Terapia testosteronem u starszych mężczyzn – krytyczne spojrzenie na zalecenia ACP

>30% u mężczyzn >70 r.ż. oraz 50% u mężczyzn >80 r.ż., niemniej częstość istotnego klinicznie niedoboru tego hormonu (rozumianego jako występowanie 3 objawów dotyczących sfery seksualnej oraz stężenia testosteronu całkowitego <11 nmol/l [320 ng/dl]) jest niższa.

Nie ma zgodności, czy niespecyficzne objawy związane z postępującym z wiekiem obniżeniem stężenia testosteronu, takie jak: zaburzenia seksualne, obniżenie energii i masy mięśni, zaburzenia nastroju, zmiany gęstości mineralnej kości, choroby układu krążenia, depresja, obniżone libido, zaburzenia wzwodu, zredukowana objętość ejakulatu, zmniejszenie owłosienia ciała i twarzy, ogólna słabość oraz zwiększona śmiertelność, są konsekwencją tych zmian hormonalnych, czy wynikiem wpływu innych czynników, takich jak choroby przewlekłe i stosowane leki.

Wpływ leczenia testosteronem u mężczyzn z postępującym z wiekiem niedoborem tego hormonu jest kontrowersyjny. Amerykańska Food and Drug Administration (FDA) wymaga od producentów preparatów testosteronu umieszczania w ulotce dla pacjentów stwierdzenia, że są one zaaprobowane do stosowania tylko u osób ze znaną przyczyną niedoboru testosteronu.

W styczniu 2020 r. American College of Physicians (ACP) opublikowało zalecenia dotyczące terapii testosteronem u starszych mężczyzn koniecznej ze względu na związany z wiekiem niedobór tego hormonu. Celem opracowania zaleceń przez ekspertów ACP (wspieranych przez American Academy of Family Physicians [AAFP]) było przedstawienie rekomendacji opartych na wynikach najnowszych badań klinicznych dotyczących korzyści, zagrożeń oraz kosztów leczenia testosteronem u mężczyzn z jego niedoborem związanym z wiekiem. Dokument ten nie został przygotowany z myślą o przeprowadzaniu badań przesiewowych w kierunku niedoboru testosteronu, rozpoznawaniu hipogonadyzmu czy też monitorowaniu stężenia testosteronu u mężczyzn. Grupą jego odbiorców są wszyscy klinicyści oraz populacja pacjentów z postępującym z wiekiem niedoborem testosteronu.

Zalecenia zostały oparte na wynikach badań klinicznych z lat 1980-2019, poddanych wnikliwej ocenie przez ekspertów ACP (zarówno klinicystów, jak i nieklinicystów, specjalistów od zdrowia publicznego). Oceniano tzw. krytyczne wyniki, czyli: jakość życia, zaburzenia wzwodu, działania niepożądane, tj. poważne incydenty sercowo-naczyniowe, głęboką zakrzepicę żylną lub zatorowość płucną, śmiertelność oraz częstość występowania raka gruczołu krokowego, a także tzw. istotne wyniki, jak: energię i witalność, sprawność fizyczną, nastrój (depresję), redukcję złamań, libido oraz objawy ze strony dolnych dróg moczowych (LUTS – lower urinary tract symptoms). Funkcje seksualne oceniano za pomocą skali Aging Males’ Symptoms (AMS) oraz International Index of Erectile Function (IIEF).

Podsumowanie wyników analizy badań klinicznych

Ocenie poddano 38 randomizowanych badań klinicznych, średni wiek mężczyzn leczonych testosteronem wynosił 66 lat, a czas obserwacji od 6 do 36 miesięcy. Średnie wyjściowe stężenie testosteronu całkowitego wynosiło 10,4 nmol/l (300 ng/dl) lub było niższe (20 badań), ale w niektórych badaniach do leczenia kwalifikowano pacjentów z wyższym stężeniem tego hormonu. Wyniki nie różniły się istotnie w zależności od wyjściowych stężeń testosteronu oraz zastosowanego preparatu.

Jakość życia

W 7 badaniach wykazano niewielką poprawę jakości życia ocenianą za pomocą skali AMS, niemniej wpływ mogła mieć poprawa funkcji seksualnych, którą oceniano z wykorzystaniem subskali AMS.

