Wpływ właściwości fizykochemicznych aerozoli do nosa na ich skuteczność i bezpieczeństwo

spływaniem jej do gardła i towarzyszy mu często kichanie oraz uczucie zatkania ^{1, 4} . Patogeneza wyżej wymienionych objawów jest złożona i może być wywołana przez różne i niezależne od siebie czynniki. Ze względu na różny patomechanizm powstawania zmian zapalnych błony śluzowej nosa wyróżnia się kilka rodzajów nieżytów nosa:

• infekcyjne zapalenie błony śluzowej nosa – większość tego typu nieżytów nosa jest spowodowana przez wirusy, charakteryzuje się ostrym i krótkim przebiegiem ⁵
• alergiczny nieżyt nosa – za powstanie objawów klinicznych odpowiadają IgE, które indukują proces zapalny błony śluzowej oraz w warstwie podśluzowej wywołany działaniem alergenów (np. trawy, roztocza kurzu, sierść zwierząt) ⁶
• nieinfekcyjne, niealergiczne zapalenie błony śluzowej nosa (NNN) – jest to objaw nieżytu nosa spowodowany niejednorodną grupą schorzeń. Rozpoznanie NNN ustala się po wykluczeniu infekcyjnego lub alergicznego podłoża nieżytu ⁵ .

Celem kompleksowego leczenia nieżytów nosa jest zwalczenie objawów choroby, poprawienie jakości życia pacjenta oraz zapobieganie powikłaniom, takim jak zapalenie zatok przynosowych czy zapalenie ucha środkowego ⁵ . Wśród dostępnych na rynku leków donosowych szczególnie dużą popularnością cieszą się preparaty stosowane doraźnie, ponieważ szybko przynoszą ulgę pacjentowi i zwalczają dokuczliwe objawy, np. blokadę nosa. Do tej grupy leków zaliczamy między innymi α-mimetyki donosowe, które mogą być stosowane przez kilka dni w każdym fenotypie nieżytu nosa, gdzie dominującym objawem jest przekrwienie.

Rycina 1. Częstotliwość ruchu rzęsek (Hz)⁵

Wybór odpowiedniej substancji czynnej

Do najczęściej stosowanych substancji podawanych drogą donosową w tej grupie lekowej należą pochodne imidiazolinowe, takie jak ksylometazolina oraz jej nowsza hydroksylowa pochodna – oksymetazolina. Mechanizm ich działania polega na stymulacji receptorów α w mięśniówce gładkiej naczyń krwionośnych błony śluzowej nosa, dzięki czemu dochodzi do ich obkurczania, a tym samym do zmniejszania przekrwienia, redukcji nadmiernego wysięku oraz obrzęku błony śluzowej, a także do poszerzenia światła przewodów nosa, co w konsekwencji ułatwia pacjentowi oddychanie przez nos ⁷ . Największe znaczenie w tych mechanizmach mają receptory α2 A, α1 A oraz α2 B. Ksylometazolina charakteryzuje się większym powinowactwem do receptorów α2 B niż oksymetazolina, jednak ta druga oddziałuje na receptor z większą mocą, przez co jej działanie jest silniejsze. Oksymetazolina jest również częściowym agonistą receptora α1 A. Zależności te mogą być przyczyną większej skuteczności niższych stężeń oksymetazoliny w porównaniu z ksylometazoliną w obkurczaniu naczyń krwionośnych błony śluzowej nosa ^{7, 9, 10} . Jak wykazano w badaniach, ksylometazolina w stężeniu 0,1% powodowała częściowe zmniejszenie częstotliwości ruchu rzęsek. Jest to stężenie, w którym ksylometazolina jest powszechnie stosowana. Oksymetazolina w stężeniu 0,1% również powodowała zmniejszenie częstotliwości ruchu rzęsek (ryc. 1), warto jednak zwrócić uwagę, że maksymalnym jej stężeniem stosowanym w produktach leczniczych jest 0,05%. Na podstawie powyższych badań można wnioskować, że podczas stosowania oksymetazoliny istnieje mniejsze prawdopodobieństwo uszkodzenia błony śluzowej nosa poprzez nieodwracalne zmniejszenie częstotliwości ruchu znajdujących się w niej rzęsek ^{3, 8} .

