Spis treści

W SKRÓCIE

Oporność choroby refluksowej przełyku (GERD – gastroesophageal reflux disease) na leczenie jest definiowana jako utrzymywanie się objawów pomimo stosowania inhibitorów pompy protonowej. Ocenia się, że taka terapia kończy się niepowodzeniem u ok. 1/3 osób, u których konieczne jest codzienne stosowanie leków tej grupy. Pacjenci ci są zwykle kierowani na dalsze badania w celu potwierdzenia GERD lub zidentyfikowania innych chorób odpowiedzialnych za występowanie objawów. W omawianej

sytuacji klinicznej w diagnostyce stosuje się: badanie endoskopowe górnego odcinka przewodu pokarmowego z oceną wycinków z przełyku, monitorowanie pH, pH i impedancji i oznaczanie obecności bilirubiny w przełyku. Klasycznymi metodami diagnostycznymi są badanie endoskopowe górnego odcinka przewodu pokarmowego oraz ambulatoryjne monitorowanie pH w trakcie stosowania inhibitorów pompy protonowej. Nowszymi technikami badawczymi, które mogą być przydatne u osób z oporną na leczenie GERD, są: monitorowanie wewnątrzprzełykowego pH i impedancji, odznaczające się wysoką czułością w wykrywaniu przewlekłego, słabo kwaśnego refluksu, oraz oznaczanie obecności bilirubiny, przydatne w wykrywaniu wzmożonej ekspozycji przełyku na żółć. Pomiary pH w żołądku należy zarezerwować dla pacjentów z podejrzeniem oporności na inhibitory pompy protonowej.

Wprowadzenie

Choroba refluksowa przełyku (GERD – gastroesophageal reflux disease), rozpoznawana wówczas, gdy zarzucanie treści żołądkowej wywołuje objawy lub powikłania, 1 jest jedną z najczęstszych chorób przewodu pokarmowego. 2 Pojawienie się inhibitorów pompy protonowej o silnym działaniu antysekrecyjnym zrewolucjonizowało leczenie GERD. Leki te podawane w standardowych dawkach łagodzą objawy i przyczyniają się do gojenia zmian o typie refluksowego zapalenia przełyku nawet u 85% pacjentów. 3, 4 Niemniej jednak u niektórych chorych objawy refluksu utrzymują się pomimo codziennego (czasami nawet dwukrotnie w ciągu dnia) ich stosowania. 5, 6 Wśród mechanizmów odpowiedzialnych za nieskuteczność terapii wymienia się przewlekły refluks o odczynie słabo kwaśnym lub refluks dwunastniczo-przełykowy, nadwrażliwość trzewną, upośledzenie opróżniania żołądkowego, zaburzenia psychiczne i towarzyszące refluksowi zaburzenia czynnościowe jelit. 7 Zidentyfikowanie mechanizmu odpowiedzialnego za niepowodzenie leczenia u konkretnego pacjenta istotnie wpływa na dalsze postępowanie. W artykule omówiono postępy w zakresie technik diagnostycznych przydatnych w terapii tej grupy chorych.

Definicja opornej GERD

Pacjenci z oporną na leczenie GERD stanowią grupę, w której typowe lub atypowe objawy utrzymują się pomimo stosowania inhibitorów pompy protonowej. Chociaż takie leczenie jest uznawane za najlepszą z dostępnych opcji terapeutycznych, jak dotąd nie ustalono dawkowania i czasu stosowania leków tej grupy wymaganych do stwierdzenia niepowodzenia terapii. 8 Niektórzy eksperci definiują oporność na leczenie jako utrzymywanie się objawów choroby pomimo 4-8-tygodniowego stosowania inhibitorów pompy protonowej raz dziennie, 9 według innych o rozpoznaniu oporności decyduje niepowodzenie terapii polegającej na podawaniu leków tej grupy dwa razy dziennie. 10, 11 Pacjenci, u których występują objawy pomimo stosowania inhibitorów pompy protonowej raz dziennie, są zwykle leczeni ponownie podwójną dawką tych leków, natomiast ci, u których nie uzyskano poprawy mimo stosowania inhibitorów pompy protonowej dwukrotnie w ciągu dnia, są zazwyczaj kierowani na dalsze badania.

Badanie endoskopowe górnego odcinka przewodu pokarmowego

Przed rozpoczęciem terapii opornej na leczenie GERD należy dążyć do potwierdzenia rozpoznania 12 Badanie endoskopowe może ujawnić cechy uszkodzenia przełyku, które są typowe dla GERD. Najczęściej stwierdzaną nieprawidłowością jest refluksowe zapalenie przełyku, charakteryzujące się ubytkami błony śluzowej o różnym nasileniu. Inne zmiany endoskopowe w obrębie błony śluzowej to: zwężenie, przełyk Barretta i gruczolakorak.

Zapalenie przełyku w badaniu endoskopowym obserwuje się u ok. 50% pacjentów z typowymi objawami GERD, u których nie są stosowane inhibitory pompy protonowej. 13, 14 U osób z oporną na leczenie GERD czułość badania endoskopowego w wykrywaniu refluksowego zapalenia przełyku jest mniejsza ze względu na częste występowanie nienadżerkowej postaci choroby refluksowej przełyku (NERD – nonerosive reflux disease) w tej grupie pacjentów, a także leczniczy wpływ inhibitorów pompy protonowej. Przykładowo, 4-8-tygodniowe leczenie inhibitorami pompy protonowej w standardowej dawce prowadzi do wygojenia refluksowego zapalenia przełyku w ok. 75% przypadków. 4, 15 Zagojeniu zmian w obrębie błony śluzowej często towarzyszy ustępowanie objawów, dlatego utrzymywanie się dolegliwości pomimo stosowania inhibitorów pompy protonowej pozwala sądzić, że próba wygojenia zmian w przełyku zakończyła się niepowodzeniem. Dotyczy to w szczególności osób z bardziej nasilonymi zmianami zapalnymi.

