Wybrane czynniki prognostyczne w niewydolności serca

wszystkich nagłych przyjęć do szpitala ponad 5% stanowią pacjenci z HF. Częstość jej występowania zwiększa się wraz z wiekiem chorych, sięgając nawet 20% u pacjentów powyżej 70 roku życia. ¹

Pacjenci z niewydolnością serca bardzo często mają niespecyficzne objawy, które mogą prowadzić do opóźnienia ostatecznego rozpoznania. Z tego też powodu jego ustalenie tylko na podstawie objawów podmiotowych i przedmiotowych nadal pozostaje wyzwaniem. Wyniki badań pokazują, że tradycyjny, do niedawna obowiązujący schemat diagnozowania HF na podstawie badania podmiotowego, przedmiotowego i zdjęcia przeglądowego klatki piersiowej ma czułość wynoszącą 50-73% i specyficzność – 54-78%. W wytycznych European Society of Cardiology (ESC) podkreśla się, że dla rozpoznania HF – oprócz występowania typowych objawów podmiotowych, którym mogą towarzyszyć modelowe objawy przedmiotowe – konieczne jest potwierdzenie nieprawidłowej struktury i/lub czynności serca (najlepiej w badaniu echokardiograficznym). W algorytmie diagnostycznym wysokie miejsce zajmuje oznaczanie stężeń peptydów natriuretycznych. ¹ Coraz częstsze występowanie niewydolności serca skłania do poszukiwania coraz nowszych parametrów nieinwazyjnych, przybliżających rozpoznanie i służących ocenie stopnia zaawansowania oraz oszacowaniu rokowania w tej chorobie.

Aby uznać dany marker za przydatny klinicznie, powinny być spełnione wybrane warunki: marker taki musi być łatwy do oznaczenia w krótkim czasie wystandaryzowaną metodą, powinien dostarczać klinicznie istotnej informacji dotyczącej rozpoznania choroby lub oceny jej rokowania, być kompatybilny z innymi biomarkerami oraz wpływać na decyzje terapeutyczne i wspierać je w wymierny sposób. Markery oznaczane w niewydolności serca oprócz pozostawania istotnym narzędziem klinicznym mogą pozwalać na wyjaśnienie patofizjologicznych mechanizmów HF, a tym samym przyczyniać się do rozwoju nowych kierunków w leczeniu.

Dotychczas opisano ponad 100 parametrów, które zostały uznane za niezależne czynniki rokownicze w HF. ² Niewiele z nich ma jednak zastosowanie w codziennej praktyce klinicznej. Do tych o ugruntowanej pozycji należą peptydy natriuretyczne, troponiny, CA-125, ST2, żelazo, parametry badania echokardiograficznego: tempo narastania ciśnienia w lewej komorze (dP/dt) oraz doppler tkankowy (tissue Doppler).

Peptydy natriuretyczne

Peptydy natriuretyczne to rodzina genetycznie odmiennych peptydów, które są syntetyzowane i wydzielane przez kardiomiocyty w odpowiedzi na rosnące naprężenie ścian serca. Wzrost napięcia ścian może być spowodowany zarówno przeciążeniem objętościowym, jak i ciśnieniowym. W rezultacie obu tych procesów dochodzi do wydzielania przedsionkowego peptydu natriuretycznego (ANP) oraz peptydu natriuretycznego typu B (BNP). ANP jest bezpośrednio wydzielany z ziarnistości komórek mięśnia przedsionków niezwłocznie po zadziałaniu bodźca, ale peptyd ten ma krótki okres półtrwania – około 2 minut – co skutkuje bardzo dynamicznymi zmianami jego stężenia we krwi. Proces wydzielania BNP jest natomiast bardziej skomplikowany i kontrolowany na poziomie transkrypcji i aktywacji genów obecnych w kardiomiocytach, w efekcie czego dla wydzielania BNP konieczny jest dłuższy czas utrzymywania się bodźców w postaci rosnącego napięcia ścian. Krążące we krwi BNP utrzymują się około 10 razy dłużej niż ANP. ² Neurohormon ten powstaje jako preproBNP, z którego powstaje postać propeptydu proBNP, a ten ulega następnie rozszczepieniu na nieaktywny biologicznie 76-aminokwasowy koniec NT-proBNP oraz na BNP.