Poza wyborem substancji czynnej na skuteczność i bezpieczeństwo terapii istotnie wpływają także inne cechy fizykochemiczne produktów dostępnych na rynku, takie jak:

• pH
• osmolarność
• rozkład wielkości emitowanych cząstek podczas rozpylenia
• powtarzalność dawkowania
• lepkość kinetyczna i gęstość roztworu
• odpowiednia depozycja preparatu w jamie nosowej ^{11, 12, 13} .

W celu dokonania oceny preparatów z oksymetazoliną oraz ksylometazoliną pod względem najistotniejszych cech fizykochemicznych przebadano i zanalizowano 7 najpopularniejszych na rynku produktów.

Materiały i metodyka

Celem badania była analiza produktu Acatar Control oraz najpopularniejszych produktów konkurencji pod względem wybranych właściwości fizykochemicznych, które mogą wpływać na skuteczność i bezpieczeństwo terapii.

Do badań wybrano 7 preparatów handlowych – 3 zawierające chlorowodorek oksymetazoliny (Acatar Control, Vicks Sinex, Nasivin Classic) oraz 4 zawierające chlorowodorek ksylometazoliny (Xylorin, Otrivin, Nasic, Sudafed XyloSpray HA).

Nazwy produktów z wyjątkiem Acatar Control zostały zaślepione. Pozostałe produkty zostały oznaczone następującymi nazwami: Produkt 1; Produkt 2; Produkt 3; Produkt 4; Produkt 5; Produkt 6.

Wyznaczenie pH

Pomiar pH preparatów wykonano metodą potencjometryczną w temperaturze 22°C±2°C (pH-metr Mettler Toledo, Szwajcaria).

Pomiar ciśnienia osmotycznego

Ciśnienie osmotyczne oznaczono dla każdego preparatu sześciokrotnie za pomocą osmometru Marcel OS 3000 (Marcel, Polska). Do badań pobierano każdorazowo 100 μl wybranego roztworu produktu leczniczego.

Rozkład wielkości cząstek emitowanych z atomizerów donosowych

Rozkład wielkości kropel emitowanych z atomizerów donosowych był określany z użyciem dyfrakcyjnego spektrometru aerozolowego Spraytec (Malvern Instruments, Wielka Brytania) wyposażonego w soczewkę detektora o średnicy 300 mm, pozwalającego na analizę wielkości kropel w szerokim zakresie 0,1-900 µm. Atomizery umieszczano w odległości 150 mm od soczewki detektora. Końcówki atomizerów były pozycjonowane w odległości ok. 7 cm od osi promienia laserowego będącego obszarem detekcji kropel. Przed rozpoczęciem pomiarów z każdego preparatu wyzwalano pod wyciągiem ok. 10 dawek (tzw. priming), aby zapewnić prawidłowe działanie atomizera podczas oznaczania rozkładu wielkości kropel (DSD – drop size distribution). Pomiary były wykonywane w trybie samoczynnej aktywacji pomiaru, tj. zaczynającego się w momencie detekcji przez przyrząd chmury aerozolu. Częstość analizy próbek (sampling rate) wynosiła 1 kHz. W trakcie każdego pomiaru zebrano ok. 500 rozkładów wielkości kropel dla każdej wyzwolonej dawki. Dla takiego okna czasowego wyliczano średni rozkład wielkości kropel. Wyniki wyznaczano wewnątrz procedury pomiarowej Spraytec. Na ich podstawie – dla powtórzeń danego preparatu – wyliczono wartość średnią i odchylenie standardowe w programie Excel Microsoft.