Stosowanie inhibitorów pompy protonowej w okresie poprzedzającym badanie endoskopowe może maskować uszkodzenie błony śluzowej. Hetzel i wsp. 15 wykazali, że do nawrotu refluksowego zapalenia przełyku w okresie 6 miesięcy po zaprzestaniu stosowania omeprazolu doszło w 80% przypadków. Odsetek nawrotów po krótszym czasie od odstawienia leków z tej grupy nie jest znany.

U pacjentów z oporną na leczenie GERD badanie endoskopowe może ujawnić inne przyczyny objawów. Badanie pozwala wykryć oporny na leczenie wrzód trawienny lub raka żołądka, może też przyczynić się do rozpoznania infekcyjnego lub polekowego zapalenia przełyku, chorób skóry z zajęciem przełyku, stanów chorobowych z hipersekrecją kwasu solnego i eozynofilowego zapalenia przełyku. 11

Zgodnie z aktualnymi, opartymi na dowodach naukowych zaleceniami dotyczącymi postępowania w GERD, 1 określenie „refluksowe zapalenie przełyku” jest właściwsze niż termin „nadżerkowe zapalenie przełyku”, o wykryciu nadżerek w przełyku może bowiem decydować wybór techniki diagnostycznej. Przykładowo, klasyczne badanie endoskopowe może nie ujawnić nadżerek u pacjenta, u którego wynik badania endoskopowego z powiększeniem będzie pozytywny. Podobnie u osób, u których nie stwierdzono nieprawidłowości w badaniu endoskopowym, można wykryć zmiany histologiczne (takie jak poszerzenie przestrzeni międzykomórkowych) w badaniu wykonywanym przy użyciu mikroskopu elektronowego. 16

Wycinki z przełyku i poszerzenie przestrzeni międzykomórkowych

W przeszłości sądzono, że badanie histologiczne wycinków z przełyku, jako uzupełnienie badania endoskopowego, zwiększa wykrywalność GERD. W pierwszych badaniach poświęconych temu zagadnieniu opisywano pewne nieprawidłowości histologiczne swoiste dla zapalenia przełyku, takie jak hiperplazja komórek podstawnych i wydłużenie brodawek. 17, 18 Kolejne prace nie potwierdziły jednak wartości diagnostycznej badania histologicznego 19, 20 i eksperci uznali, że metoda ta nie jest przydatna w rutynowej diagnostyce GERD bez zmian widocznych w badaniu endoskopowym. 13 Stwierdzenie, że poszerzenie przestrzeni międzykomórkowych może być markerem mikroskopowego zapalenia przełyku, może jednak oznaczać renesans zainteresowania badaniami histologicznymi. 21

Poszerzenie przestrzeni międzykomórkowych w GERD było przedmiotem analizy w kilku badaniach. 16, 22, 23 W pracach, w których wykorzystywano transmisyjną mikroskopię elektronową, stwierdzono, że przestrzenie międzykomórkowe u chorych z GERD są szersze niż u osób z grupy kontrolnej. U pacjentów z NERD średnica przestrzeni międzykomórkowych była średnio co najmniej dwukrotnie większa w porównaniu z grupą kontrolną. W badaniach z wykorzystaniem mikroskopii świetlnej, w których oceniano wyłącznie występowanie poszerzenia przestrzeni międzykomórkowych, bez określania jego rozmiaru, również stwierdzono szersze przestrzenie u pacjentów z GERD.

W trzech badaniach z użyciem mikroskopu świetlnego poszukiwano swoistego i czułego zestawu histologicznych markerów GERD. 21, 24, 25 Brano pod uwagę hiperplazję komórek podstawnych, wydłużenie brodawek i poszerzenie przestrzeni międzykomórkowych. We wszystkich pracach stwierdzono łagodne zmiany u osób z grupy kontrolnej, a na podstawie dwóch badań uznano, że nie istnieje kombinacja markerów swoista dla GERD. Jedynie Zentilin i wsp. 25 zaproponowali klasyfikację histologiczną umożliwiającą różnicowanie pomiędzy pacjentami z GERD a osobami z grupy kontrolnej. Pozytywna wartość predykcyjna ich skali wynosiła 97%, a negatywna 46%.

Armstrong i wsp. 26 stwierdzili, że poszerzenie przestrzeni międzykomórkowych występuje znamiennie częściej u pacjentów z refluksowym zapaleniem przełyku niż u osób z nienadżerkową postacią choroby refluksowej przełyku. Nie jest jasne, czy jest ono wczesnym objawem zapalenia przełyku.

Zgodnie z aktualną hipotezą dotyczącą mechanizmów powstawania objawów (zgagi) w NERD, z powodu poszerzenia przestrzeni międzykomórkowych kwas dociera do chemowrażliwych nocyceptorów nerwów czuciowych nabłonka przełyku i aktywuje je. 27 Innymi słowy, poszerzenie przestrzeni międzykomórkowych może powodować silniejszą aktywacją zakończeń nerwów czuciowych. Ta hipoteza jest obecnie weryfikowana. Należy jednak zdać sobie sprawę z tego, że zgagi nie można tłumaczyć wyłącznie obecnością poszerzonych przestrzeni międzykomórkowych. Omawiana zmiana ma charakter nieswoisty, a zatem niekoniecznie musi mieć związek ze zgagą. Poszerzenie przestrzeni międzykomórkowych obserwuje się u nawet 30% osób bez zgagi oraz u pacjentów z zakażeniem przełyku wywołanym przez Candida, z alergią pokarmową, eozynofilowym zapaleniem przełyku 28 i rakiem przełyku. 24, 25, 29 Częstość występowania poszerzenia przestrzeni międzykomórkowych u pacjentów ze zgagą czynnościową nie została określona.