Funkcje seksualne

Wykazano niewielką ogólną poprawę funkcji seksualnych w 7 badaniach klinicznych (skala AMS oraz IIEF), a także niewielką poprawę erekcji.

Sprawność fizyczna

Udokumentowano niewielką poprawę sprawności fizycznej lub brak wpływu na ten parametr w 7 badaniach klinicznych. Sprawność fizyczną mierzono metodą obiektywną, np. za pomocą testu chodu. Wykazano również niewielką poprawę lub brak wpływu terapii na oceniany parametr w 5 badaniach z zastosowaniem subiektywnej metody oceny sprawności fizycznej (Short Form-36 Health Survey).

Niekorzystny wpływ na zdarzenia sercowo-naczyniowe

W 14 badaniach stwierdzono niewielki wzrost ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych lub brak wpływu stosowanej terapii na ten parametr.

Poważne działania niepożądane

W 8 badaniach nie wykazano zwiększonego ryzyka poważnych działań niepożądanych albo konieczności przerwania leczenia testosteronem z powodu ich wystąpienia.

Śmiertelność

Oceniane przez ACP badania kliniczne nie miały odpowiedniej mocy statystycznej, aby oceniać wpływ terapii testosteronem na śmiertelność, a z wielu badań nawet wykluczono mężczyzn z wysokim ryzykiem zgonu (np. ze świeżo rozpoznaną chorobą wieńcową w wywiadzie). Niemniej analiza wyników 12 badań klinicznych wykazała mniejszą śmiertelność wśród pacjentów leczonych testosteronem w porównaniu z grupą placebo (0,4% [CI 0,07% do 0,99%] vs 1,5% [CI, 0,48% do 2,89%]; iloraz szans [OR – odds ratio] 0,47 [CI 0,25 do 0,89]). Grupa ekspertów oceniła jednak te dane jako mało wiarygodne z powodu małej liczby pacjentów, heterogeniczności badanych grup i innych wątpliwości metodologicznych. W związku z tym nie wyciągnęła z nich ostatecznych wniosków dotyczących wpływu terapii testosteronem na śmiertelność.

Inne efekty leczenia

Terapia testosteronem poprawia witalność oraz zmniejsza zmęczenie w bardzo niewielkim stopniu (3 badania). W 5 badaniach oceniano wpływ terapii testosteronem na depresję, stosując różne narzędzia diagnostyczne. Wykazano bardzo niewielką poprawę w trakcie terapii testosteronem, ale wielu pacjentów nie miało objawów depresji w momencie rozpoczęcia leczenia. Nie wykazano wpływu terapii na funkcje poznawcze.

Nie uzyskano wystarczających danych pozwalających ocenić wpływ terapii testosteronem na występowanie złamań. Dane z 20 badań prospektywnych trwających od 0,7 do 10,3 roku potwierdziły, że nie odnotowano wzrostu ryzyka zgonu, zdarzeń sercowo-naczyniowych, raka gruczołu krokowego, zatorowości płucnej lub głębokiej zakrzepicy żylnej. Nie są dostępne dane dotyczące bezpieczeństwa terapii długoterminowej. W wielu badaniach wykluczono pacjentów aktualnie chorujących na choroby układu krążenia. W badaniach obserwacyjnych nie wykazano różnic w częstości występowania istotnych działań niepożądanych u pacjentów stosujących preparaty domięśniowe i przezskórne.

Ocena preferencji pacjentów

Oceniano również preferencje dotyczące wyboru preparatu testosteronu. W badaniu przeprowadzonym z udziałem 382 pacjentów 53% preferowało formy domięśniowe ze względu na niższą cenę, ale w innym badaniu, do którego włączono 54 chorych, 71% z nich wybrało formę żelu przez­skórnego ze względu na wygodę i łatwość stosowania.

Objawy niedoboru testosteronu

W badaniu przeprowadzonym wśród 312 mężczyzn z niedoborem testosteronu najbardziej dokuczliwymi objawami były: brak energii (90% pacjentów, którzy zdecydowali się na terapię testosteronem, vs 81% tych, którzy jej odmówili), zmniejszona siła i wytrzymałość (86% vs 76%) oraz pogorszenie wydajności pracy (52% vs 31%).