Dane te uzupełniono o wartość tzw. rozpiętości rozkładu (S) zdefiniowanej jako:

gdzie Dv50 odpowiada medianie wielkości cząstek, natomiast Dv10 i Dv90 odpowiednio dziesiątemu i dziewięćdziesiątemu procentowi rozkładu wielkości.

Dawkowanie i powtarzalność dawki

Dawkę każdorazowo rozpylonego z opakowania preparatu ważono na wadze analitycznej (Mettler Toledo, Szwajcaria) i powtarzano tę czynność dziesięciokrotnie. Obliczono średnią masę dawki i odniesiono ją do ilości substancji czynnej zawartej w jednej dawce po uwzględnieniu gęstości roztworów.

Lepkość kinetyczna, gęstość roztworu

Pomiar z użyciem lepkościomierza kapilarnego wykonuje się w temperaturze 20±0,1°C. Czas wymagany do obniżenia poziomu cieczy z jednej do drugiej kreski kalibracyjnej mierzy się stoperem. Wynik jest wiarygodny, jeżeli dwa kolejne pomiary nie różnią się więcej niż o 1%. Średnia z nie mniej niż 3 pomiarów określa czas przepływu cieczy badanej. Do pomiarów użyto lepkościomierza z zakresu lepkości kinematycznej 3,5-10. Natomiast dla produktu 2 zgodnie z informacją producenta użyto lepkościomierza z zakresu 6-30 (rozmiary lepkościomierzy były zgodne z ISO). Gęstość produktów badanych mierzono za pomocą gęstościomierza Mettler Toledo 30PX.

Deponowanie się preparatów w modelu anatomicznym ludzkiego nosa wykonanym z silikonu

Przed badaniem wnętrze modelu anatomicznego ludzkiego nosa wykonanego z silikonu (Koken Co., Ltd., Japonia) pokryto równomiernie żelem Sar-Gel® (Polysciences Europe GmbH, Niemcy), który w kontakcie z roztworem wodnym zmienia barwę z białej na fioletową. Po zamknięciu nozdrza przezroczystą przegrodą w odległości około 8 cm umieszczono aparat cyfrowy, za pomocą którego po natrysku rejestrowano osadzanie się aerozolu w modelu nosa. Każdy aerozol do nosa był ręcznie uruchamiany pod kątem 45° do poziomu i aplikowany po zagłębieniu w nozdrza na głębokość 5 mm.

Omówienie wyników

Wartość pH

Na przepuszczalność leku przez błonę śluzową wpływa między innymi jego odpowiednie pH ^{12, 14} . Optymalne wartości pH w jamie nosowej zapobiegające infekcji oscylują u osób dorosłych między 5,5 a 6,5, u dzieci od 5,0 do 6,7, a u niemowląt od 5,0 do7,0 ^{11, 12, 14, 15} . Kiedy dochodzi do infekcji w ostrym zapaleniu nosa czy zatok, odczyn pH zmienia się na alkaliczny. Zgodnie z dostępną literaturą idealne pH preparatu przeznaczonego do nosa stosowanego podczas infekcji powinno się mieścić w przedziale 4,5-6,5 ¹² . Poprzez obniżenie pH zmniejsza się wrażliwość substancji aktywnej na światło, co ogranicza jej rozpad do nieaktywnych metabolitów. Odpowiednio niskie pH jest ponadto optymalnym środowiskiem dla lizozymu biorącego udział w hydrolitycznym rozkładzie peptydoglikanu ściany komórkowej bakterii – najwyższe działanie wykazuje on przy pH bliskim 5 ¹⁷ . Niskie pH jest również niekorzystne dla niektórych wirusów, co utrudnia ich namnażanie się ^{18, 19} . Kwaśne środowisko sprzyja też prawidłowemu funkcjonowaniu nabłonka rzęskowego ^{11, 16} .