Calabrese i wsp. 30 analizowali odwracalność poszerzenia przestrzeni międzykomórkowych pod wpływem omeprazolu w dawce 40 mg/24h. Po 3 miesiącach zaobserwowano zanik poszerzenia i ustąpienie objawów u 92,1% leczonych (p≤0,001). W kolejnych badaniach stosowanie inhibitorów pompy protonowej nie przyniosło jednak tak pozytywnych wyników. W badaniu CHEER 26 pacjentom podawano przez 4 tygodnie esomeprazol lub ranitydynę. Leczenie skutkowało normalizacją średnicy przestrzeni międzykomórkowych odpowiednio u 25% i 29% chorych. Różnice w wynikach pomiędzy tymi badaniami mogły być spowodowane dłuższym czasem terapii (3 miesiące w pracy Calabresego i wsp. vs 4 tygodnie w badaniu CHEER).

Z niedawno opublikowanego wstępnego doniesienia wynika, że u pacjentów z NERD oporną na leczenie inhibitorami pompy protonowej występuje przewlekłe poszerzenie przestrzeni międzykomórkowych. 31 W tej grupie chorych za utrzymywanie się zarówno tych zmian, jak też zgagi odpowiadają niekwaśne składniki refluksu. Niedawno zaobserwowaliśmy, że doświadczalnie wywołana ekspozycja błony śluzowej przełyku na słabo kwaśny roztwór zawierający kwasy żółciowe (prawdopodobnie analogiczne zjawisko ma miejsce u pacjentów z NERD stosujących inhibitory pompy protonowej) może zwiększać przepuszczalność nabłonka przełyku, a nawet indukować poszerzenie przestrzeni międzykomórkowych. 32

Monitorowanie pH w przełyku

Monitorowanie pH najczęściej służy do diagnostyki oporności GERD na farmakoterapię. Przeprowadza się je w trakcie stosowania inhibitorów pompy protonowej. Celem badania jest ustalenie, czy utrzymywanie się objawów jest następstwem niepełnego zahamowania sekrecji kwasu, czy też jest niezwiązane z GERD. Zarówno przewodowe (przy użyciu cewnika), jak i bezprzewodowe monitorowanie pH umożliwia ilościową ocenę ekspozycji przełyku na kwas i przeanalizowanie zależności czasowej pomiędzy typowymi lub atypowymi objawami GERD a epizodami kwaśnego refluksu. 8, 9

Po zapoznaniu się z aktualnymi standardami American College of Gastroenterology dotyczącymi diagnostyki refluksu przełykowego 8 nasuwają się trzy spostrzeżenia odnośnie do monitorowania pH w trakcie stosowania inhibitorów pompy protonowej: 1) u pacjentów otrzymujących inhibitory pompy protonowej w pojedynczej dawce dobowej często dochodzi do utrzymywania się nieprawidłowej ekspozycji przełyku na kwas; 2) u chorych z cięższymi powikłaniami refluksu (wyższe stopnie zaawansowania zapalenia przełyku lub przełyku Barretta) normalizację pH uzyskuje się znacząco rzadziej, nawet przy dwukrotnym w ciągu dnia stosowaniu inhibitorów pompy protonowej i 3) wartość diagnostyczna monitorowania pH jest większa u pacjentów z typowymi objawami refluksowymi niż u tych z objawami pozaprzełykowymi.

W opornej na leczenie GERD monitorowanie pH w przełyku przeprowadza się najczęściej u pacjentów stosujących inhibitory pompy protonowej dwukrotnie w ciągu doby. Ujemny wynik badania dostarcza przekonywających dowodów, że objawy nie są spowodowane kwaśnym refluksem. W wykluczeniu nadwrażliwości przełyku na kwas pomagają badania oceniające parametry korelacji między objawami a refluksem, takie jak indeks objawów lub prawdopodobieństwo związku pomiędzy objawami a refluksem. Monitorowanie pH w przełyku w trakcie leczenia inhibitorami pompy protonowej może być pomocne w dokumentowaniu skuteczności terapii; wówczas dokonuje się jednocześnie oceny stężenia kwasu żołądkowego.

U pacjentów z GERD oporną na inhibitory pompy protonowej obserwuje się dwa zjawiska: niepełną blokadę pomp protonowych żołądka, możliwą do wykrycia na podstawie monitorowania pH w świetle żołądka, oraz występowanie objawów w trakcie fizjologicznej ekspozycji na kwas. Niepełne zahamowanie sekrecji kwasu solnego w żołądku może być spowodowane opornością na lek lub niewłaściwym dawkowaniem. 7 Stosowanie inhibitorów pompy protonowej inaczej niż na 30-60 minut przed posiłkiem może zaburzać działanie leku i upośledzać jego skuteczność. W niedawno opublikowanym badaniu stwierdzono, że niemal 70% lekarzy pierwszego kontaktu i 20% gastroenterologów zleca przyjmowanie inhibitorów pompy protonowej bezpośrednio przed snem lub uważa, że czas pomiędzy stosowaniem leków z tej grupy a posiłkami nie ma znaczenia. 33

Odczuwanie objawów refluksowych w trakcie fizjologicznej ekspozycji na kwas jest kolejną hipotezą tłumaczącą oporność GERD na inhibitory pompy protonowej. Zjawisko to można zidentyfikować na podstawie monitorowania pH wówczas, kiedy indeks objawów lub prawdopodobieństwo związku pomiędzy objawami a refluksem wskazują na zależność pomiędzy tymi zjawiskami. Kwaśny refluks może być ponadto przeoczony w trakcie klasycznego monitorowania pH, ponieważ wprowadzenie do przełyku cewnika do pomiarów uniemożliwia przyjmowanie posiłków i ogranicza aktywność badanego, co ma wpływ na wydzielanie kwasu solnego. Omawiane zmiany wiążą się z ryzykiem uzyskania wyniku fałszywie ujemnego. 11

Ujemny wynik 24-godzinnego monitorowania pH w trakcie przyjmowania inhibitorów pompy protonowej nie pozwala na jednoznaczne wykluczenie refluksu, zwłaszcza jeśli zahamowanie wydzielania kwasu jest odpowiednio duże. W niedawno przeprowadzanych badaniach przez 4 dni monitorowano pH metodą bezprzewodową. W kolejnych dniach pomiaru stwierdzano pewną zmienność pod względem zależności pomiędzy objawami, co otworzyło możliwości badania również pacjentów nieprzyjmujących inhibitorów pompy protonowej 34 Potrzebne są kolejne badania, z dłuższym okresem obserwacji, które potwierdziłyby przydatność 4-dniowego monitorowania pH metodą bezprzewodową w diagnostyce kwaśnego refluksu u pacjentów z opornością na inhibitory pompy protonowej.

