
• planowane rozpoczęcie intensywnych ćwiczeń fizycznych u osób >35 r.ż., które dotychczas prowadziły nieaktywny tryb życia
• cukrzyca typu 1 trwająca >15 lat
• obecność dodatkowych ≥2 czynników ryzyka choroby wieńcowej: dyslipidemia, nadciśnienie tętnicze, nikotynizm, dodatni wywiad rodzinny w kierunku przedwczesnej miażdżycy, albuminuria, neuropatia autonomiczna ⁷ .

Zawał mięśnia sercowego – definicja i terminologia

Czwarta uniwersalna definicja zawału serca

W czwartej uniwersalnej definicji zawału serca (2018) nową koncepcją jest wprowadzenie rozróżnienia między zawałem mięśnia sercowego (myocardial infarction) a uszkodzeniem mięśnia sercowego (myocardial injury) ¹¹ . Uszkodzenie mięśnia sercowego oznacza stwierdzenie wzrostu stężenia troponiny sercowej (cTn – cardiac troponin) we krwi co najmniej z jedną wartością powyżej górnej granicy zakresu wartości referencyjnych na poziomie 99 centyla, przy czym dynamika, tj. wzrost i/lub spadek stężenia cTn, wskazuje na uszkodzenie ostre. Z kolei ostry (świeży) zawał mięśnia sercowego oznacza stwierdzenie ostrego uszkodzenia mięśnia sercowego (wzrost/spadek stężenia cTn) z klinicznymi cechami ostrego niedokrwienia mięśnia sercowego, tj. ze spełnieniem co najmniej 1 z następujących kryteriów:

• występowanie objawów (podmiotowych) niedokrwienia mięśnia sercowego (mogą być nieobecne u pacjentów z cukrzycą!)
• obecność nowych zmian niedokrwiennych w zapisie EKG
• pojawienie się patologicznych załamków Q w zapisie EKG
• uwidocznienie w badaniach obrazowych nowego ubytku żywotnego mięśnia sercowego lub nowych odcinkowych zaburzeń ruchu ściany serca
• wykrycie zakrzepu w tętnicy wieńcowej podczas koronarografii lub w badaniu autopsyjnym ^{4, 11} .

Należy podkreślić, że uszkodzenie mięśnia sercowego, choć stanowi oddzielną jednostkę kliniczną (może wystąpić wtórnie do chorób serca o etiologii innej niż niedokrwienna, m.in. przy zapaleniu mięśnia sercowego, czy chorób innych narządów, np. przy niewydolności nerek), jest jednym z kryteriów rozpoznania zawału mięśnia sercowego ¹¹ .

Przebyty zawał mięśnia sercowego

Wśród kryteriów przebytego lub niemego klinicznie (nierozpoznanego) zawału mięśnia sercowego wymienia się (spełnienie dowolnego kryterium):

• obecność nowych patologicznych załamków Q w zapisie EKG (tab. 2) niezależnie od występowania objawów, przy braku innych przyczyn niż niedokrwienie
• uwidocznienie w badaniach obrazowych ubytku żywotności mięśnia sercowego, typowego dla etiologii niedokrwiennej
• obraz przebytego zawału mięśnia sercowego w badaniu autopsyjnym ^{4, 11} .

  

  Tabela 2. Zmiany w zapisie elektrokardiograficznym związane z przebytym zawałem mięśnia sercowego (jeśli nie ma przerostu lewej komory lub bloku odnogi pęczka Hisa)¹¹

Diagnostyka zawału mięśnia sercowego – praktyka kliniczna

W praktyce klinicznej rozpoznanie zawału mięśnia sercowego ustala się na podstawie objawów podmiotowych, zapisu 12-odprowadzeniowego EKG spoczynkowego oraz oznaczenia cTn we krwi, przy czym wykazanie wzrostu stężenia cTn jest kryterium sine qua non rozpoznania ^{4, 13} . W razie podejrzenia ostrego epizodu niedokrwiennego w warunkach ambulatoryjnych, tj. pozaszpitalnych, kluczowe pozostają objawy (podmiotowe) niedokrwienia mięśnia sercowego (głównie ból w klatce piersiowej trwający >20 min i nieustępujący po przyjęciu nitrogliceryny) oraz zapis EKG (wykonany optymalnie w ciągu pierwszych 10 min od zgłoszenia się pacjenta ¹¹ ) ⁵ .