W przeprowadzonym badaniu pH wszystkich produktów mieściło się w sugerowanym przedziale 4,5-6,5 ¹² , przy czym najniższe wartości pH osiągnął Acatar Control (pH 5,16) (tab. 1).

Tabela 1. Wyniki pomiaru pH 7 preparatów wykonanego metodą potencjo-metryczną w temperaturze 22°C±2°C

Pomiar ciśnienia osmotycznego

Kolejnym ważnym parametrem wpływającym na błonę śluzową nosa jest osmolarność roztworu (ryc. 2). Na utrzymanie prawidłowego ciśnienia osmotycznego wpływa odpowiednie stężenie elektrolitów, takich jak sód, chlorki oraz wodorowęglany, a także białka i cukry. Za izotoniczny zakres osmolarności uznaje się wartości 285-295 mOsm/kg ²⁰ . Zgodnie z wytycznymi amerykańskiej Food and Drug Administration (FDA) dla preparatów stosowanych na błonę śluzową nosa sugerowana jest kontrola ciśnienia osmotycznego i dodawanie do składu substancji doprowadzających do wartości zbliżonych do fizjologicznych ¹² . Na rynku istnieją produkty mające szeroki zakres ciśnienia osmotycznego – od 300 do 700 mOsm/kg, natomiast ze względu na właściwości fizyczne błony śluzowej nosa za korzystne do dłuższego stosowania uznaje się ciśnienie w zakresie 280-320 mOsm/kg, dlatego do profilaktycznego i częstego stosowania optymalne są preparaty izotoniczne ^{11, 13, 21} .

Z kolei wyższa wartość ciśnienia osmotycznego, zgodnie z zasadą osmozy, powoduje zwiększenie produkcji wodnistej wydzieliny, która likwiduje drażniące działanie roztworu poprzez zmniejszenie ilości jonów w jednostce objętości, co prowadzi do redukcji przekrwienia i obrzęku błony śluzowej nosa. W związku z tym preparaty hipertoniczne zalecane są np. do jednorazowego obkurczenia błony śluzowej nosa przed podaniem glikokortykosteroidu donosowego lub do krótkotrwałego stosowania (do 5 dni) np. podczas infekcji. W przeprowadzonym badaniu w przypadku trzech produktów (Produkty 2, 5 i 6) stwierdzono ciśnienie osmotyczne zbliżone do izotonicznego. Pozostałe trzy preparaty (Acatar Control, Produkty 3 i 4) wykazały właściwości lekko hipertoniczne. Natomiast jeden z produktów (Produkt 1) miał właściwości hipotoniczne, co może prowadzić do obrzęku komórek błony śluzowej nosa i ich uszkodzenia (tab. 2).

Rozkład wielkości cząstek emitowanych z atomizerów donosowych

Rozkład wielkości cząstek uzyskiwany przez stosowanie aerozoli do nosa jest jednym z kluczowych parametrów, ponieważ wpływa znacząco na rozkład leku w jamie nosowej ²² .

Tabela 2. Wyniki pomiaru ciśnienia osmotycznego

W zależności od wielkości cząstek dostarczanych do dolnych i górnych dróg oddechowych wyróżnia się trzy obszary depozycji aerozolu w układzie oddechowym (ryc. 3):

Rycina 2. Wpływ warunków osmotycznych na wzrost i funkcjonowanie komórki

• cząsteczki o rozmiarach większych od 10 µm osadzają się w górnych drogach oddechowych: nos, jama ustna, gardło i krtań
• cząsteczki o rozmiarach 5-10 µm (zazwyczaj używane w aerozolach doustnych) penetrują do tchawicy, oskrzeli i oskrzelików
• cząsteczki poniżej 5 µm ze względu na małą wielkość docierają aż do pęcherzyków płucnych ^{23, 24} .