W klasycznej pH-metrii elektroda do pomiaru pH w przełyku jest umiejscawiana 5 cm powyżej proksymalnej granicy dolnego zwieracza przełyku. Ma to na celu zapobieżenie wślizgnięciu się elektrody do żołądka w trakcie połykania, kiedy przełyk skraca się o 2-3 cm. 35 Wyniki ostatnich badań wskazują na występowanie epizodów kwaśnego refluksu o ograniczonym zasięgu. 36, 37, 38 Ekspozycja na kwas obejmująca wyłącznie odcinek przełyku graniczący bezpośrednio z połączeniem między nabłonkiem płaskim a walcowatym, w praktyce niewykrywalna w klasycznej pH-metrii, może odgrywać rolę w indukowaniu objawów refluksowych utrzymujących się pomimo leczenia inhibitorami pompy protonowej. Należy przeprowadzić kolejne badania, w których oceniono by kliniczne znaczenie zależności pomiędzy utrzymywaniem się objawów GERD mimo stosowania inhibitorów pompy protonowej a epizodami refluksu żołądkowo-przełykowego o ograniczonym zasięgu.

Próbne leczenie inhibitorem pompy protonowej

U pacjentów z typowymi objawami GERD, u których leczenie pojedynczą dawką inhibitora pompy protonowej jest nieskuteczne, należy przeprowadzić próbę leczenia podwójną dawką leku. Inhibitory pompy protonowej podaje się w celach diagnostycznych częściej u chorych z atypowymi objawami refluksowymi, takimi jak ból w klatce piersiowej z przyczyn pozasercowych i przewlekłe zapalenie krtani. 39, 40 Pacjentów z typowymi objawami należy leczyć przez co najmniej 30 dni, podczas gdy chorzy z objawami atypowymi wymagają dłuższej próby leczenia. Brak skuteczności próbnego leczenia inhibitorem pompy protonowej może wynikać z nieprzestrzegania przez pacjenta zaleceń dotyczących stosowania leku, zbyt krótkiego czasu terapii, niewłaściwego dawkowania lub nietrafnego doboru leku. Ujemny wynik testu nie pozwala na wykluczenie GERD i pacjent wymaga skierowania na dalsze badania.

Monitorowanie wewnątrzprzełykowego pH z jednoczesnym pomiarem impedancji

Sugeruje się, że oporność typowych lub atypowych objawów GERD na leczenie inhibitorami pompy protonowej może oznaczać, że refluks jest słabo kwaśny lub niekwaśny. Uzupełnienie pH-metrii o pomiar impedancji, technikę pozwalającą na wykrywanie epizodów refluksowych, umożliwia zdiagnozowanie większości epizodów refluksu i różnicowanie pomiędzy refluksem kwaśnym, słabo kwaśnym i słabo zasadowym.

W pierwszym badaniu nad poposiłkowym pH i impedancją wykonywanym w warunkach klinicznych u pacjentów przyjmujących inhibitory pompy protonowej wykazano znaczące zmniejszenie liczby epizodów kwaśnego refluksu i utrzymywanie się poposiłkowego zarzucania treści żołądkowej o odczynie słabo kwaśnym. Zgagę zastąpiło cofanie się treści pokarmowej, która stała się objawem dominującym w trakcie leczenia antysekrecyjnego. 41 W kolejnych badaniach nad ambulatoryjnym 24-godzinnym monitorowaniem wewnątrzprzełykowego pH i impedancji u pacjentów z oporną na leczenie GERD wykazano, że kwaśny refluks (niecałkowita blokada wydzielania kwasu przez inhibitory pompy protonowej) był przyczyną utrzymywaniem się objawów w 7-28% przypadków. Refluks słabo kwaśny był odpowiedzialny za 30-40% objawów. W 30-60% przypadków objawy nie były poprzedzone żadnym epizodem refluksowym. 10, 42, 43

W dużym, wieloośrodkowym badaniu, w którym 24-godzinnemu monitorowaniu wewnątrzprzełykowego pH i impedancji poddano 168 pacjentów z objawami, które nie ustępowały pod wpływem leczenia inhibitorami pompy protonowej, wykazano, że 16 (11%) spośród 144 pacjentów, u których występowały objawy w trakcie pomiarów, miało cechy kwaśnego refluksu, a u 53 (37%) osób zaobserwowano refluks niekwaśny. Na podstawie monitorowania pH i impedancji wykryto refluks jako przyczynę zgagi u 69 pacjentów (48%) a na podstawie pH u 16. 10 Podobne wyniki uzyskali Zerbib i wsp. 43 Z kolei wyniki ostatniego badania dotyczącego tego problemu wskazują, że wykrycie słabo kwaśnego refluksu jest czynnikiem prognostycznym dobrej skuteczności chirurgicznych zabiegów antyrefluksowych. 44

U pacjentów z objawami związanymi z refluksem słabo kwaśnym nie zaobserwowano zwiększonej liczby epizodów refluksowych, co wskazuje na nadwrażliwość przełyku na zarzucanie treści o mniejszej kwasowości. 42

Przewlekły kaszel o niejasnej etiologii może być następstwem refluksu żołądkowo-przełykowego. Wielu pacjentów jest nieskutecznie leczonych inhibitorami pompy protonowej przez pulmonologów. Przewlekły kaszel u chorych stosujących leki z tej grupy może być związany z refluksem o odczynie słabo kwaśnym, wykrywanym w trakcie monitorowania pH i impedancji. 45 Dotychczasowe badania wykazały, że monitorowanie pH i impedancji zwiększa czułość wykrywania przewlekłej regurgitacji związanej z refluksem, jak również kaszlu u pacjentów stosujących inhibitory pompy protonowej. Rola refluksu o odczynie słabo kwaśnym w opornej na leczenie zgadze jest dość niejasna.

