Ostrożnie z antybiotykami

bakteria kolonizuje jelito grube. W sprzyjających warunkach ulega aktywacji i wydziela toksyny, które wywołują objawy chorobowe.

W ostatnich latach wzrosła zapadalność na zakażenie Cl. difficile i jej powikłania, szczególnie u osób w wieku podeszłym. Zwiększa się także częstość zakażeń u osób dotąd zdrowych, bez kontaktu z opieką medyczną. Liczba zakażeń w Polsce, także ciężkich, kończących się zgonem pacjenta nie jest znana. W wielu krajach Europy nie prowadzi się rejestru czynników etiologicznych biegunek czy zgonów na biegunkę. Wzrost częstości tej infekcji wynika z łatwego rozprzestrzeniania się bakterii, powszechnego stosowania antybiotyków, częstych hospitalizacji chorych w podeszłym wieku z obniżoną odpornością i leczonych antybiotykami, braku możliwości izolacji zakażonych na wielu oddziałach, a także szybkiego rozprzestrzeniania się wysoce toksycznego szczepu Cl. difficile NAP1/BI/027, który wywołuje ciężkie zakażenie i jest lekooporny.

MT: Które antybiotyki są najbezpieczniejsze?

T.M.: Każdy antybiotyk może wywołać zakażenie Cl. difficile, jednakże ryzyko infekcji jest zróżnicowane w zależności od leku. Umiarkowane istnieje u leczonych makrolidami, kotrimoksazolem, karbapenemami, amoksycyliną, ampicyliną, piperacyliną/tazobaktamem, tygecykliną, niskie po stosowaniu: cefalosporyn I generacji, aminoglikozydów, ryfampicyny, metronidazolu, wankomycyny, tetracyklin, penicyliny i kloksacyliny.

MT: Jaki jest obraz kliniczny zakażenia?

T.M.: Zakażenie Cl. difficile podejrzewamy, gdy pacjent ma biegunkę z trzema płynnymi stolcami na dobę, najczęściej podczas antybiotykoterapii (5.-10. dzień leczenia) lub po niej. 90-95 proc. chorych informuje o leczeniu antybiotykami w okresie jednego-ośmiu tygodni przed wystąpieniem biegunki. Biegunka może wystąpić do dwóch miesięcy od zakończenia antybiotykoterapii. Innymi objawami są bóle brzucha, nudności, gorączka, utrata apetytu.

Wyróżnia się kilka postaci klinicznych zakażenia: łagodną, ciężką, ciężką z powikłaniami i nawroty. W postaci łagodnej występuje kilka płynnych stolców dziennie zwykle przez kilka dni. Postać ciężka przebiega z objawami zapalenia jelita grubego, podwyższoną leukocytozą (ponad 15 000/μl), obniżonym stężeniem albumin w surowicy, często z bólami brzucha. Najcięższy przebieg zakażenia z powikłaniami występuje u ok. 3 proc. chorych. Objawami są: obniżone ciśnienie tętnicze, gorączka powyżej 38,5°C, leukocytoza powyżej 35 000/μl lub poniżej 2000/μl, hipoalbuminemia, zaburzenia wodno-elektrolitowe, kwasica metaboliczna, podwyższone stężenie kreatyniny w surowicy. W badaniu endoskopowym obecne są złuszczające się tarczki błony śluzowej jelita grubego (stąd nazwa rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego), w tomografii komputerowej zgrubienie zapalne ściany okrężnicy. Mogą wystąpić powikłania, jak perforacja, niedrożność, toksyczne rozdęcie jelita grubego, a śmiertelność tych chorych sięga 6 proc., zaś u zakażonych szczepem NAP1/B1/027 ponad 15 proc. Cechy świadczące o ciężkości zakażenia, jak np. podwyższona leukocytoza, spadek ciśnienia tętniczego, niewydolność nerek, można uznać za objawy alarmowe. Cl. difficile charakteryzuje się nawrotami objawów u 12-24 proc. chorych. Nawroty biegunki występują w okresie od kilku dni do ośmiu tygodni po skutecznym jej wcześniejszym wyleczeniu.

MT: Co należy uwzględnić w procesie diagnostycznym?

T.M.: Badania diagnostyczne polegają na wykrywaniu w stolcu biegunkowym antygenu bakterii GDH i toksyn A i B Cl. difficile. W praktyce laboratoria mikrobiologiczne wykonują badanie antygenu Cl. difficile GDH (dehydrogenaza glutaminianowa) metodą ELISA i gdy test jest dodatni (obecne bakterie w stolcu), wykonywany jest test ELISA dla potwierdzenia obecności toksyn A i B świadczących o aktywnym zakażeniu (stosunkowo niska czułość, ok. 75 proc.). W razie wątpliwości, gdy nadal zachodzi podejrzenie zakażenia, wykonuje się badanie molekularne metodą PCR genów toksyn A i B – test dodatni potwierdza zakażenie.