Na wielkość kropli wpływa konstrukcja atomizera oraz skład preparatu. W dominującym stopniu wielkość kropli w preparatach przeznaczonych do nosa wynosi od 30 do 120 μm. Jeśli cząsteczki są zbyt duże (>120 μm), osadzają się głównie w przednich częściach nosa, co może spowodować wyciek roztworu na zewnątrz jamy nosowej i związane z tym zmniejszenie wydajności podawania leku tą drogą. Natomiast zbyt małe krople (<10 μm) pacjent może wdychać, co powoduje penetrację cząsteczek do płuc. Ze względu na bezpieczeństwo i przeznaczenie danego produktu FDA zaleca ocenę procentową wielkości kropli mniejszych niż 10 μm w rozpylanym aerozolu ^{11, 25} . W niniejszym badaniu (którego celem było określenie rozkładów wielkości kropel [DSD] wyzwalanych z 7 rodzajów atomizerów donosowych) wykazano, że wszystkie preparaty charakteryzowały się dobrą powtarzalnością rozkładów wielkości kropel. Sześć preparatów wykazało podobny rozkład wielkości kropel z wartością Dv50 na poziomie 45-60 μm oraz przeważającą masą kropel w zakresie średnic od ok. 20 do ok. 100 μm (zakres od Dv10 do Dv90) (ryc. 4). Natomiast jeden z produktów (Produkt 2) wytwarzał bardzo duże krople (Dv50 ok. 190 μm, Dv90 ok. 400 μm), przez co odbiegał jakościowo od sześciu pozostałych. Rozkład DSD w tym preparacie był też stosunkowo szeroki (S 1,7), co może sprzyjać wyciekaniu leku z jamy nosowej bezpośrednio po aplikacji.

W chmurach aerozolowych w niewielkim stopniu pojawiły się krople mniejsze niż 10 μm, lecz ich maksymalna zawartość nie przekraczała 2% wag. Można więc uznać, że w takim przypadku krople te nie stanowią problemu z punktu widzenia bezpieczeństwa stosowania leku, tj. możliwości penetracji kropel aerozolu do drzewa oskrzelowego. Obecność kropel <10 μm może również zależeć od dynamiki wyzwolenia dawki – przy użyciu większej siły podczas naciśnięcia dozownika powstanie wyższa energia atomizacji, co będzie sprzyjać powstawaniu mniejszych kropel. Wynika to z faktu, że krople powstające przy bardziej energicznym naciśnięciu dozownika uzyskują także większą prędkość. Ponieważ zasadniczym mechanizmem depozycji aerozolu w obszarze jamy nosowej jest bezwładność (uderzenie kropli w ścianę lub przegrodę nosa), wysoka prędkość wlotowa poprawia skuteczność zatrzymania rozpylonego leku w nosie, nawet jeśli występują w nim także mniejsze krople, o średnicy kilku mikrometrów ^{26, 27} .

Rycina 3. Depozycja aerozolu w układzie oddechowym pacjenta

Rycina 4. Porównanie wartości centylowych Dv dla wszystkich przebadanych preparatów (średnia z trzech pomiarów dla każdego preparatu, słupki błędu pokazują odchylenie standardowe)

Dawkowanie i powtarzalność dawki

Na skuteczność i bezpieczeństwo leczenia wpływa także powtarzalność dawki, która zapewnia pacjentowi precyzyjne i odtwarzalne podawanie leku. Na parametr ten wpływają między innymi budowa pompki do aerozolu, właściwości fizyczne samego leku oraz siła nacisku na dozownik przez pacjenta, który za każdym razem podczas aplikacji leku może używać innej energii generującej aktywację aerozolu. Ważne jest, aby przy konstrukcji pompki do nosa producenci brali pod uwagę zmienność siły nacisku. Należy również nadmienić, że każda zmiana w składzie produktu leczniczego lub techniczne zmiany w budowie urządzenia dozującego mogą wpływać na powtarzalność dawki, dlatego powinno się je dokładnie oceniać pod kątem ich wpływu na bezpieczeństwo, skuteczność terapii i stabilność produktu ^{28, 29} . Zgodnie z wytycznymi Farmakopei Europejskiej waga poszczególnych dawek powinna być kontrolowana z dokładnością do 25% docelowej masy, a średniej masy z dokładnością do 35% ³⁰ . W przeprowadzonym badaniu jednolitości masy wykazano, że wszystkie produkty spełniły określone normy zgodnie z Farmakopeą Europejską. Jeden z preparatów wykazywał natomiast większe zmiany wagi od pozostałych sześciu (ryc. 5), co może mieć implikacje w postaci wpływu na skuteczność i bezpieczeństwo leczenia.