Oznaczanie obecności bilirubiny w przełyku

Badania przeprowadzone za pomocą sondy spektrofotometrycznej przeznaczonej do wykrywania bilirubiny w treści zarzucanej do przełyku wykazały postępujący wzrost udziału refluksu dwunastniczo-żołądkowo-przełykowego w całkowitej liczbie przypadków GERD. Częstość tego zjawiska była szczególnie wysoka w grupie pacjentów z przełykiem Barretta. 46, 47 Do większości epizodów refluksu żółciowego dochodzi jednocześnie z refluksem kwaśnym. Istnieje przekonanie, że czynnikiem, który ma decydujący wpływ na występowanie objawów GERD, jest kwas, a nie żółć. 48 Wprawdzie leczenie inhibitorami pompy protonowej zmniejsza zarzucanie zarówno kwasu, jak i żółci, 46, 49 jednak całkowite zahamowanie wydzielania kwasu nie jest jednoznaczne z wyeliminowaniem refluksu dwunastniczo-żołądkowo-przełykowego. 50

Wyniki niedawno opublikowanego badania Tacka i wsp. 51 wskazują na możliwą rolę refluksu dwunastniczo-żołądkowo-przełykowego w indukowaniu objawów i zmian zapalnych w przełyku w grupie pacjentów z trudnym do leczenia objawowym refluksem. W badaniu, w którym uczestniczyło 65 pacjentów z przewlekłą zgagą i regurgitacją, pomimo stosowania inhibitorów pompy protonowej w pojedynczej dawce dobowej, refluks żółciowy oceniany przy użyciu spektrofotometru korelował ze znaczącą liczbą objawów. Co więcej, w szczegółowo wyselekcjonowanej grupie pacjentów z objawami opornymi na leczenie inhibitorami pompy protonowej baklofen (3 × 20 mg/24h) znamiennie redukował ekspozycję na refluks dwunastniczo-żołądkowo-przełykowy i zmniejszał częstość oraz nasilenie zgagi. Wyniki tych prac wskazują, że oznaczanie obecności bilirubiny przy użyciu spektrofotometru jest zasadne u pacjentów z objawami refluksowymi utrzymującymi się pomimo stosowania inhibitorów pompy protonowej.

Wnioski

Oporność objawów refluksowych na leczenie inhibitorami pompy protonowej jest bardzo często obserwowana w praktyce klinicznej. Klasyczna diagnostyka polega na wykonywaniu badania endoskopowego górnego odcinka przewodu pokarmowego i ambulatoryjnym monitorowaniu pH w przełyku w trakcie stosowania inhibitorów pompy protonowej. Pojawiły się nowe techniki badawcze, przydatne w rozpoznawaniu opornej na leczenie GERD. Monitorowanie pH i impedancji charakteryzuje się wysoką czułością w wykrywaniu refluksu o odczynie słabo kwaśnym, związanego z regurgitacją lub kaszlem. Z kolei spektrofotometr pozwala wykryć przewlekłą, wzmożoną ekspozycję przełyku na żółć. Monitorowanie pH w żołądku można zarezerwować dla pacjentów z podejrzeniem oporności na inhibitory pompy protonowej.