Biomarkery uszkodzenia mięśnia sercowego – troponiny sercowe

Definicja zawału mięśnia sercowego z Czwartej uniwersalnej definicji zawału serca (2018) niesie za sobą praktyczne implikacje dla lekarzy podstawowej opieki zdrowotnej (POZ): do rozpoznania niezbędne jest stwierdzenie nieprawidłowego stężenia biomarkerów – cTn. Warto w tym miejscu zaznaczyć, że sercowe troponiny I (cTnI) oraz T (cTnT), będąc składowymi aparatu kurczliwego komórek mięśnia sercowego, ulegają ekspresji niemal wyłącznie w sercu. Tym samym nie obserwowano wzrostu ich stężenia po uszkodzeniu tkanek innych niż serce (cTnI; możliwe wyniki fałszywie dodatnie w przypadku cTnT) ¹¹ . Z tego względu cTnI oraz cTnT są preferowanymi biomarkerami do oceny uszkodzenia mięśnia sercowego, a do rutynowej diagnostyki zaleca się wysokoczułe metody oznaczania troponiny (hs-cTn – high sensivity cardiac troponin).

Obecnie nie wykorzystuje się oznaczenia aktywności frakcji sercowej kinazy kreatynowej (CK-MB) czy mioglobiny w diagnostyce zawału mięśnia sercowego ⁴ . Oznaczenie troponin nie jest świadczeniem gwarantowanym w warunkach POZ zgodnie z Rozporządzeniem Ministra Zdrowia z dnia 24 września 2013 r. w sprawie świadczeń gwarantowanych z zakresu podstawowej opieki zdrowotnej ¹⁴ . Dotyczy ono przede wszystkim stanu nagłego, zatem w praktyce dokonywane jest w warunkach szpitalnych. Co za tym idzie, w POZ stawia się podejrzenie (robocze rozpoznanie) ostrego niedokrwienia mięśnia sercowego, a pacjenta z tym podejrzeniem należy pilnie skierować do placówki szpitalnej, docelowo wyposażonej w pracownię hemodynamiczną. Pewnym kompromisem w tej sytuacji jest wykorzystanie szybkich testów do oznaczania cTn na miejscu (POCT – point of care testing), które mogą stanowić pierwsze, wyjściowe oznaczenie. Jednakże w razie klinicznego podejrzenia lub wątpliwości wynik ten należy poddać weryfikacji, zwłaszcza standaryzowanymi metodami laboratoryjnymi, a kolejne oznaczenia cTn powinny być wykonywane w laboratorium metodami o większej dokładności ^{4, 11} . W tym miejscu trzeba również podkreślić, że choć zwiększone stężenie cTn we krwi oznacza uszkodzenie mięśnia sercowego, to nie wskazuje na etiologię tego uszkodzenia (tj. możliwy jest wzrost cTn bez niedokrwienia, np. w sytuacji mechanicznego rozciągnięcia mięśnia sercowego) ¹¹ .

Badania obrazowe

W diagnostyce ostrej fazy niedokrwienia wykorzystywane są również badania obrazowe. Badanie echokardiograficzne pozwala szybko ujawnić odcinkowe zaburzenia ruchomości ścian serca (w tym prawej komory i ściany tylnej), choć na jego podstawie nie da się odróżnić zmian świeżych od przebytych; ponadto umożliwia zobrazowanie mechanicznych powikłań zawału (np. pęknięcie wolnej ściany serca czy przegrody międzykomorowej) oraz jest pomocne w różnicowaniu bólu w klatce piersiowej, np. przy rozwarstwieniu aorty, zatorze tętnicy płucnej, zapaleniu osierdzia (tab. 3) ^{4, 11} . W diagnostyce stosuje się również scyntygrafię perfuzyjną czy obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego (MR – magnetic resonance), które dostarczają informacji o żywotności, perfuzji i czynności mięśnia sercowego, oraz obrazowanie serca metodą tomografii komputerowej (TK) ⁴ . Badania obrazowe (echokardiografia, angiografia – koronarografia czy obrazowanie serca TK/MR) należą jednak do procedur (wysoko)specjalistycznych, niewykonywanych (i niezlecanych) w warunkach POZ (od 1.10.2022 r. w ramach opieki koordynowanej POZ w tzw. ścieżce kardiologicznej możliwe jest wykonanie badania echokardiograficznego czy elektrokardiograficznej próby wysiłkowej jako badania finansowanego ze środków publicznych, jednakże w ramach koordynacji służą one do diagnostyki przewlekłej choroby niedokrwiennej serca, a nie do diagnozowania stanów ostrych) ^{14, 15} .