Lepkość kinetyczna, gęstość

Lepkość preparatu ma kluczowe znaczenie dla zatrzymania leku w jamie nosowej na tak długo, aby osiągnąć wystarczające wchłanianie i absorpcję substancji aktywnej. Proces absorpcji może być utrudniony przez szybkość klirensu śluzowo-rzęskowego. Niewystarczająca lepkość roztworu może spowodować grawitacyjne ściekanie cieczy, przez co lek może nie osiągnąć efektu terapeutycznego. W celu uniknięcia tego działania niepożądanego sugeruje się zwiększenie lepkości formulacji do wartości optymalnej. Lepkość powinna osiągnąć taką wartość optymalną, która nie wpłynie negatywnie na fizjologiczny ruch śluzowo-rzęskowy, co zakłóciłoby prawidłowe oczyszczanie jamy nosowej przez gęstą zalegającą mieszaninę wydzieliny wraz z lekiem. Wzrost lepkości wpływa ponadto na wielkość kropel wytwarzanych przez aerozol do nosa. Zapewnia to równowagę między zwiększaniem lepkości w celu poprawy retencji a zmniejszaniem lepkości, by zapewnić dobrą atomizację ^{31, 32} . Dodanie niektórych środków zwiększających lepkość może negatywnie wpłynąć na depozycję leku przez zwiększenie rozmiaru kropel i zwężenie kąta rozpylania strugi ³³ . W niniejszym badaniu sześć z siedmiu preparatów miało podobną lepkość, która wynosiła ok. 1,0 mm ² /s, natomiast dla jednego z produktów (Produkt 2) lepkość kinetyczna była znacznie wyższa i wyniosła 14,11 mm ² /s (tab. 3). Najniższą lepkość kinetyczną miał Produkt 1 (0,98 mm ² /s).

Dodatkowym fizykochemicznym parametrem mającym znaczenie podczas rozpylania roztworu za pomocą atomizera jest gęstość. Jeżeli roztwór jest za gęsty, może powodować niewystarczającą depozycję do jamy nosowej. Z kolei jeżeli jego gęstość jest zbyt mała, to podobnie jak w przypadku lepkości kinetycznej może spowodować grawitacyjne ściekanie cieczy ²⁹ . W wynikach badań zaobserwowano, że preparaty dostępne na rynku cechuje różna gęstość. Produkty 2 i 3 charakteryzowały się większą gęstością od pozostałych (tab. 3).

Tabela 3. Wyniki pomiaru lepkości kinetycznej (mm²/s) oraz gęstości (g/cm³)

Deponowanie się preparatów w modelu anatomicznym ludzkiego nosa wykonanym z silikonu

Zgodnie z dostępną literaturą optymalnym obszarem depozycji leku podczas podawania donosowego jest błona śluzowa małżowiny nosowej środkowej i przewodu nosowego środkowego ³⁴ . Na proces redystrybucji leku w tym rejonie wpływa mocno urzęsiony nabłonek oraz turbulentny ruch powietrza, ważny jest również kąt rozproszenia roztworu. Zalecany kąt wynosi 45° w stosunku do dna jamy nosa. Zmniejszenie kąta może spowodować depozycję preparatu na tylnych obszarach jamy nosa i jego szybsze usuwanie z błony śluzowej przez ruch rzęsek, co spowoduje jego ściekanie do gardła. Efekt ten może negatywnie wpłynąć na skuteczność terapii oraz zwiększyć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych ³⁴ .