Piśmiennictwo
  1. 1. Vakil N, van Zanten SV, Kahrilas P, et al. The Montreal definition and classification of gastroesophageal reflux disease: a global evidence-based consensus. Am J Gastroenterol 2006;101:1900-1920.
  2. 2. Dent J, El-Serag HB, Wallander MA, et al. Epidemiology of gastro-oesophageal reflux disease: a systematic review. Gut 2005;54:710-717.
  3. 3. Earnest DL, Dorsch E, Jones J, et al. A placebo-controlled dose-ranging study of lansoprazole in the management of reflux esophagitis. Am J Gastroenterol 1998;93:238-243.
  4. 4. Sontag SJ, Hirschowitz BI, Holt S, et al. Two doses of omeprazole versus placebo in symptomatic erosive esophagitis: the U.S. Multicenter Study. Gastroenterology 1992;102:109-118.
  5. 5. Fass R, Mackel C, Sampliner RE. 24-hour pH monitoring in symptomatic patients without erosive esophagitis who did not respond to antireflux treatment. J Clin Gastroenterol 1994;19:97-99.
  6. 6. Holloway RH, Dent J, Narielvala F, et al. Relation between oesophageal acid exposure and healing of oesophagitis with omeprazole in patients with severe reflux oesophagitis. Gut 1996;38:649-654.
  7. 7. Fass R. Proton-pump inhibitor therapy in patients with gastro-oesophageal reflux disease: putative mechanisms of failure. Drugs 2007;67:1521-1530.
  8. 8. Hirano I, Richter JE. Practice Parameters Committee of the American College of Gastroenterology: ACG practice guidelines: esophageal reflux testing. Am J Gastroenterol 2007;102:668-685.
  9. 9. Bautista JM, Wong WM, Pulliam G, et al. The value of ambulatory 24 hr esophageal pH monitoring in clinical practice in patients who were referred with persistent gastroesophageal reflux disease (GERD) – related symptoms while on standard dose anti-reflux medications. Dig Dis Sci 2005;50:1909-1915.
  10. 10. Mainie I, Tutuian R, Shay S, et al. Acid and non-acid reflux in patients with persistent symptoms despite acid suppressive therapy: a multicentre study using combined ambulatory impedance-pH monitoring. Gut 2006;55:1398-1402.
  11. 11. Richter JE. The patient with refractory gastroesophageal reflux disease. Dis Esophagus 2006;19:443-447.
  12. 12. Bredenoord AJ, Dent J. Proton pump inhibitor–therapy refractory gastro-oesophageal reflux disease patients, who are they [letter]? Gut 2007;56:593-594.
  13. 13. Dent J, Brun J, Fendrick AM, et al. An evidence-based appraisal of reflux disease management – the Genval workshop report. Gut 1999;44:1-16.
  14. 14. Thomson AB, Barkun AN, Armstrong D, et al. The prevalence of clinically significant endoscopic findings in primary care patients with uninvestigated dyspepsia: the Canadian Adult Dyspepsia Empiric Treatment – Prompt Endoscopy (CADETPE) study. Aliment Pharmacol Ther 2003;17:1481-1491.
  15. 15. Hetzel DJ, Dent J, Reed WD, et al. Healing and relapse of severe peptic esophagitis after treatment with omeprazole. Gastroenterology 1988;95:903-912.
  16. 16. Caviglia R, Ribolsi M, Maggiano N, et al. Dilated intercellular spaces of esophageal epithelium in nonerosive reflux disease patients with physiological esophageal acid exposure. Am J Gastroenterol 2005;100:543-548.
  17. 17. Behar J, Sheahan D. Histologic abnormalities in reflux esophagitis. Arch Pathol 1975;99:387-391.
  18. 18. Ismail-Beigi F, Horton PF, Pope CE. Histological consequences of gastroesophageal reflux in man. Gastroenterology 1970;58:163-174.
  19. 19. Nandurkar S, Talley NJ, Martin CJ, et al. Esophageal histology does not provide additional useful information over clinical assessment in identifying reflux patients presenting for esophagogastroduodenoscopy. Dig Dis Sci 2000;45:217-224.
  20. 20. Weinstein WM, Bogoch ER, Bowes KL. The normal human esophageal mucosa: a histological reappraisal. Gastroenterology 1975;68:40-44.
  21. 21. Villanacci V, Grigolato PG, Cestari R, et al. Dilated intercellular spaces as markers of reflux disease: histology, semiquantitative score and morphometry upon light microscopy. Digestion 2001;64:1-8.
  22. 22. Calabrese C, Fabbri A, Bortolotti M, et al. Dilated intercellular spaces as a marker of oesophageal damage: comparative results in gastro-oesophageal reflux disease with or without bile reflux. Aliment Pharmacol Ther 2003;18:525-532.
  23. 23. Tobey NA, Carson JL, Alkiek RA, et al. Dilated intercellular spaces: a morphological feature of acid reflux – damaged human esophageal epithelium. Gastroenterology 1996;111:1200-1205.
  24. 24. Takubo K, Honma N, Aryal G, et al. Is there a set of histologic changes that are invariably reflux associated? Arch Pathol Lab Med 2005;129:159-163.
  25. 25. Zentilin P, Savarino V, Mastracci L, et al. Reassessment of the diagnostic value of histology in patients with GERD, using multiple biopsy sites and an appropriate control group. Am J Gastroenterol 2005;100:2299-2306.
  26. 26. Armstrong D, Vieth M, Fiocca R, et al. Are endoscopic negative GERD and reflux esophagitis different diseases? Baseline histology in GERD patients off-therapy – the CHEER study [abstract]. Gastroenterology 2003;124:A416.
  27. 27. Barlow WJ, Orlando RC. The pathogenesis of heartburn in nonerosive reflux disease: a unifying hypothesis. Gastroenterology 2005;128:771-778.
  28. 28. Ravelli AM, Villanacci V, Ruzzenenti N, et al. Dilated intercellular spaces: a major morphological feature of esophagitis. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2006;42:510-515.
  29. 29. Solcia E, Villani L, Luinetti O, et al. Altered intercellular glycoconjugates and dilated intercellular spaces of esophageal epithelium in reflux disease. Virchows Arch 2000;436:207-216.
  30. 30. Calabrese C, Bortolotti M, Fabbri A, et al. Reversibility of GERD ultrastructural alterations and relief of symptoms after omeprazole treatment. Am J Gastroenterol 2005;100:537-542.
  31. 31. Ribolsi M, Caviglia R, Gentile M, et al. Dilated intercellular space diameters of esophageal epithelium in NERD patients with typical symptoms resistant to PPI therapy [abstract]. Gastroenterology 2007;132:A139.
  32. 32. Farre R, van Malenstein H, de Vos R, et al. Weakly acidic solutions containing pepsin and bile acids can increase significantly esophageal mucosa permeability [abstract]. Gastroenterology 2007;132:A274-A275.
  33. 33. Barrison AF, Jarboe LA, Weinberg BM, et al. Patterns of proton pump inhibitor use in clinical practice. Am J Med 2001;111:469-473.
  34. 34. Hirano I, Zhang Q, Pandolfino JE, et al. Four-day Bravo pH capsule monitoring with and without proton pump inhibitor therapy. Clin Gastroenterol Hepatol 2005;3:1083-1088.
  35. 35. Kahrilas PJ, Wu S, Lin S, et al. Attenuation of esophageal shortening during peristalsis with hiatus hernia. Gastroenterology 1995;109:1818-1825.
  36. 36. Dickman R, Bautista JM, Wong WM, et al. Comparison of esophageal acid exposure distribution along the esophagus among the different gastroesophageal reflux disease (GERD) groups. Am J Gastroenterol 2006;101:2463-2469.
  37. 37. Fletcher J, Wirz A, Henry E, et al. Studies of acid exposure immediately above the gastro-oesophageal squamocolumnar junction: evidence of short segment reflux. Gut 2004;53:168-173.
  38. 38. Pandolfino JE, Zhang Q, Ghosh SK, et al. Acidity surrounding the squamocolumnar junction in GERD patients: “acid pocket” versus “acid film.” Am J Gastroenterol 2007;102:1-9.
  39. 39. DeVault K. A balancing view: empiric PPI therapy remains the champ, but not by a knockout! Am J Gastroenterol 2006;101:10-11.
  40. 40. Wang WH, Huang JQ, Zheng GF, et al. Is proton pump inhibitor testing an effective approach to diagnose gastroesophageal reflux disease in patients with noncardiac chest pain?: a meta-analysis. Arch Intern Med 2005;165:1222-1228.
  41. 41. Vela MF, Camacho-Lobato L, Srinivasan R, et al. Simultaneous intraesophageal impedance and pH measurement of acid and nonacid gastroesophageal reflux: effect of omeprazole. Gastroenterology 2001;120:1599-1606.
  42. 42. Katz P, Gideon RM, Tutuian R. Reflux symptoms on twice daily (BID) proton pump inhibitor (PPI) associated with non acid reflux; a manifestation of hypersensitive esophagus? [abstract]. Gastroenterology 2005;128:A130.
  43. 43. Zerbib F, Roman S, Ropert A, et al. Esophageal pH-impedance monitoring and symptom analysis in GERD: a study in patients off and on therapy. Am J Gastroenterol 2006;101:1956-1963.
  44. 44. Mainie I, Tutuian R, Agrawal A, et al. Combined multichannel intraluminal impedance-pH monitoring to select patients with persistent gastro-oesophageal reflux for laparoscopic Nissen fundoplication. Br J Surg 2006;93:1483-1487.
  45. 45. Blondeau K, Dupont LJ, Mertens V, et al. Improved diagnosis of gastro-oesophageal reflux in patients with unexplained chronic cough. Aliment Pharmacol Ther 2007;25:723-732.
  46. 46. Champion G, Richter JE, Vaezi MF, et al. Duodenogastroesophageal reflux: relationship to pH and importance in Barrett’s esophagus. Gastroenterology 1994;107:747-754.
  47. 47. Vaezi MF, Richter JE. Role of acid and duodenogastroesophageal reflux in gastroesophageal reflux disease. Gastroenterology 1996;111:1192-1199.
  48. 48. Marshall RE, Anggiansah A, Owen WA, et al. The relationship between acid and bile reflux and symptoms in gastro-oesophageal reflux disease. Gut 1997;40:182-187.
  49. 49. Netzer P, Gut A, Brundler R, et al. Influence of pantoprazole on oesophageal motility, and bile and acid reflux in patients with oesophagitis. Aliment Pharmacol Ther 2001;15:1375-1384.
  50. 50. Todd JA, Basu KK, de Caestecker JS. Normalization of oesophageal pH does not guarantee control of duodenogastro-oesophageal reflux in Barrett’s oesophagus. Aliment Pharmacol Ther 2005;21:969-975.
  51. 51. Tack J, Koek G, Demedts I, et al. Gastroesophageal reflux disease poorly responsive to single-dose proton pump inhibitors in patients without Barrett’s esophagus: acid reflux, bile reflux, or both? Am J Gastroenterol 2004;99:981-988.
Komentarz
prof. dr hab. med. Andrzej Dąbrowski Klinika

