Nefropatia IgA

część łańcucha ciężkiego immunoglobuliny, w którym ulega on odchyleniu i jest do niego przyłączony łańcuch lekki), jak i różnym stopniem glikozylacji aminokwasów znajdujących się w rejonie zawiasowym. Różnice w ilości i w miejscu przyłączonych reszt węglowodanowych do cząsteczek aminokwasów wpływają na różnicę w sposobie łączenia się immunoglobuliny z receptorem oraz w wywoływaniu odpowiedzi immunologicznej (w tym aktywacji dopełniacza) ¹ . W warunkach fizjologicznych, w odpowiedzi na antygen bakteryjny, który jest obecny na powierzchni błon śluzowych, utkanie limfatyczne związane z błoną śluzową (MALT – mucosa-associated lymphoid tissue) wytwarza polimeryczną IgA2, która następnie ulega przemieszczeniu na powierzchnię błon śluzowych. Główną funkcją wydzielniczej IgA jest neutralizacja toksyn występujących na powierzchni błon śluzowych oraz zapobieganie penetracji patogenów poprzez barierę śluzówkową. Funkcja powstającej i krążącej w surowicy monomerycznej IgA1 nie jest do końca jasna – z jednej strony prawdopodobnie bierze udział w indukowaniu odpowiedzi prozapalnej, łącząc się z receptorem na powierzchni monocytów, neutrofilów i części komórek dendrytycznych, a z drugiej strony może tę odpowiedź zapalną modulować ² .

Istotą nefropatii IgA (IgAN – IgA nephropathy) jest powstawanie podtypu immunoglobuliny IgA1 o nieprawidłowej budowie. Zarówno u osób z nefropatią IgA, jak również z zapaleniem naczyń związanym z IgA (IgAV – IgA vasculitis; dawniej: plamica Schönleina-Henocha) immunoglobulina A1 nie zawiera w swoim rejonie zawiasowym dołączanych w czasie glikozylacji cząsteczek galaktozy (Gd-IgA1 – galactose-deficient IgA1). Defekt w glikozylacji IgA1 powoduje, iż w odpowiedzi na antygen znajdujący się na powierzchni błon śluzowych powstająca zwiększona ilość IgA1 w sposób błędny jest uwalniana do krążenia. Jej obecność we krwi indukuje powstawanie autoprzeciwciał (w klasie IgG), które łącząc się z IgA1, tworzą kompleksy immunologiczne. Kompleksy immunologiczne w postaci: nieprawidłowa IgA1 (Gd-IgA1) – autoprzeciwciało indukują proces zapalny. Ponieważ nieprawidłowa IgA1 powstaje po kontakcie z antygenem na powierzchni błony śluzowej, istnieje coraz więcej dowodów na powiązanie występowania IgAN z infekcjami w obrębie błon śluzowych zarówno górnych dróg oddechowych, jak i przewodu pokarmowego. Uznaje się, iż istotny udział w patogenezie IgAN bierze utkanie limfatyczne związane z błoną śluzową jelita (GALT – gut-associated lymphoid tissue), czyli tzw. kępki Peyera. Mimo że u osób z IgAN stwierdza się podwyższone miano krążącej we krwi immunoglobuliny A, jej oznaczenie nie upoważnia do ustalenia rozpoznania, ponieważ wysokie miano IgA może wynikać z obecności zupełnie innych stanów chorobowych, np. z rozrostu monoklonalnego (szpiczak IgA) lub wzrostu poliklonalnego w przebiegu AIDS. Co więcej, wysokie miano IgA w stanach chorobowych niebędących IgAN w większości przypadków nie prowadzi do wystąpienia kłębuszkowego zapalenia nerek ³ .

Jaka jest różnica między IgAN a IgAV?

Podłożem wystąpienia zarówno IgAN, jak i IgAV jest obecność kompleksów immunologicznych ze zmienioną strukturalnie immunoglobuliną IgA1. IgAV może przebiegać z uszkodzeniem strukturalnym nerek lub bez niego. W IgAV bez uszkodzenia nerek kompleksy immunologiczne tworzy zmieniona strukturalnie Gd-IgA1 z przeciwciałem w klasie IgA (a nie w klasie IgG). Kompleksy te o relatywnie małej masie cząsteczkowej odkładają się głównie w śródbłonku naczyń, aktywują układ dopełniacza i powodują leukocytoklastyczne uszkodzenie drobnych włośniczek, które objawia się występowaniem zmian skórnych oraz m.in. krwinkomoczem i białkomoczem. Choroba ma charakter samoograniczający się z możliwymi nawrotami. Występuje głównie w populacji pacjentów pediatrycznych, cechuje się sezonowością i najczęściej ma związek z infekcją występującą w obrębie błon śluzowych górnych dróg oddechowych i/lub przewodu pokarmowego ⁴ . Z kolei w IgAN (bez IgAV lub ze współistniejącą IgAV) kompleksy immunologiczne tworzy zmieniona strukturalnie Gd-IgA1 z przeciwciałem w klasie IgG. Kompleksy te mają znacznie większą masę cząsteczkową (>800 kDa) i odkładają się w mezangium.

Jak dochodzi do uszkodzenia kłębuszków nerkowych?