Nazwę „mózgowy” peptyd natriuretyczny zawdzięcza pierwszej identyfikacji z mózgu świń, chociaż u ludzi jest produkowany głównie przez komórki komór serca. Mimo że NT-proBNP i BNP są wytwarzane w proporcjach 1:1, stężenie NT-proBNP we krwi jest znacznie wyższe ze względu na jego dłuższy czas trwania. NT-proBNP w 55-65% jest usuwany przez nerki. Gdy przesączanie kłębuszkowe spada poniżej 30 ml/min/1,73 m ² , stosunek stężeń NT-proBNP do BNP się zwiększa.

Hormony natriuretyczne jako aktywne biologicznie są odpowiedzialne za zmniejszenie wydzielania wazopresyny i hormonu kortykotropowego, nasilenie natriurezy i diurezy, hamowanie układu renina-angiotensyna-aldosteron, rozkurcz komórek mięśni gładkich i rozszerzenie naczyń. ³

Zaobserwowano, że niektóre stany fizjologiczne, takie jak wzrastająca masa ciała oraz wiek, wpływają na stężenie obu tych substancji we krwi. ⁴ U osób otyłych ich stężenie jest niższe, co może być konsekwencją zarówno zaburzonego wydzielania, jak i defektu receptorów w tkance tłuszczowej związanego z ich eliminacją. Wiek natomiast bezpośrednio koreluje z rosnącym stężeniem zarówno BNP, jak i proBNP. Na ich wartość ma wpływ także rasa. Osoby rasy białej mają ich niższe stężenie we krwi niż Afroamerykanie. Oba parametry mogą wzrastać także w innych stanach kardiologicznych związanych z przeciążeniem objętościowym lub ciśnieniowym mięśnia lewej komory, takich jak zatorowość płucna, nadciśnienie płucne, szybkie arytmie, istotne wady zastawkowe, amyloidoza. Zarówno stężenia NT-proBNP, jak i BNP mogą być podwyższone w innych jednostkach chorobowych niezwiązanych z chorobą serca, na przykład w przewlekłej niewydolności nerek, niedokrwistości, sepsie, udarze, oparzeniach. Obserwujemy podwyższanie się stężeń obu tych czynników w niewydolności serca, zarówno z obniżoną, jak i zachowaną frakcją wyrzutową. Z tego też powodu nie nadają się do rozróżniania obu typów niewydolności, chociaż wydaje się, że w przypadku HF z zachowaną frakcją wyrzutową ich stężenia we krwi są znacznie niższe. ^{5, 6}

W wytycznych dotyczących niewydolności serca BNP/NT-proBNP mają ugruntowaną pozycję jako markery w rozpoznawaniu choroby. Ich wartości są różne dla pacjentów, u których objawy nastąpiły nagle, w porównaniu z tymi, u których rozwijały się stopniowo. U tych drugich za granicę przyjmuje się 125 pg/ml dla NT-proBNP oraz 35 pg/ml dla BNP. U pacjentów w stanie nagłym są to odpowiednio 300 pg/ml i 100 pg/ml. ¹

Oznaczanie BNP i proBNP pozostaje złotym standardem także w szacowaniu ryzyka zgonu z powodu HF oraz w monitorowaniu leczenia tej choroby. Obserwuje się spadek stężeń wspomnianych markerów po włączeniu terapii β-adrenolitykami, inhibitorami enzymu konwertującego oraz antagonistami aldosteronu, czyli lekami o udowodnionym działaniu przedłużającym długość życia w HF. Analogiczną sytuację zaobserwowano u pacjentów po wszczepieniu kardiowertera-defibrylatora z funkcją resynchronizującą. Odmiennie zachowują się stężenia peptydów u chorych leczonych nowym lekiem z grupy ARNI (angiotensin receptor neprilysin inhibitor) – sakubitrylem/walsartanem – wzrasta stężenie BNP (zgodnie z mechanizmem działania leku) i maleje NT-proBNP. Zaleca się, aby w ocenie skuteczności leczenia stosować oznaczanie stężenia NT-proBNP.