Zasady postępowania diagnostycznego w zakażeniu Cl. difficile opracowały towarzystwa naukowe i zostały upowszechnione w szeregu publikacji. Należy dodać, że hodowla bakterii produkującej toksyny uważana była za złoty standard diagnostyczny, jednak obecnie nie jest stosowana w praktyce ze względu na trudności techniczne i wolny wzrost bakterii.

Po zakończeniu leczenia toksyny bakteryjne mogą być obecne w stolcu przez kilka tygodni, dlatego nie zaleca się powtarzania badań po skutecznej terapii. Potwierdzeniem jej skuteczności jest ustąpienie biegunki. Powtórne badanie należy wykonać tylko w nawrocie zakażenia.

Nie ma zaleceń, aby wykonywać diagnostykę Cl. difficile u wszystkich osób, z którymi kontaktował się pacjent, w tym u najbliższej rodziny. Potwierdzenie obecności bakterii u bezobjawowego nosiciela nie jest bowiem wskazaniem do terapii, leczymy tylko aktywne zakażenie z wymienionymi objawami.

Różnicowanie obejmuje wszystkie ostre choroby biegunkowe infekcyjne (inne bakterie, wirusy), biegunkę polekową, biegunkę czynnościową, różnicowanie ciężkich stanów chorego.

MT: Na czym polega właściwe postępowanie terapeutyczne?

T.M.: Wskazane jest odstawienie antybiotyku, który był przyczyną biegunki. W łagodnym zakażeniu zwykle występuje poprawa u 20-25 proc. chorych w ciągu dwóch-trzech dni. Jeśli nie jest możliwe przerwanie antybiotykoterapii, należy zmienić antybiotyk na inny z grupy o niskim ryzyku wywoływania zakażenia. Należy odstawić inhibitory pompy protonowej, leki hamujące motorykę jelit. W cięższych zachorowaniach konieczna jest hospitalizacja, wyrównywanie zaburzeń wodno-elektrolitowych, hipoalbuminemii, profilaktyka przeciwzakrzepowa, antybiotykoterapia. Podstawowym lekiem w pierwszym rzucie zakażenia jest metronidazol trzy razy dziennie po 500 mg, a gdy jest nieskuteczny, zaleca się wankomycynę doustnie w dawce 125 mg cztery razy dziennie. Oba przez 10-14 dni. Efektywność tych antybiotyków jest porównywalna w łagodnych zakażeniach. W ciężkich infekcjach wankomycynę podajemy doustnie lub doodbytniczo z metronidazolem dożylnym trzy razy dziennie po 500 mg. Ryzyko nawrotów zakażenia jest porównywalne dla obu leków. W szczególnych grupach pacjentów leczenie powinno być zindywidualizowane.

Zakażenie Cl. difficile może wystąpić u kobiet w ciąży, szczególnie w okresie okołoporodowym. Leczenie jest zalecane według podanych zasad, z uwagą, że metronidazol jest przeciwwskazany w pierwszym trymestrze. Dzieci są mniej wrażliwe od dorosłych na toksyny Cl. difficile, jednak rzut zakażenia może być bardzo ciężki. W leczeniu biegunki zalecane jest odstawienie antybiotyku, który spowodował objawy zakażenia, i stosowanie metronidazolu lub wankomycyny. W ciężkim rzucie choroby lub nawrotach stosowana jest wankomycyna doustnie.

MT: Z czego wynika podwyższone ryzyko zakażenia Clostridium difficile u pacjentów z zapalnymi chorobami jelit i jakie są najlepsze opcje terapeutyczne w tej grupie chorych?

T.M.: Powodem są przewlekłe leczenie lekami immunosupresyjnymi i częste hospitalizacje zaostrzeń lub powikłań chorób z możliwością kolonizacji Cl. difficile. Dlatego w każdym zaostrzeniu choroby Leśniowskiego-Crohna i wrzodziejącego zapalenia jelita grubego powinna być przeprowadzona diagnostyka zakażenia i niezwłocznie wprowadzone leczenie zakażenia Cl. difficile metronidazolem lub wankomycyną według zasad jak u innych chorych. Jednakże odsetek niepowodzeń terapii metronidazolem w tej grupie pacjentów jest dużo wyższy niż w populacji ogólnej (50 proc. wobec 5 proc.). Badania wskazują, że wartościową opcją terapeutyczną jest fidaksomycyna.

MT: Jakie jest miejsce nowych leków w terapii?