W badaniu u 95 pacjentów z hipogonadyzmem, którzy nie otrzymali terapii testosteronem, najbardziej dokuczliwymi objawami były: zaburzenia erekcji (66,3%), obniżenie libido (55,8%) oraz utrata energii lub zwiększone zmęczenie (47,4%).

Gotowość do leczenia testosteronem

W 3 badaniach oceniono gotowość mężczyzn do poddania się leczeniu. W badaniu z udziałem 110 pacjentów konsultowanych urologicznie u 50% rozpoznano hipogonadyzm (połowa z nich miała kliniczną diagnozę hipogonadyzmu); 43% mężczyzn zgłosiło chęć leczenia testosteronem niezależnie od diagnozy urologicznej, chociaż połowa miała wątpliwości dotyczące ryzyka leczenia preparatami tego hormonu. Wykazano również, że od 30% do 62% pacjentów przerywa terapię testosteronem.

Koszty leczenia testosteronem w USA

Roczny koszt terapii testosteronem w 2016 r. u jednego pacjenta wynosił 2135 dol. w przypadku stosowania preparatów przezskórnych i 156 dol., gdy podawano preparaty domięśniowe.

Istotne ograniczenia w formułowaniu zaleceń

Ponieważ badania kliniczne były ograniczone w czasie, nie ma dowodów na długoterminowe korzyści lub zagrożenia płynące z leczenia testosteronem. Dowody dotyczące śmiertelności są również niejednoznaczne z powodu błędów metodologicznych i małej liczby badanych.

Wpływ chorób współistniejących

Wyniki badań klinicznych, które obejmowały tylko otyłych mężczyzn, mężczyzn z cukrzycą lub zespołem metabolicznym, były podobne do wyników uzyskanych w ogólnej populacji pacjentów.

Rekomendacje

W tabeli 1 zawarto rekomendacje sformułowane przez ekspertów ACP. 

Omówienie rekomendacji 1a-c

Wyniki badań wskazują, że mężczyźni z niskim stężeniem testosteronu związanym z wiekiem (≤10,4 nmol/l [300 ng/dl]) odnoszą niewielkie korzyści z leczenia tym hormonem w zakresie funkcji seksualnych ocenianych na podstawie skali AMS i IIEF. Dowody wskazują tylko na niewielką poprawę lub jej brak w odniesieniu do sprawności fizycznej, objawów depresyjnych, energii i witalności oraz zdolności poznawczych. Niewielka poprawa jakości życia według skali AMS wynikała prawdopodobnie z poprawy funkcji seksualnych. Ocena wpływu terapii testosteronem na choroby układu krążenia oraz ryzyko wystąpienia działań niepożądanych jest mało miarodajna ze względu na niską moc badań lub ograniczone informacje. Dlatego wnioski dotyczące wpływu terapii testosteronem na układ sercowo-naczyniowy, raka prostaty lub inne działania niepożądane są niemiarodajne. W związku z powyższym w USA wymagane jest oznakowanie preparatów testosteronu ostrzeżeniem o możliwym zwiększonym ryzyku wystąpienia zawałów serca i udarów mózgu.

Wyniki badań wskazują na osobniczą zmienność efektów leczenia testosteronem, dlatego FDA w USA nie rekomenduje stosowania preparatów tego hormonu u wszystkich pacjentów z jego niskim stężeniem związanym z wiekiem, zaleca natomiast świadome podejmowanie decyzji odnośnie do terapii. Ponieważ większość badań klinicznych nad stosowaniem testosteronu trwała do 12 miesięcy lub krócej, długoterminowe korzyści i możliwe szkody wynikające z leczenia preparatami tego hormonu nie są znane. Kontynuowanie terapii bez wyraźnych korzyści wiązałoby się z dodatkowymi kosztami, dlatego w trakcie leczenia (około 12 miesięcy) należy zweryfikować jego efekty i jeżeli nie stwierdza się poprawy funkcji seksualnych, należy je przerwać.

Zarówno domięśniowe, jak i przezskórne preparaty testosteronu wpływają korzystnie na funkcje seksualne. Nie obserwowano istotnych różnic w skuteczności klinicznej oraz ryzyku terapii, chociaż dostępne dane porównujące te preparaty są skąpe. Pacjenci preferowali preparaty domięśniowe z powodu znacznie mniejszych kosztów terapii, niewystępowania różnic w ich skuteczności i podobnego profilu bezpieczeństwa stosowania.