Troponiny

Troponiny sercowe są składową kompleksu troponinowo-tropomiozynowego w filamentach cienkich miofibryli mięśnia sercowego. W skład tego kompleksu wchodzi: troponina C, troponina I, troponina T oraz tropomiozyna. Ten konglomerat odpowiada za regulację skurczu mięśni. Troponiny nie występują pozakomórkowo, dlatego ich wzrost w macierzy pozakomórkowej jest swoistym i czułym parametrem uszkodzenia kardiomiocytów. Fizjologicznie prawidłowe stężenia troponin są bliskie zeru. Aby poprawnie odczytać i zinterpretować wynik ich oznaczenia w surowicy, trzeba dysponować informacją na temat stosowanej metody oznaczenia oraz jej wartości odcięcia.

Tabela 1. Kardiologiczne i niekardiologiczne przyczyny zwiększenia stężenia troponiny

Troponiny sercowe są szeroko rozpowszechnione jako marker służący diagnostyce choroby niedokrwiennej serca. Jest jednak wiele innych jednostek chorobowych i sytuacji, w których stężenie troponin wzrasta. Należą do nich: zatorowość płucna, zapalenie mięśnia sercowego, sepsa, arytmie, stosowanie leków kardiotoksycznych, przewlekła niewydolność nerek (tab. 1). ⁷

W 1997 roku Missov po raz pierwszy zauważył wzrost stężenia troponin u pacjentów z niewydolnością serca, bez związku z jego niedokrwieniem. Mechanizm wzrostu ich stężeń w ostrej i przewlekłej niewydolności serca jest złożony i obejmuje: niedokrwienie endokardium (typ I i II zawału mięśnia sercowego), uszkodzenie kardiomiocytów spowodowane cytokinami zapalnymi, stres oksydacyjny czy apoptozę. Zauważono, że u pacjentów z dekompensacją HF wzrost stężenia wysokoczułej troponiny I jest bardzo częstym zjawiskiem. Występuje on także u pacjentów ze stabilną niewydolnością serca.

Nie bez znaczenia jest rodzaj użytego testu troponinowego. W jednym z badań wykryto wzrost stężenia standardowej troponiny I u 10%, podczas gdy przy oznaczeniu troponiny wysokiej czułości wzrost ten sięgał 92% pacjentów. Ogólnie im większy jest wzrost stężenia troponin, tym bardziej zaawansowana niewydolność serca. ^{8, 9} Z drugiej strony im większy wzrost stężenia troponin, tym bardziej zwiększają się śmiertelność i liczba hospitalizacji. Związek ten nie zależy od czynników fizycznych, demograficznych ani nawet od stężenia BNP. Co ciekawe, zaobserwowano, że troponina jest nie tylko markerem pogorszenia stanu w HF, ale może być także mediatorem tego procesu. U części osób po zawale serca powstają autoprzeciwciała przeciwko troponinie. U myszy potwierdzono związek między występowaniem tych przeciwciał a rozwojem kardiomiopatii rozstrzeniowej. Kwestia, w jakim stopniu mechanizm ten przyczynia się do rozwoju i progresji niewydolności serca u ludzi, nadal pozostaje niewiadomą. ^{10, 11}

Receptor ST2

Receptor ST2 należy do rodziny interleukiny 1. Znane są dwie izoformy: rozpuszczalna w osoczu sST2 i przezbłonowa ST2L. Obie izoformy mogą wiązać interleukinę 33 (IL33), ale z bardzo odmiennym skutkiem. ¹² Związanie ST2L z IL33 wzmacnia sygnał ochrony przed włóknieniem i przerostem komórek mięśniowych, natomiast połączenie sST2 z IL33 zmniejsza ilość IL33 możliwej do związania z ST2L, a tym samym promuje włóknienie i przerost. Uważa się zatem, że sST2 działa jako receptor wabikowy i wiąże IL33, uniemożliwiając aktywację szlaku IL33-ST2L. Interakcja IL33 z ST2L przeciwdziała przebudowie serca przez antagonizowanie amin katecholowych i angiotensyny II. Wzrost stężenia ST2 we krwi jest reakcją na rozciąganie mięśnia lewej komory.