Objawy podmiotowe

Do możliwych objawów podmiotowych niedokrwienia należą różne kombinacje dyskomfortu, głównie w klatce piersiowej, ale także w kończynie górnej (głównie lewej) lub nadbrzuszu, występującego podczas wysiłku lub spoczynku ^{11, 16} . Dyskomfort zazwyczaj ma charakter rozlany (uczucie gniecenia, dławienia lub ucisku; rzadko kłujący – prawie nigdy w zawale mięśnia sercowego bez przetrwałego uniesienia odcinka ST [NSTEMI – non-ST elevation myocardial infarction], możliwy w ok. 10% przypadków STEMI), nie zależy od położenia lub ruchów ciała i z reguły nie jest dobrze umiejscowiony ¹⁶ . Istotne są również ekwiwalenty („maski”) objawów niedokrwienia, takie jak duszność lub męczliwość czy ból brzucha i nudności (szczególnie u pacjentów z cukrzycą) ^{5, 11, 16} . Warto zaznaczyć, że zawał mięśnia sercowego może przebiegać również z nietypowymi objawami, jak: kołatanie serca, omdlenie, nagłe zatrzymanie krążenia, lub nawet bez objawów, co dotyczy szczególnie pacjentów z rozpoznaniem cukrzycy z uwagi na neuropatię ^{5, 11, 13} . Inne możliwe przyczyny powyższych dolegliwości zostały przedstawione w tabeli 3.

Tabela 3. Diagnostyka różnicowa bólu/dyskomfortu w klatce piersiowej^4,15

Zapis EKG

Zapis EKG stanowi integralny element diagnostyki pacjenta z podejrzeniem zawału mięśnia sercowego – jest potrzebny do ustalenia rozpoznania oraz decyduje o sposobie leczenia ^{4, 5, 11, 13} . Ze względu na strategie postępowania terapeutycznego zwyczajowo zawał mięśnia sercowego dzieli się na STEMI i NSTEMI. W pierwszym przypadku preferowanym postępowaniem jest pilne leczenie reperfuzyjne, a w drugim – w zależności od ryzyka – strategia inwazyjna lub zachowawcza ^{4, 13} .

Zgodnie z czwartą uniwersalną definicją zawału serca w przypadku STEMI obserwuje się nowe uniesienie odcinka ST w 2 sąsiednich odprowadzeniach lub nowy blok odnogi pęczka Hisa z obrazem odpowiadającym niedokrwieniu w fazie repolaryzacji ¹¹ . Za „sąsiednie odprowadzenia” uznaje się grupy odprowadzeń: V1-V6 (ściana przednia), II, III, aVF (ściana dolna), I, aVL (ściana boczna) ¹³ . Istotne uniesienie odcinka ST (jeśli nie ma przerostu lewej komory lub bloku odnogi pęczka Hisa) to uniesienia mierzone w punkcie J ≥0,1 mV (1 mm) w odprowadzeniach innych niż V2 i V3 oraz w odprowadzeniach V2-V3:

• ≥0,15 mV (1,5 mm) u kobiet niezależnie od wieku lub
• ≥0,2 mV (2 mm) lub ≥0,25 mV (2,5 mm) u mężczyzn odpowiednio w wieku ≥40 lat i <40 lat ^{11, 12} .