Porównując jakościowo obszary depozycji leków pokazane na rycinie 6 można stwierdzić, że wszystkie preparaty deponowały się w małżowinie nosowej środkowej i przewodzie nosowym środkowym, natomiast cztery (Produkty 1, 2, 5, 6) z siedmiu preparatów wyciekały z jamy nosowej, z czego dwa (Produkty 5 i 6) ściekały do jamy nosowo-gardłowej. Może to mieć dość istotny wpływ na skuteczność i bezpieczeństwo terapii, gdyż depozycja leku poza obszarem jamy nosowej może zmniejszyć absorpcję substancji aktywnych, w związku z czym u pacjenta nie wystąpi pożądane działanie terapeutyczne. W konsekwencji pacjent może przyjąć kolejną dawkę niezgodnie z zaleceniem, co może wywołać niebezpieczne skutki. Ponadto ściekanie do gardła, które nie jest docelowym miejscem przeznaczenia, może wiązać się z wystąpieniem działań niepożądanych (pieczenie i nieprzyjemny smak) oraz dyskomfortem pacjenta. Kolejne dwa produkty (Produkty 2 i 4) zdeponowały się w przedniej części jamy nosowej, tworząc duże zagęszczenie cząsteczek leku (prawdopodobnie przez zwężony kąt rozpylania aerozolu). Może to wpłynąć na transport śluzowo-rzęskowy i uwalnianie wydzieliny z nosa. Natomiast w przypadku pozostałych trzech preparatów (Acatar Control, Produkty 1 i 3) zaobserwowano dobrą depozycję leku w jamach nosowych, co wiąże się z większym zakresem rozpylenia cząstek, chociaż jeden z tych preparatów wyciekał z nosa (Produkt 1), a cząsteczki częściowo ulegały agregacji.

Rycina 5. Porównanie wartości jednolitości masy wszystkich preparatów po każdorazowym rozpyleniu leku

Rycina 6. Porównanie deponowania się preparatów w modelu anatomicznym ludzkiego nosa wykonanym z silikonu po każdorazowym rozpyleniu leku

Podsumowanie

Na skuteczność działania preparatów i bezpieczeństwo ich stosowania oprócz doboru odpowiedniej substancji czynnej wpływają także inne cechy fizykochemiczne preparatów do nosa. Należą do nich: odpowiednie pH, osmolarność, wielkość emitowanej dawki, jej powtarzalność, rozkład i wielkość cząstek oraz ich depozycja w jamie nosowej ¹³ . Optymalna objętość podawana do każdej jamy nosowej u dorosłych wynosi 100 μl, natomiast według innych źródeł w przypadku aplikacji do obu nozdrzy dawka powinna wynosić 100-200 μl. Większość pompek przeznaczonych do dozowania leków donosowych po pojedynczym uruchomieniu rozpyla od 40 do 140 μl roztworu. Podawanie większych objętości wiąże się z ryzykiem natychmiastowego wyciekania preparatu z nosa lub jego spływania do gardła, co w rezultacie może spowodować nieskuteczność terapeutyczną ³⁵ . Na optymalny compliance wpływa nie tylko wielkość dawki, lecz także jej powtarzalność. Jeżeli dawki rozpylanego roztworu nie są odtwarzalne i powtarzalne, przez co różnią się między sobą, pacjent za każdym razem dostaje inną porcję substancji aktywnej, co w konsekwencji może być przyczyną nieskuteczności leczenia. Pacjent, który nie odczuwa poprawy, sięga po preparaty do nosa częściej, niż jest to zalecane, w związku z czym może dojść do przedawkowania leku i uszkodzenia błony śluzowej nosa ³⁶ . Z przeprowadzonego badania wynika, że powtarzalność dawkowania, mimo że wszystkie produkty spełniły normy określone w Farmakopei Europejskiej, w przypadku jednego preparatu była niewystarczająca (Produkt 6). Jest to szczególnie istotne przy niskich dawkach, ponieważ bez precyzyjnego podania leku przy tak małej ilości może się okazać, że lek jest nieskuteczny i jego stosowanie nie przynosi pożądanego efektu.