ST2 jest niezależnym od BNP i proBNP markerem HF i – co ważne – na jego stężenie nie wpływa masa pacjenta ani funkcja nerek, jak to się dzieje w przypadku stężenia BNP. Podwyższone stężenia ST2 mogą jednak występować u osób z chorobami zapalnymi i alergicznymi, takimi jak sepsa, POChP, eozynofilowe zapalenie płuc. Zaobserwowano, że u pacjentów z wysokimi stężeniami BNP i niskimi ST2 ryzyko zaostrzenia i zgonu z powodu HF było istotnie mniejsze niż u chorych z wysokimi stężeniami zarówno BNP, jak i ST2. Parametr ten pozwala więc wyłonić pacjentów z grupy wyższego ryzyka HF, którzy będą wymagali intensywniejszej terapii i baczniejszej obserwacji.

Pomiary ST2 mogą być użytecznymi prognostykami wczesnego odrzucania przeszczepu serca, co potwierdzono u pacjentów z odrzuceniem stwierdzonym w biopsji serca. Ryzyko zgonu w obserwacji rocznej rośnie proporcjonalnie do wartości ST2, a każde podwojenie stężenia w surowicy powoduje wzrost ryzyka zgonu o 40-50%. Włączenie ST2 obok proBNP do Seattle Heart Failure Model (SHFM) poprawiło o około 15% trafność klasyfikacji pacjentów do odpowiednich grup ryzyka.

CA-125

Marker nowotworowy CA-125 to glikoproteina, która jest szeroko oznaczana w monitorowaniu leczenia nowotworu jajnika. Substancja ta jest syntetyzowana przez komórki śluzowe w odpowiedzi na gromadzący się płyn lub po stymulacji cytokinami. Wzrost jej stężenia jest także obserwowany w niewydolności serca, zespole nerczycowym czy marskości wątroby. Nie jest do końca jasne, w jakim mechanizmie dochodzi do zwiększenia stężeń tego markera w przebiegu HF. Jedna z teorii mówi, że do wydzielania CA-125 u pacjentów z HF dochodzi zarówno w konsekwencji pobudzenia komórek surowiczych przez przesięki występujące w tej chorobie, jak i przez stymulację komórek surowiczych przez mediatory zapalne, których stężenia także wzrastają w HF. ¹³ Inna hipoteza mówi, że do produkcji CA-125 przyczynia się tzw. stres mechaniczny. Bez względu na to, jaka jest patofizjologia tego procesu, dodatnia korelacja między rosnącym stężeniem CA-125 a zgonem lub powtórną hospitalizacją z powodu zaostrzenia HF została wykazana w kilku badaniach.

Udowodniono, że jednoczesne monitorowanie CA-125 i BNP istotnie zwiększa możliwość oszacowania 6-miesięcznego ryzyka zgonu w porównaniu z braniem pod uwagę każdego z tych parametrów z osobna. Zauważono także, że wyższa wartość CA-125 towarzyszy wyższej klasie NYHA oraz większym dawkom stosowanych diuretyków pętlowych.

Mimo udowodnionych licznych korzyści z oznaczania CA-125 istnieją niestety pewne niewiadome i ograniczenia dotyczące tego markera. Nie do końca wiadomo, jaki jest mechanizm jego powstawania w HF. Marker ten nie może być rozważany jako parametr służący do rozpoznania HF, ponieważ jego stężenie rośnie też w innych jednostkach chorobowych. ^{14, 15}