Oprócz wielkości uniesienia ważny jest jego charakter: poziomy, kopulasty ku górze lub wklęsły, przy czym za niedokrwieniem przemawia obecność kopulastego lub poziomego uniesienia odcinka ST (wklęsłe uniesienie odcinka ST ≥0,2-0,25 mV [2-2,5 mm] w odprowadzeniach V2-V4, zwłaszcza u młodych mężczyzn, należy różnicować z wczesną repolaryzacją) ¹² . Wczesnym objawem, który może wyprzedzać uniesienie odcinka ST, jest zwiększenie amplitudy załamka T, tj. wysoki, szpiczasty i symetryczny (objaw rzadko uchwytny w praktyce) ^{4, 11, 12} . U pacjentów z całkowitym blokiem lewej odnogi pęczka Hisa (LBBB – left bundle branch block) obniżenie odcinka ST ≥0,1 mV (1 mm) w odprowadzeniach V1-V3 lub uniesienie ST ≥0,1 mV (1 mm) w dowolnym odprowadzeniu przy dodatnich zespołach QRS lub ≥0,5 mV (5 mm) w odprowadzeniach z ujemnym zespołem QRS (tzw. kryteria Sgarbossy) może wskazywać na ostre niedokrwienie mięśnia sercowego ^{11, 12} . W przypadku całkowitego bloku prawej odnogi pęczka Hisa (RBBB – right bundle branch block) będzie to nowe lub przypuszczalnie nowe uniesienie odcinka ST ≥0,1 mV (1 mm) lub inne zmiany odcinka ST-T opisane poniżej, z wyłączeniem odprowadzeń V1-V4 ¹¹ . Należy również pamiętać, że sama obecność nowego LBBB nakazuje już podejrzewać ostry epizod niedokrwienia ¹² , tak jak (prawdopodobnie) nowy RBBB ⁴ .

Za istotne obniżenie odcinka ST uważa się, w zależności od źródła, nowe poziome lub skośne w dół obniżenia mierzone w punkcie J o ≥0,05 mV (0,5 mm) niezależnie od odprowadzenia ^{11, 13} albo ≥0,05 mV (0,5 mm) w odprowadzeniach V2, V3 oraz ≥0,1 mV (1 mm) w pozostałych odprowadzeniach ¹² . Istotne są również zmiany w zakresie załamka T, tj. obecność ujemnych załamków T ≥0,1 mV (1 mm) w 2 sąsiednich odprowadzeniach z dominującym załamkiem R lub stosunkiem R/S >1, które mogą wskazywać na niedokrwienie ^{11, 12} .

Należy pamiętać, że powyższe kryteria wskazujące na ostre niedokrwienie mięśnia sercowego mogą, ale nie muszą prowadzić do rozpoznania zawału mięśnia sercowego. Możliwe są wtórne zmiany odcinka ST-T, wynikające m.in. z zaburzeń przewodnictwa śródkomorowego, przerostu prawej i/lub lewej komory, zespołu preekscytacji lub stymulacji komory czy ostrego zapalenia osierdzia, a także będące wynikiem zaburzeń elektrolitowych lub stosowanego leczenia ^{11, 12} , choć czasem trudno ustalić, czy zmiany ST są zmianami pierwotnymi, czy wtórnymi.

Prawidłowy zapis EKG nie wyklucza obecności niedokrwienia(!) ^{11, 12} , może bowiem występować w 30-50% przypadków NSTEMI ¹³ . W przypadku niejednoznacznego zapisu EKG pomocne może być wykonanie seryjnych zapisów EKG, tj. co 15-30 minut w ciągu 1-2 godzin ¹¹ .