Większość ekspertów jest zgodna, że chorobę refluksową przełyku (GERD) oporną na leczenie rozpoznajemy wówczas, gdy jej objawy lub refluksowe zapalenie przełyku utrzymują się pomimo stosowania inhibitorów pompy protonowej (IPP) w podwójnej standardowej dawce. Pacjenci z chorobą refluksową przełyku oporną na leczenie stanowią ok. 20% wszystkich chorych z GERD.1

Autorzy artykułu w zwięzłej formie przedstawiają opcje diagnostyczne możliwe do uwzględnienia w tej grupie chorych i zmierzające do wyjaśnienia natury tego zjawiska. Odpowiednio dobrane badania specjalistyczne mogą pomóc w ustaleniu przyczyny „oporności” GERD i wskazać stosowne metody leczenia.

Najczęstszym objawem GERD jest zgaga. Należy jednak pamiętać, że mogą ją wywołać zarówno epizody refluksu żołądkowo-przełykowego o różnym składzie chemicznym: refluks kwaśny (pH <4), refluks słabo kwaśny (pH 4-7) i refluks alkaliczny (najczęściej z domieszką żółci), jak też zjawiska niemające związku z refluksem, takie jak zaburzenia motoryki przełyku czy rozciąganie przełyku przez treść pokarmową z domieszką gazu lub bez niej.

Pierwszym krokiem diagnostycznym w przypadku GERD opornej na leczenie powinno być badanie endoskopowe. Panuje zgodność, że pobieranie wycinków do badania histopatologicznego nie jest bezwzględnie konieczne we wszystkich przypadkach GERD. Nadal toczy się dyskusja na temat przydatności diagnostycznej mikroskopowych wykładników tej choroby, takich jak: hiperplazja komórek warstwy podstawnej (swoistość 45%), wydłużenie brodawek (swoistość 80%) czy też poszerzone przestrzenie międzykomórkowe (swoistość 70%).2 Wiele argumentów przemawia jednak za tym, że w przypadku choroby refluksowej przełyku opornej na leczenie pobranie wycinków jest uzasadnione (tab. 1). Należy przy tym pamiętać, że wycinki powinny być pobrane zarówno z dystalnej, jak i proksymalnej części przełyku.

Tabela 1. Argumenty wskazujące na przydatność badania histopatologicznego wycinków błony śluzowej przełyku, pobranych w czasie endoskopii u chorych z GERD2

Tabela 1. Argumenty wskazujące na przydatność badania histopatologicznego wycinków błony śluzowej przełyku, pobranych w czasie endoskopii u chorych z GERD2

U 50-70% chorych z objawami GERD klasyczne badanie endoskopowe (w świetle białym i bez powiększenia) nie wykazuje żadnych odchyleń od normy. Jeszcze do niedawna rozpoznawano wówczas tzw. nienadżerkową chorobę refluksową przełyku (NERD – nonerosive reflux disease). Dzisiaj wiadomo, że nie należy ustalać rozpoznania NERD, gdy u chorego z objawami GERD i prawidłowym endoskopowym obrazem przełyku nie wykonało się 24-godzinnego monitorowania wewnątrzprzełykowej pH-metrii z impedancją. Wyższość tej metody nad monitorowaniem tylko wewnątrzprzełykowego pH polega przede wszystkim na zdolności rozpoznania epizodów refluksu niekwaśnego, ze zróżnicowaniem ich charakteru fizycznego (treść pokarmowa, płyn, gaz, mieszane) oraz oceną zasięgu refluksu w obrębie przełyku. Badanie to pozwala również na korelację epizodów refluksu z objawami. Wykonanie go, po odstawieniu IPP, u chorych z typowymi objawami refluksu (zgaga lub regurgitacja) i prawidłowym wynikiem endoskopii pozwala zmniejszyć proporcję pacjentów sklasyfikowanych pierwotnie jako mających „zgagę czynnościową” z 43% do 26%.3 Chorzy ze zgagą czynnościową stanowią więc liczną podgrupę wśród osób z GERD oporną na leczenie (tab. 2).