CYSTATYNA C

Cystatyna C jest białkiem będącym jednołańcuchowym polipeptydem należącym do inhibitorów proteinaz cysteinowych. Jego stężenie we krwi jest niezależne od płci, masy ciała i wieku. Cystatyna C ma ugruntowaną pozycję jako marker niewydolności nerek, a jej cykliczne pomiary wykorzystywane jako miernik przesączania kłębuszkowego są prostsze i skuteczniejsze niż pomiary kreatyniny. Z tego powodu parametr ten może być wczesnym predykatorem dysfunkcji nerek. Udowodniono jego wartość prognostyczną w chorobie niedokrwiennej serca, co wynika najprawdopodobniej z hamowania proteaz cysteinowych, które pośredniczą w patogenezie miażdżycy. Na wartość stężenia tego parametru mają wpływ także: nieprawidłowa funkcja tarczycy, przyjmowanie glikokortykosteroidów czy ogólnie pojęty stan zapalny. ¹⁶

Stwierdzono, że wyższe stężenia cystatyny C mogą pomóc zidentyfikować pacjentów obarczonych większym ryzykiem zdarzeń niepożądanych w niewydolności serca. Kombinacja oznaczeń cystatyny C i BNP pozwala na doskonałą stratyfikację zaostrzeń sercowych: od 12% w ciągu 3 lat obserwacji przy niższych stężeniach obu parametrów do 45% przy ich wyższych wartościach. Jest to zatem dobry marker zaostrzeń w HF, ale u pacjentów z zachowaną funkcją nerek (eGFR >60 ml/min/1,73 m ² ). Pacjenci z niewydolnością serca mają niestety niejednokrotnie gorsze parametry nerkowe. Stężenie cystatyny C rośnie wraz ze spadkiem klirensu nerkowego, co w znacznym stopniu zawęża jej wartość rokowniczą u pacjentów z HF i jednoczesną niewydolnością nerek. ¹⁷

Żelazo

Około 40-50%, a w niektórych badaniach nawet 70% pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca ma niedobory żelaza. Tacy chorzy mają dużo więcej objawów niż pacjenci z prawidłowymi jego stężeniami. W kilku randomizowanych badaniach zauważono, że suplementacja preparatów żelaza zmniejszyła liczbę hospitalizacji z powodu zaostrzenia HF. Przypuszcza się, że niedobory żelaza odgrywają rolę w patogenezie niewydolności serca. ¹⁸ Były one odpowiedzialne nie tylko za gorsze rokowanie u pacjentów z HF, ale także bezpośrednio za częstsze pojawienie się jej. Zjawisko to było obserwowane także u osób bez jawnej niedokrwistości. Nie wyjaśniono ostatecznych przyczyn tego zjawiska. Jedna z hipotez mówi, że niedobory żelaza prowadzą do wzrostu stężenia erytropoetyny, która odpowiada za nasilenie HF. W innej mówi się o rosnącym stężeniu amin katecholowych w niedoborach żelaza i w tym upatruje się przyczyn zaostrzenia HF. Obecnie uważa się, że u wszystkich pacjentów z niewydolnością serca należy oznaczać parametry gospodarki żelazowej. Za punkty odcięcia dla niedoboru uznaje się stężenie ferrytyny <100 ng/l lub stężenie 100-300 ng/l z jednoczesną saturacją transferryny <20%. Parenteralna suplementacja preparatami żelaza wydaje się bardziej efektywna niż preparatami doustnymi w uzupełnianiu niedoborów tego pierwiastka. Jest to także forma podania dużo lepiej tolerowana przez pacjentów, a objawy niepożądane w postaci wstrząsu anafilaktycznego są rzadko obserwowane. ¹⁹

dP/dt

Badanie echokardiograficzne pozwala nam w sposób jasny potwierdzić lub wykluczyć niewydolność serca. Powszechnie stosowanym parametrem, który nie tylko definiuje HF z obniżoną funkcją skurczową, ale ma także znaczenie rokownicze, jest frakcja wyrzutowa lewej komory (EF – ejection fraction). ²⁰