Powinno się też pamiętać o możliwości, czy wręcz konieczności, wykonania zapisu z dodatkowych odprowadzeń elektrokardiograficznych, tj. V3R-V4R oraz V7-V9, w pewnych sytuacjach klinicznych. Odprowadzenia prawokomorowe (V3R-V4R) należy zawsze wykonać w razie podejrzenia zawału prawej komory (hipotensja, nadmierne wypełnienie żył szyjnych) lub obrazu zawału ściany dolnej w standardowym zapisie EKG (uniesienia odcinka ST ≥0,1 mV [1 mm] w przynajmniej 2 odprowadzeniach znad ściany dolnej, tj. II, III lub aVF); pośrednim kryterium wskazującym na zawał prawej komory przy cechach zawału ściany dolnej jest uniesienie odcinka ST w odprowadzeniu V1; za istotne uważa się uniesienie odcinka ST ≥0,05 mV (0,5 mm) lub ≥0,1 mV (1 mm) u mężczyzn <30 r.ż. ^{4, 11, 12} Wpływa to na dalsze postępowanie, gdyż azotany oraz morfina, czyli leki pierwszego wyboru w STEMI, są przeciwwskazane w przypadku zawału prawej komory ¹⁷ . Z kolei odprowadzenia znad ściany tylnej (obecnie: dolno-podstawnej), tj. V7-V9, wykonuje się przy występującym obniżeniu odcinka ST >0,05 mV (0,5 mm) w odprowadzeniach V1-V3. To również może przesądzić o dalszym postępowaniu z pacjentem, ponieważ możliwe jest wówczas przekwalifikowanie NSTEMI ściany przedniej na STEMI ściany tylnej vel dolno-podstawnej ^{11, 12} .

Postępowanie przedszpitalne

W przypadku klinicznego obrazu STEMI dąży się do pilnej reperfuzji (pierwotna angioplastyka/leczenie fibrynolityczne – leczenie szpitalne) i należy niezwłocznie wezwać pogotowie ratunkowe (tel. 112 lub 999). W postępowaniu przedszpitalnym zaleca się podanie, o ile nie ma przeciwwskazań i pacjent sam nie przyjął wcześniej, kwasu acetylosalicylowego (ASA – acetylsalicylic acid) w dawce 150-300 mg (doustnie, najlepiej w postaci niepowlekanej, do rozgryzienia) oraz nitrogliceryny podjęzykowo ⁴ . Przeciwwskazania do podania ASA obejmują potwierdzoną alergię na niego lub ciężką astmę, potwierdzone krwawienie z przewodu pokarmowego ¹⁸ , z kolei azotany są przeciwwskazane przy skurczowym ciśnieniu tętniczym <90 mmHg, bradykardii <50/min, tachykardii >100/min u chorych bez niewydolności serca, w razie podejrzenia zawału prawej komory oraz jeśli pacjent przyjął inhibitory fosfodiesterazy w ciągu ostatnich 24 h (48 h w przypadku tadalafilu; azotany można stosować łącznie z tamsulozyną) ¹⁶ . Zasadnicze znaczenie ma również zwalczanie bólu, a lekami przeciwbólowymi stosowanymi najczęściej w tej sytuacji są opioidy (np. siarczan morfiny) podawane we frakcjonowanych dawkach dożylnych. U pacjentów z niepokojem należy rozważyć łagodny lek uspokajający, zwykle benzodiazepinę. Z kolei tlen jest wskazany u pacjentów z hipoksją i wysyceniem tlenem hemoglobiny we krwi tętniczej w pomiarze nieinwazyjnym (SaO₂) <90% ⁴ .

Praktyczne wskazówki – take home message:

1. Typowe dla pacjentów z cukrzycą są nietypowe objawy zawału mięśnia sercowego, szczególnie ekwiwalenty objawów niedokrwienia (duszność, męczliwość, ból brzucha, nudności) lub nawet brak objawów.
2. W analizie zapisu EKG pomocne jest porównanie z wcześniejszymi zapisami pacjenta, ułatwiające odróżnienie zmian nowych od przewlekłych (wykonanie planowego zapisu EKG w momencie rozpoznania cukrzycy!), choć nie powinno to opóźniać rozpoznania. W razie wątpliwości należy rozszerzyć zapis EKG o dodatkowe odprowadzenia (V3R-V4R lub V7-V9) i/lub wykonać seryjne zapisy EKG (co 15-30 minut w ciągu 1-2 godzin).
3. W przypadku dodatniego wyniku szybkiego oznaczenia troponiny lub wątpliwości klinicznych należy niezwłocznie skierować pacjenta do specjalistycznego ośrodka (preferowana placówka wyposażona w pracownię hemodynamiczną) w celu weryfikacji rozpoznania zawału mięśnia sercowego i wdrożenia odpowiedniego leczenia.