Omówienie rekomendacji 2

Wykazano niewielkie korzyści lub nieskuteczność leczenia testosteronem w odniesieniu do typowych problemów związanych ze starzeniem się, w tym obniżonej energii i witalności, sprawności fizycznej i funkcji poznawczych. Jednocześnie nie ma dowodów na długotrwałe ryzyko terapii testosteronem. Wykazano niewielką redukcję śmiertelności podczas leczenia tym hormonem, ale badania budzą wątpliwości metodologiczne – różnice statystycznie były niewielkie i często z badań wykluczano mężczyzn z najwyższym ryzykiem zgonu. W związku z tym – jak już wcześniej podkreślono – eksperci ACP uważają, że dostępne dane są niewystarczające do oceny wpływu leczenia testosteronem na śmiertelność. Według nich terapia testosteronem u mężczyzn z obniżonym stężeniem tego hormonu związanym z wiekiem nie powinna być stosowana u wszystkich pacjentów, a tylko u mężczyzn ze współistniejącymi zaburzeniami seksualnymi.

Krytyczne spojrzenie na rekomendacje ACP 2020

Opublikowane w styczniu 2020 r. rekomendacje ACP budzą wiele kontrowersji. Prezentują one odmienne podejście do leczenia zastępczego testosteronem nie tylko w stosunku do powszechnych w Europie zaleceń European Association of Urology (EAU), lecz także do stanowiska amerykańskiego Endocrine Society, co jest tym bardziej niezrozumiałe.

Zalecenia ACP są niezwykle zachowawcze, sprowadzają rolę leczenia zastępczego testosteronem prawie wyłącznie do terapii zaburzeń seksualnych (obniżone libido, zaburzenia wzwodu) u mężczyzn z obniżonym stężeniem tego hormonu. Takie podejście do leczenia zastępczego testosteronem u starszych mężczyzn jest niezwykle kontrowersyjne i budzi nie tylko wątpliwości, ale wręcz sprzeciw, zwłaszcza wśród lekarzy endokrynologów, diabetologów i wielu innych klinicystów.

Dostępne są wyniki wielu badań klinicznych – przekrojowych (cross-sectional) i obserwacyjnych (longitudinal), ale przede wszystkim interwencyjnych, w których wykazano niezbicie, że niedobór testosteronu u starszych mężczyzn wpływa na trzy główne sfery: seksualną, psychiczną oraz metaboliczną. O ile wpływ na sferę seksualną jest według autorów zaleceń ACP podstawowym wskazaniem do leczenia zastępczego testosteronem, o tyle oddziaływanie na sferę psychiki jest przez nich bagatelizowane i niedoceniane, natomiast wpływ na metabolizm właściwie pomijany.

Skoro autorzy rekomendacji ACP stwierdzają, że pacjenci z niskimi stężeniami testosteronu żyją krócej, a badania interwencyjne wykazały, że leczenie zastępcze tym hormonem zmniejsza śmiertelność (w wielu badaniach w sposób niebudzący wątpliwości i jednoznaczny statystycznie), to należy zadać pytanie: jaki jest mechanizm negatywnego wpływu niskich stężeń testosteronu na śmiertelność, a co za tym idzie: dlaczego leczenie preparatami tego hormonu ją zmniejsza?

Testosteron a zespół metaboliczny i cukrzyca typu 2

Opisany w 1988 r. tzw. zespół metaboliczny współtworzą: dyslipidemia, nadciśnienie tętnicze, hiperglikemia i otyłość. Jest on istotnym czynnikiem ryzyka chorób układu krążenia. Wspólnym mianownikiem tych zaburzeń jest oporność insulinowa i hiperinsulinizm. Definicja zespołu metabolicznego opracowana przez ekspertów International Diabetes Federation (IDF) zwraca uwagę na fundamentalne znaczenie otyłości centralnej (brzusznej, wisceralnej) w jego etiopatogenezie. U mężczyzn z zespołem metabolicznym ryzyko chorób układu krążenia i zgonu jest 4-krotnie wyższe.