Większość zmiennych wykorzystywanych w praktyce klinicznej w badaniu echokardiograficznym do oceny funkcji skurczowej lewej komory, w tym EF, zależy od obciążenia następczego. Tempo narastania ciśnienia w lewej komorze (dP/dt) oblicza się dzięki wykorzystaniu widma fali zwrotnej niedomykalności mitralnej i prędkości narastania ciśnienia w lewej komorze. Mierzy się wówczas czas od momentu, w którym prędkość fali zwrotnej mitralnej wynosi 1 m/s, aż do chwili, kiedy osiągnie 3 m/s. W tym samym czasie różnica ciśnienia między lewą komorą a lewym przedsionkiem wzrasta z 4 do 36 mmHg, a zatem przyrost ciśnienia wynosi 32 mmHg. Wskaźnik dP/dt oblicza się jako iloraz 32 mmHg i zmierzonego czasu w sekundach. U osoby zdrowej dP/dt wynosi ponad 1200 mmHg/s. Wynik poniżej 600 mmHg/s otrzymuje się u pacjentów z ciężką dysfunkcją skurczową lewej komory, a poniżej 400 mmHg/s wiąże się z bardzo złym rokowaniem. ²¹ Należy pamiętać, że u chorych z niewydolnością serca i towarzyszącym blokiem lewej odnogi pęczka Hisa oraz znacznego stopnia dyssynchronią skurczu lewej komory dP/dt może mieć wartość nieprawidłowo zaniżoną, wynikającą nie z upośledzonej funkcji skurczowej, ale z nieefektywnego skurczu.

Seattle Heart Failure Model (SHFM)

Kalkulator ryzyka niewydolności serca Seattle Heart Failure Model służy do oszacowania przeżycia u pacjentów z HF. W tym wieloczynnikowym modelu wzięto pod uwagę wiele parametrów, takich jak wiek, płeć, etiologia niewydolności serca, klasa NYHA, frakcja wyrzutowa, skurczowe ciśnienie krwi, stężenie hemoglobiny, odsetek limfocytów w morfologii, stężenie sodu w surowicy, stężenie kwasu moczowego, stosowane leki i rodzaj wszczepionego urządzenia (kardiowerter-defibrylator lub kardiowerter-defibrylator z funkcją resynchronizującą). Poprzednie skale ryzyka nie uwzględniały farmakoterapii, a wiele z nich wymagało danych z badań inwazyjnych. SHFM pozwala na oszacowanie ryzyka zgonu na podstawie szeroko dostępnych i nieinwazyjnych parametrów laboratoryjnych, demograficznych i danych farmakologicznych. ²² Kalkulator ryzyka SHFM jest dostępny na stronie internetowej https://qxmd.com/calculate/calculator_203/seattle-heart-failure-model (ryc. 1).

Pacjenci z HF umierają z powodu komorowych zaburzeń rytmu serca lub z objawami skrajnej niewydolności serca jako pompy. Levy i wsp. udowodnili, że SHFM pozwala nie tylko na oszacowanie ryzyka zgonu w obserwacji kilkuletniej, ale także na przybliżenie najbardziej prawdopodobnego mechanizmu tego zgonu. ²³ Do badania włączono łącznie 10 538 pacjentów z HF i u wszystkich wyliczono ryzyko zgonu na podstawie kalkulatora SHFM. Im mniej punktów uzyskano w kalkulatorze ryzyka, tym większe było ryzyko zgonu arytmicznego. U pacjentów z dwoma punktami w SHFM szacowane ryzyko zgonu arytmicznego jest równe ryzyku zgonu z powodu progresji niewydolności serca. Powyżej dwóch punktów zwiększa się ryzyko zgonu z przyczyn niewydolnościowych. Możliwość oszacowania bardziej prawdopodobnej przyczyny zgonu u danego pacjenta pozwala przyjąć odpowiednie strategie terapeutyczne.

Podsumowanie

Niewydolność serca jest zespołem różnych objawów, których występowanie nie wynika tylko z uszkodzenia mechanicznego serca jako pompy. W patogenezie niewydolności serca biorą udział także mechanizmy hemodynamiczne, humoralne i immunologiczne. Złożone tło tej jednostki przyczynia się do ciągłego poszukiwania markerów, które pozwolą szybciej ustalić rozpoznanie choroby i – co ważniejsze – dużo wcześniej rozpoznać zagrożenie dekompensacją. Markery te potrzebne są także do oceny stopnia zaawansowania niewydolności serca i optymalizacji terapii, w tym stosowania jej zaawansowanych form.