Następnym istotnym parametrem wpływającym na skuteczność i bezpieczeństwo terapii jest rozkład wielkości cząstek. W preparatach donosowych wielkość ta powinna oscylować od 30 do 120 μm. Zbyt małe cząstki mogą penetrować do delikatnych płuc, co może nasilać działania niepożądane ze strony dolnego odcinka układu oddechowego ³⁷ . Natomiast zbyt duże krople zazwyczaj deponują się w przedniej części nosa i wyciekają. Tak było w przypadku Produktu 2, który odbiegał jakościowo od sześciu pozostałych; wytwarza on bardzo duże krople, których rozkład wielkości jest stosunkowo szeroki. W przedstawionych badaniach zaobserwowano, że z jamy nosowej wyciekał nie tylko Produkt 2, lecz także Produkty 1, 5 i 6. Może to wynikać między innymi z wysokiej lepkości i gęstości Produktu 2, co wpłynęło na wielkość kropli, i ze zbyt niskiej lepkości i gęstości Produktu 1. Przy analizie powyższych wyników zauważono, że mimo iż Farmakopea Europejska nie podaje dokładnych wytycznych dotyczących zakresu lepkości kinetycznej i gęstości preparatów stosowanych do nosa, to zarówno za wysoka, jak i za niska lepkość kinetyczna i gęstość negatywnie wpływają na depozycję leku w jamie nosowej. Zaobserwowano ponadto, że produkty, które charakteryzowały się wyciekiem z jamy nosowej oraz ściekaniem do jamy nosowo-gardłowej, miały niższe ciśnienie osmotyczne (Produkt 1 – hipotoniczne, Produkty 2, 5 i 6 – izotoniczne) od pozostałych trzech, które były lekko hipertoniczne (Acatar Control, Produkty 3 i 4). We wcześniej przeprowadzonych badaniach nie zaobserwowano takiej zależności. Analizując powyższe wyniki, można natomiast stwierdzić, że mimo tego, iż badanie przeprowadzono na sztucznym nosie, to na depozycję leku wpływa również ciśnienie osmotyczne. W przypadku roztworów hipertonicznych cała dawka uległa depozycji w jamie nosowej, co istotnie wpływa na skuteczność i bezpieczeństwo terapii. Kolejnym parametrem, który został przeanalizowany, jest pH roztworu. Według danych z literatury zakres pH preparatów przeznaczonych do nosa mieści się w przedziale od 4,5 do 6,4. Na podstawie wyników dostępnych badań można natomiast wnioskować, iż im niższe pH w tym zakresie, tym lepsze warunki panują dla stabilności substancji aktywnych czy dla ich fotostabilności. W dodatku warto przypomnieć, że kwaśny odczyn pH sprzyja prawidłowemu funkcjonowaniu nabłonka rzęskowego ^{11, 16} .

Na podstawie analizy powyższych wyników oraz dostępnej literatury można stwierdzić, że przebadane preparaty przeznaczone do nosa różnią się nie tylko zawartością substancji czynnej, lecz także wybranymi właściwościami fizykochemicznymi, co może wpływać na skuteczność terapii i bezpieczeństwo. Ważne jest zatem, aby przy rekomendacji odpowiedniego preparatu do nosa zwracać uwagę nie tylko na skład jakościowy, lecz także na wyżej omówione dodatkowe cechy fizykochemiczne.