T.M.: Nowe metody terapii, w tym przeciwciała monoklonalne przeciw toksynom Cl. difficile, w większości są w trakcie badań klinicznych. Natomiast od trzech lat dostępny jest działający wybiórczo na Cl. difficile antybiotyk fidaksomycyna, który należy do grupy makrolidów i nie wchłania się z przewodu pokarmowego. Skuteczność fidaksomycyny jest podobna do wankomycyny, jednak w odróżnieniu od niej nie wpływa negatywnie na mikrobiom (zachowuje go), a ryzyko nawrotów jest znacznie mniejsze (13 proc. wobec 24 proc.). Bezpieczeństwo tego leku potwierdziły dwa badania III fazy obejmujące przeszło 1100 pacjentów.

Fidaksomycyna jest zalecana w łagodnej i ciężkiej postaci zakażenia u osób dorosłych w dawce dwa razy dziennie po 200 mg przez 10-14 dni. W międzynarodowych wytycznych dotyczących leczenia zakażenia Cl. difficile fidaksomycynę rekomenduje się w pierwszym rzucie infekcji, ale także w nawrotach. Jednak ze względu na cenę nie jest stosowana jako lek w pierwszym rzucie.

MT: Czy możliwe jest pełne wyleczenie i jak należy monitorować pacjenta po zakończeniu terapii?

T.M.: Celem terapii jest uzyskanie ustąpienia objawów aktywnej infekcji. Nadal jednak chory pozostaje skolonizowany Cl. difficile. Chorych z nosicielstwem bezobjawowym nie leczymy, nie mamy bowiem odpowiednich leków eradykujących. W razie nawrotu biegunki (ryzyko sięga 25-30 proc.) należy zastosować antybiotykoterapię. Pierwszy nawrót leczymy wankomycyną lub fidaksomycyną przez 10-14 dni. W drugim nawrocie jest zalecana wankomycyna w dawkach malejących przez sześć tygodni lub tzw. metodą pulsacyjną co dwa lub trzy dni przez trzy tygodnie. Niektóre rekomendacje zalecają w drugim nawrocie transplantację stolca zwaną też bakterioterapią kałową, której celem jest skolonizowanie jelita grubego chorego bakteriami pochodzącymi z kału zdrowego dawcy. Zawiesina filtrowanego kału pochodzącego od zdrowych, przebadanych dawców podawana jest we wlewie doodbytniczym lub sondą dojelitową. Według wielu publikacji jest to skuteczna i bezpieczna metoda leczenia nawrotu zakażenia Cl. difficile. Randomizowane badania kliniczne i metaanalizy tych badań potwierdziły skuteczność tej metody terapii w odbudowie mikrobiomu chorych i w zapobieganiu kolejnym nawrotom zakażenia. Nadal jest to terapia eksperymentalna wymagająca zgody odpowiedniej komisji bioetycznej.

MT: Jakie są najczęstsze błędy w diagnostyce i leczeniu?

T.M.: Rozpoznanie biegunki wywołanej Cl. difficile dokonywane jest za pomocą schematu, który opisałem. Często laboratoria nie wykonują oznaczenia antygenu GDH, tylko toksyn metodą ELISA, których swoistość jest stosunkowo niska. Ze względu na termolabilność toksyn A i B w źle przechowywanym i transportowanym stolcu biegunkowym można nie wykryć ich obecności. Często wykonywane są badania diagnostyczne po leczeniu. Nie ma takiej potrzeby, gdyż po ustąpieniu biegunki osoba zakażona nadal pozostaje skolonizowana Cl. difficile. Błędem terapeutycznym jest niekiedy zbyt krótkie leczenie, obowiązuje co najmniej 10 dni, nie jest potrzebne dodawanie probiotyków, których znaczenie w terapii zakażenia nie zostało udowodnione.

MT: Jakie są sposoby profilaktyki tej coraz częstszej infekcji?

T.M.: Podstawowe znaczenie ma izolacja kontaktowa chorego z biegunką, objawem zakażenia Cl. difficile, ze względu na duży potencjał rozprzestrzeniania i kontaminacji środowiska bakterią w wydzielonym osobnym pomieszczeniu z własną toaletą. W razie braku możliwości odizolowania chorego powinien przebywać w sali z innymi zakażonymi. Konieczny jest wzmożony nadzór epidemiologiczny i środki ochrony osobistej personelu, czyszczenie sali chorych i sprzętu za pomocą odpowiednich środków sporobójczych. Przed wejściem do sali chorych personel i odwiedzający powinni zakładać rękawiczki i jednorazowy fartuch, a po kontakcie z chorym myć ręce bieżącą wodą z mydłem (środek alkoholowy nie działa na spory). Takie postępowanie powinno trwać do 48 godz. po ustąpieniu biegunki.

Bardzo ważne jest, by rezerwować antybiotyki dla niezbędnych sytuacji klinicznych, zwłaszcza po identyfikacji bakterii w badanym materiale biologicznym.