Częstość hipogonadyzmu wynosi od 10-20% u mężczyzn w wieku 40-60 lat do 40-50% u mężczyzn w wieku 60-80 lat. Poza typowymi objawami klinicznymi, zwłaszcza dotyczącymi sfery seksualnej, niedobór testosteronu powoduje wzrost ryzyka otyłości i chorób układu krążenia i koreluje ujemnie z tymi samymi czynnikami ryzyka co otyłość i zespół metaboliczny, tj. nadciśnieniem tętniczym, podwyższonymi stężeniami cholesterolu frakcji LDL i cholesterolu całkowitego, prozakrzepowym profilem osocza, zwiększonym stężeniem fibrynogenu, podwyższonym stężeniem czynników prozapalnych oraz częstością występowania choroby niedokrwiennej serca. Wykazano, że u pacjentów z niskim stężeniem testosteronu ryzyko wystąpienia cukrzycy typu 2 jest 2,7 razy wyższe. Zgodnie zaś z wynikami badania NHANES III ryzyko cukrzycy typu 2 u mężczyzn ze stężeniami testosteronu całkowitego w najniższym kwartylu wzrasta nawet ponad 4-krotnie. W badaniu MMAS wykazano natomiast, że ryzyko zespołu metabolicznego wzrasta 2-krotnie na każde odchylenie standardowe (SD – standard deviation) stężenia testosteronu całkowitego. W polskiej populacji nawet 45% mężczyzn z cukrzycą typu 2 i ponad 40% mężczyzn ze stanem przedcukrzycowym ma niedobór testosteronu. Wiele nieprawidłowości metabolicznych występuje u mężczyzn zarówno z zespołem metabolicznym i cukrzycą typu 2, jak i z niedoborem testosteronu (tab. 2).

Tabela 2. Czynniki ryzyka u pacjentów z niedoborem testosteronu, cukrzycą typu 2 i zespołem metabolicznym

Parę lat temu powstał pomysł rozpoznawania u mężczyzn tzw. zespołu hipoandrogenometabolicznego (HAM – hypoandrogen-metabolic syndrome) jako odrębnej jednostki chorobowej. Mimo że nie utrwalił się w piśmiennictwie, to American Diabetes Association (ADA) zaleca u każdego pacjenta z cukrzycą typu 2 oznaczanie stężenia testosteronu i ewentualne leczenie zastępcze preparatami tego hormonu.

Testosteron a miażdżyca i choroby układu krążenia

Wpływ testosteronu na czynniki ryzyka rozwoju miażdżycy jest mniej poznany, ale zważywszy na powszechność występowania niedoboru tego hormonu i chorób układu krążenia u mężczyzn, niewątpliwie istnieje. W większości badań przekrojowych wykazano, że im niższe stężenie testosteronu, tym wyższe ryzyko miażdżycy oraz nasilenie zmian miażdżycowych w tętnicach wieńcowych. Potencjalne mechanizmy wpływu testosteronu na ryzyko chorób układu krążenia przedstawiono w tabeli 3.

Tabela 3. Mechanizmy potencjalnie korzystnego wpływu testosteronu na ryzyko chorób układu krążenia

 

Wyniki badań ostatnich lat wskazują, że terapia zastępcza testosteronem nie wpływa istotnie na ryzyko chorób układu krążenia, ale w wielu przypadkach ma działanie dobroczynne. Nie jest co prawda zalecana jako prewencja pierwotna lub wtórna u pacjentów z chorobami sercowo-naczyniowymi, szczególnie chorobą niedokrwienną serca, ale poprzez korzystne działania metaboliczne może pośrednio modyfikować ryzyko chorób serca. Co więcej, badania polskich autorów były pierwszymi, w których wykazano, że niedobór testosteronu istotnie zmniejsza przeżywalność u pacjentów z niewydolnością krążenia. Poza niestabilną chorobą wieńcową, istotnymi zaburzeniami rytmu serca oraz niewydolnością serca w III-IV klasie według New York Heart Association (NYHA) nie ma kardiologicznych przeciwwskazań do terapii testosteronem.