Tabela 2. Współczesna klasyfikacja chorych z objawami GERD i prawidłowym wynikiem endoskopii3

Tabela 2. Współczesna klasyfikacja chorych z objawami GERD i prawidłowym wynikiem endoskopii3

Należy również pamiętać, że chorzy ze zgagą czynnościową to osoby, u których objawy GERD nie są spowodowane refluksem żołądkowo-przełykowym. Inaczej mówiąc, nie jest to choroba refluksowa przełyku. Objawy mają tu podłoże psychosomatyczne i nawet największe dawki IPP czy też leczenie operacyjne (fundoplikacja metodą Nissena) nie przyniesie tym chorym trwałej ulgi. Poprawę można uzyskać stosując leki przeciwdepresyjne lub psychoterapię.

Impedancja z pH-metrią wykonana w czasie przyjmowania IPP pozwala zidentyfikować również chorych, u których lek stosowany jest w niewystarczającej dawce. Bardzo ważnym czynnikiem wpływającym na siłę działania IPP u danego pacjenta są genetycznie uwarunkowane różnice w metabolizmie tego leku w wątrobie, zależne od cytochromu P450 (CYP). Znane są przynajmniej trzy genetyczne warianty polimorfizmu CYP2C19, które w istotnym stopniu wpływają na farmakokinetykę, farmakodynamikę i kliniczne efekty stosowania IPP.4 Te warianty to: homozygoty intensywnie metabolizujące (homEM), heterozygoty intensywnie metabolizujące (hetEM) oraz osoby wolno metabolizujące (PM) IPP. Co ciekawe, ok. 70% populacji ludzi białych to osoby intensywnie metabolizujące IPP, podczas gdy osoby wolno metabolizujące stanowią tylko 3%. U osób wolno metabolizujących, IPP osiągają znacznie wyższe stężenie we krwi oraz w większym stopniu hamują wydzielanie kwasu w żołądku. Polimorfizm CYP2C19 przekłada się więc w istotny sposób na kliniczne efekty stosowania IPP. Wyniki wielu badań oceniających siłę działania IPP w zależności od polimorfizmu CYP2C19 pozwalają dzisiaj na obliczenie wskaźników korekty dawki poszczególnych leków (tab. 3).

Tabela 3. Wskaźniki korekty dawki dla różnych wariantów polimorfizmu CYP2C194

Tabela 3. Wskaźniki korekty dawki dla różnych wariantów polimorfizmu CYP2C194

Z obliczeń tych wynika, że homozygoty i heterozygoty intensywnie metabolizujące) wymagają 3-8 razy większych dawek IPP, aby uzyskać taki sam efekt hamowania wydzielania kwasu jak u osób wolno matebolizujących.

Badanie za pomocą sondy spektrofotometrycznej, umożliwiające rejestrację obecności żółci (a konkretnie bilirubiny) w refluksacie nie ma większego zastosowania w codziennej praktyce klinicznej. Jest to metoda przydatna w badaniach naukowych nad rolą refluksu dwunastniczo-żołądkowo-przełykowego w patogenezie GERD. Badaniem mającym duże znaczenie praktyczne jest natomiast 24-godzinne monitorowanie wewnątrzprzełykowej pH-metrii z impedancją. Obecnie coraz więcej specjalistycznych ośrodków gastroenterologicznych w Polsce ma możliwość wykonania tego badania.

Wymieniany w artykule baklofen – agonista receptorów B dla kwasu gamma-aminomasłowego (GABAB) – mógłby być idealnym lekiem działającym przyczynowo w GERD, gdyż zwiększa napięcie dolnego zwieracza przełyku. Problem polega jednak na tym, że lek ten nie jest zarejestrowany do leczenia GERD, a poza tym stosunkowo często ma działania niepożądane, trudne do zaakceptowania przez chorego w długotrwałej terapii. Nadal więc czekamy na lek, który mógłby skutecznie i bez dokuczliwych działań niepożądanych zwiększać napięcie dolnego zwieracza przełyku, a przez to eliminować czynnik o największym znaczeniu patogenetycznym dla GERD.

Piśmiennictwo

1. DeVault KR, Castell DO. American College of Gastroenterology. Updated guidelines for the diagnosis and treatment of gastroesophageal reflux disease. Am J Gastroenterol 2005;100(1):190-200.

2. Vieth M. Structural abnormalities of endoscopy-negative reflux disease – real or perceived? Digestion 2008;78 Suppl 1:24-30.

3. Savarino E, Zentilin P, Tutuian R, et al. The role of nonacid reflux in NERD: lessons learned from impedance-pH monitoring in 150 patients off therapy. Am J Gastroenterol 2008;103(11):2685-93.

4. Kirchheiner J, Glatt S, Fuhr U, et al. Relative potency of proton-pump inhibitors-comparison of effects on intragastric pH. Eur J Clin Pharmacol 2009;65(1):19-31.

Następny artykuł:

Metody diagnostyczne u osób z oporną na leczenie chorobą refluksową przełyku

Fernando Fornari
Daniel Sifrim
prof. dr hab. med. Andrzej Dąbrowski
prof. dr hab. med. Andrzej Dąbrowski
Facebook Podziel się LinkedIn Dodaj do Linkedin Wyślij mailem Wyślij mailem
Ulubione Dodaj do ulubionych
Gastroenterologia , diagnostyka , farmakoterapia , Choroby wewnętrzne