Testosteron a ogólna śmiertelność

Wykazano, że u mężczyzn po 40 r.ż. z niskimi stężeniami testosteronu (<2,5 ng/ml) ryzyko zgonu wzrasta aż o 68%. Natomiast prospektywna, ponad 20-letnia obserwacja 794 pacjentów w badaniu Rancho Bernardo Study potwierdziła, że ryzyko zgonu wśród mężczyzn ze stężeniami testosteronu w najniższym kwartylu było o 44% wyższe w porównaniu z najwyższym kwartylem, a do zgonu dochodziło głównie na skutek chorób układu krążenia. Te korelacje pozostały istotne po uwzględnieniu w analizie wpływu: wieku, masy ciała, nałogów i trybu życia. Jak już wspomniano, wykazano również, że terapia testosteronem istotnie zmniejsza ogólną śmiertelność oraz wywołaną chorobami układu krą­żenia.

Testosteron a choroby metaboliczne/miażdżyca – praktyczne wnioski

Obecnie wiele danych wskazuje, że mężczyźni z niedoborem testosteronu są obciążeni istotnie wyższym ryzykiem zespołu metabolicznego (zaburzeń gospodarki lipidowej, węglowodanowej, nadciśnienia i otyłości, a także stanu przedcukrzycowego i cukrzycy typu 2). Obserwuje się u nich również wyższe ryzyko i zaawansowanie zmian miażdżycowych, częstsze występowanie choroby niedokrwiennej serca i wyższą śmiertelność ogólną oraz wywołaną chorobami układu krążenia. Ponadto leczenie zastępcze testosteronem nie tylko nie zwiększa ryzyka chorób serca, lecz także może wywierać działanie ochronne. Nie zmienia to faktu, że nadal konieczne są duże badania prospektywne oceniające obiektywnie ten wpływ.

Wobec powyższych spostrzeżeń oczywista wydaje się teza, że nie należy roli testosteronu i jego niedoboru sprowadzać tylko do sfery seksualnej. Znając rolę testosteronu w patogenezie chorób metabolicznych i układu krążenia, należy dążyć do rozpoznawania niedoboru tego hormonu u mężczyzn z chorobami internistycznymi, a u pacjentów z już wykrytym niedoborem trzeba rozszerzyć diagnostykę w kierunku chorób sercowo-naczyniowych i zaburzeń metabolicznych.

Zalecenia ACP – dlaczego tak zachowawcze?

Wydaje się, że przyczyny ograniczenia wskazań ACP do terapii zastępczej testosteronem u mężczyzn z jego niedoborem związanym z wiekiem i zaburzeniami seksualnymi są złożone:

1. Zalecenia ACP są skierowane do ogółu lekarzy internistów i lekarzy rodzinnych, a nie do specjalistów endokrynologii, diabetologii czy urologii – dlatego muszą być bezpieczne dla większości pacjentów i możliwe do realizacji w praktykach lekarzy rodzinnych. Konsekwencją takiego założenia jest często niepodjęcie leczenia u pacjentów z chorobami współistniejącymi wymagającymi szerszej diagnostyki i większego doświadczenia lekarza.
2. W USA leczenie zastępcze jest masowo stosowane przez mężczyzn, znaczna część z nich nie ma wskazań do terapii, która często odbywa się bez odpowiedniej kontroli, a jej celem jest działanie anaboliczne na tkankę mięśniową lub tzw. anti-aging. Zachowawcze zalecenia ACP mają pomóc w ograniczeniu stosowania terapii zastępczej testosteronem w USA.

Uwaga: eksperci ACP zalecają stosowanie preparatów do iniekcji domięśniowych jako tańszych od preparatów przezskórnych. W zaleceniach europejskich za złoty standard leczenia uważa się żele z testosteronem. Obie formy mają podobną skuteczność, ale żele mają korzystniejszy profil farmakokinetyczny, powodują mniej działań niepożądanych i są łatwiejsze w stosowaniu. W Europie różnice w cenie preparatów w obu formach nie są tak duże jak w USA.

Aktualne zalecenia EAU

Należy zaznaczyć, że zalecenia EAU (podobnie jak Endocrine Society w USA) dotyczą wszystkich pacjentów z hipogonadyzmem niezależnie od przyczyny, czyli nie opracowano osobnych rekomendacji dla mężczyzn w starszym wieku z niedoborem testosteronu.

Poniżej przedstawiono najważniejsze punkty tych zaleceń:

1. Definicja hipogonadyzmu – zespół kliniczny spowodowany niedoborem testosteronu, który może wpływać niekorzystnie na działanie wielu układów oraz jakość życia. Rozpoznanie ustalamy tylko w przypadku współwystępowania objawów klinicznych hipogonadyzmu oraz niskich stężeń testosteronu

2. Hipogonadyzm może być skutkiem choroby jąder (pierwotny), podwzgórza lub przysadki (wtórny) albo mieć przyczynę mieszaną (ten typ występuje najczęściej u mężczyzn w starszym wieku i określany jest hipogonadyzmem późnym (late-onset hypogonadism) lub hipogonadyzmem związanym z wiekiem

3. Należy dążyć do poznania przyczyny hipogonadyzmu (np. oznaczyć stężenie hormonu luteinizującego [LH – luteinizing hormone] i hormonu folikulotropowego [FSH – follicle stimulating hormone) – możliwość rozpoznania np. zaburzeń płodności

4. Za najbardziej charakterystyczne dla niedoboru testosteronu uważa się następujące objawy:

• mniejsza częstotliwość myślenia o seksie
• niewystępowanie porannych wzwodów
• zaburzenia wzwodu

5. Innymi objawami niedoboru testosteronu są:

• zmniejszona objętość jąder
• zaburzenia płodności
• zmniejszenie owłosienia ciała i twarzy
• ginekomastia
• zmniejszenie masy i siły mięśni
• otyłość brzuszna
• zespół metaboliczny
• oporność insulinowa i cukrzyca typu 2
• obniżona masa tkanki kostnej/osteoporoza
• niewielka niedokrwistość
• uderzenia gorąca
• obniżenie nastroju, zmęczenie, gniew
• zaburzenia snu i depresja

6. Rekomenduje się ograniczenie rozpoznawania niedoboru testosteronu do grupy mężczyzn z niskim stężeniem testosteronu i przewlekle utrzymującymi się objawami hipogonadyzmu

7. Za niskie stężenie testosteronu przyjęto granicę 12,1 nmol/l (350 ng/dl) oraz <243 pmol/l w przypadku testosteronu wolnego

8. U pacjentów ze stężeniami testosteronu całkowitego w granicach 8-12 nmol/l należy rozważyć oznaczenie stężenia wolnego testosteronu i globuliny wiążącej hormony płciowe (SHBG – sex hormone binding globulin)

9. Należy rozważyć oznaczenie stężenia testosteronu u pacjentów z chorobami często współistniejącymi z niedoborem tego hormonu lub stosujących leki wpływające na jego stężenie; do tej grupy zaliczają się:

• zaburzenia seksualne
• cukrzyca typu 2
• zespół metaboliczny
• otyłość
• gruczolak przysadki
• niepłodność
• osteoporoza, stan po złamaniach patologicznych
• przewlekła obturacyjna choroba płuc
• stosowanie glikokortykosteroidów

10. Wskazania do leczenia testosteronem:

• zaburzenia seksualne i niskie stężenia testosteronu niereagujące na leczenie inhibitorami PDE5
• obniżona masa tkanki kostnej u chorych z hipogonadyzmem
• mężczyźni z hipogonadyzmem późnym i utrzymującymi się objawami hipogonadyzmu po nieskutecznym leczeniu otyłości i chorób współistniejących

11. Przeciwwskazania do leczenia zastępczego testosteronem:

• lokalnie zaawansowany lub przerzutowy rak stercza
• rak piersi
• chęć posiadania potomstwa
• hematokryt >54%
• ciężka przewlekła niewydolność serca (NYHA IV)

12. Efekty i bezpieczeństwo leczenia zastępczego testosteronem:

• testosteron ma korzystny wpływ na objawy hipogonadyzmu, ale u wielu pacjentów występują inne choroby i otyłość
• konieczna jest redukcja masy ciała, zmiana stylu życia i prawidłowe leczenie chorób współistniejących, co może zwiększać stężenie testosteronu i zmniejszać ryzyko cukrzycy typu 2 oraz chorób układu krążenia
• testosteron może poprawiać skład ciała, gęstość mineralną kości, korzystnie wpływać na składowe zespołu metabolicznego, kontrolę metaboliczną cukrzycy i funkcje seksualne, a także jakość życia i nastrój
• u pacjentów z niedoborem testosteronu i zaburzeniami wzwodu leczenie należy rozpocząć od stosowania inhibitorów fosfodiesterazy typu 6, przy ich nieskuteczności lekiem drugiego rzutu jest testosteron
• należy dokładnie poinformować chorego o potencjalnych korzyściach i działaniach niepożądanych leczenia zastępczego testosteronem
• zwłaszcza na początku leczenia wskazane są preparaty testosteronu o krótkim okresie działania (np. żele), które w odróżnieniu od preparatów długo działających (preparaty domięśniowe) można w razie potrzeby natychmiast odstawić
• nie wolno stosować preparatów testosteronu u mężczyzn z niepłodnością lub aktualnie starających się o potomstwo
• leczenie zastępcze testosteronem nie wpływa na obraz histologiczny gruczołu krokowego
• leczenie zastępcze testosteronem nie zwiększa ryzyka raka gruczołu krokowego
• nie wykazano związku leczenia zastępczego testosteronem z obturacyjnym bezdechem sennym
• nie wykazano, by leczenie zastępcze testosteronem prowadzące do uzyskania fizjologicznych stężeń tego hormonu wpływało na ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych
• wykazano, że leczenie zastępcze testosteronem u mężczyzn z hipogonadyzmem ma korzystny wpływ na ryzyko chorób układu sercowo-naczyniowego
• przed wdrożeniem terapii i w trakcie leczenia zastępczego testosteronem należy monitorować hematokryt, stężenie swoistego antygenu sterczowego (PSA – prostate-specific antigen) i oceniać stan kliniczny gruczołu krokowego, piersi oraz układu krążenia
• należy zaproponować terapię zastępczą testosteronem mężczyznom z hipogonadyzmem po operacyjnym leczeniu lokalnie zaawansowanego raka gruczołu krokowego i tym, u których nie ma dowodów na aktywną chorobę. Leczenie należy prowadzić u pacjentów z małym ryzykiem nawrotu raka gruczołu krokowego (Gleason Score <8; stopień pT1-2; PSA przed zabiegiem <10 ng/ml) i wdrożyć je najwcześniej 12 miesięcy po zabiegu
• należy włączyć leczenie zastępcze testosteronem u mężczyzn z hipogonadyzmem oraz ze współistniejącą chorobą wieńcową, żylną chorobą zakrzepowo-zatorową lub przewlekłą niewydolnością krążenia; w trakcie terapii konieczne jest monitorowanie hematokrytu (<54%) oraz stężenia testosteronu (niskie i średnie stężenia charakterystyczne dla zdrowych mężczyzn).

Uwagi końcowe

Zalecenia amerykańskie (ACP) oraz europejskie (EAU) znacznie się różnią. W Europie zwracamy baczną uwagę na choroby będące jednocześnie skutkiem i przyczyną niedoboru testosteronu u starszych mężczyzn (otyłość, cukrzyca typu 2 i zespół metaboliczny). Po nieskutecznym leczeniu tych schorzeń (np. otyłości) i zmianie stylu życia, przy nadal utrzymującym się niedoborze testosteronu, należy włączyć leczenie zastępcze preparatami tego hormonu. W ten sposób prewencja i leczenie zaburzeń metabolicznych istotnie wpływających nie tylko na jakość życia, lecz także na jego długość jest, obok zaburzeń seksualnych, podstawowym wskazaniem do terapii zastępczej testosteronem. Przy zachowaniu ostrożności i unikaniu stężeń suprafizjologicznych w trakcie leczenia stosowanie preparatów testosteronu nie prowadzi do wzrostu ryzyka incydentów sercowych i wystąpienia innych działań niepożądanych.

W odróżnieniu od USA w Europie problemem nie jest stosowanie testosteronu u mężczyzn bez wskazań, ale sytuacja odwrotna – ogromna liczba mężczyzn z ewidentnymi wskazaniami do leczenia zastępczego tym hormonem nie otrzymuje takiej terapii. Wynika to ze zbyt małej świadomości wagi problemu wśród pacjentów, ale również wśród lekarzy. Ta sytuacja wymaga zmiany z korzyścią dla naszych pacjentów w starszym wieku.