Obecność zmienionej strukturalnie immunoglobuliny A1 (Gd-IgA1) indukuje powstawanie autoprzeciwciał przeciwko niej. Tworzące się kompleksy immunologiczne Gd-IgA1–IgG odkładają się w obrębie komórek mezangialnych. Są one pierwszym miejscem, w którym zachodzi ten proces. Ponadto w obrębie mezangium mogą się odkładać depo­zyty Gd-IgA1, a łączące się z nimi autoprzeciwciała two­-
rzą kompleksy immunologiczne in situ. Podczas filtracji kłębuszkowej w obrębie kłębuszka nerkowego błona filtracyjna jest całkowicie przepuszczalna dla wody i rozpuszczonych w niej związków o masie 5 kDa. Wraz ze wzrostem wielkości cząsteczki przepuszczalność przez błonę filtracyjną maleje. W przypadku białek błona filtracyjna jest przepuszczalna głównie dla związków o masie <60 kDa. Większość białek osocza, w tym dominująca albumina oraz globuliny, ma również ujemny ładunek. Albumina, której masa wynosi ok. 67 kDa, w większości nie ulega filtracji, natomiast globuliny (w tym immunoglobuliny), których masa wynosi od ok. 100 kDa do nawet 1000 kDa, z powodu swojego rozmiaru oraz ujemnego ładunku w warunkach fizjologicznych nie są w ogóle filtrowane przez pory w błonie filtracyjnej ⁵ .

Błonę filtracyjną w kłębuszku nerkowym tworzą cztery elementy. Kierując się od strony światła naczynia, są to:

• warstwa powierzchniowa śródbłonka (ESL – endothelial surface layer)
• komórki śródbłonka
• błona podstawna (GBM – glomerular basement membrane)
• podocyty.

Warstwa śródbłonka zawiera mikrootwory (tzw. fenestracje) i jest naładowana ujemnie. Przestrzeń między naczyniami w kłębuszku nerkowym wypełniają komórki mezangialne. Tym samym błona podstawna, stanowiąc niejako środkową warstwę bariery filtracyjnej, otacza zarówno naczynie krwionośne, jak i komórki mezangialne. Podocyty są zlokalizowane od strony światła w przestrzeni filtracyjnej (Bowmana), gdzie powstaje mocz pierwotny ³ .

Odkładające się lub powstające in situ kompleksy immunologiczne Gd-IgA1–IgG w obrębie komórek mezangium powodują ich proliferację, odkładanie się macierzy pozakomórkowej, powstawanie cytokin prozapalnych: interleukiny 6 (IL6), czynnika martwicy nowotworów α (TNFα – tumor necrosis factor α) i transformującego czynnika wzrostu β (TGFβ – transforming growth factor β), oraz aktywację układu dopełniacza. Biorąc pod uwagę składowe dopełniacza (m.in. obecność C3, brak C1q), układ jest aktywowany na drodze alternatywnej i lektynowej. Indukowany stan zapalny powoduje uszkodzenie podocytów i całej bariery filtracyjnej. Pod względem histopatologicznym nefropatia IgA zalicza się do mezangialnych, rozplemowych kłębuszkowych zapaleń nerek ⁶ .

Występowanie

W zależności od rejonu geograficznego częstość występowania IgAN jest różna. IgAN stwierdza się w mniej więcej 40% biopsji nerek wykonanych w rejonie Azji, w 20% w Europie, a jedynie w 10% przeprowadzonych w USA i Kanadzie.

Diagnostyka

Głównym objawem nefropatii IgA jest odnotowanie krwinkomoczu lub jawnego krwiomoczu w badaniu ogólnym moczu. Stwierdzając w powtórzonym badaniu ogólnym moczu obecność erytrocytów, w pierwszej kolejności należy wykluczyć inne przyczyny powodujące krwinkomocz lub krwiomocz, tj. zaburzenia występujące w obrębie układu moczowego (m.in. kamica dróg moczowych, nowotwór pęcherza moczowego, u mężczyzn rozrost gruczołu krokowego) oraz dodatkowo u kobiet zaburzenia występujące w obrębie układu rodnego (np. nowotwór trzonu macicy). Należy dołożyć wszelkich starań, aby pacjent we właściwy sposób pobrał próbkę moczu do badania.

U osób z nefropatią IgA krwinkomocz może występować okresowo lub stale, natomiast jawny krwiomocz zwykle pojawia się epizodycznie. Epizody jawnego krwiomoczu najczęściej stwierdza się w trakcie ostrej infekcji górnych dróg oddechowych (zapalenia gardła i migdałków podniebiennych) lub podczas infekcji w obrębie przewodu pokarmowego. Krwiomocz pojawia się w ciągu 2-3 dni od momentu wystąpienia infekcji i trwa przez kolejne 2-4 dni. Może mu towarzyszyć ból w okolicy lędźwiowej, który jest związany z przejściowym rozciągnięciem się torebki nerkowej. Jawny krwiomocz związany z infekcją górnych dróg oddechowych zwykle stwierdza się u dzieci oraz młodych osób dorosłych; ustępuje on spontanicznie. Biorąc pod uwagę zależność występowania objawów z infekcją, w powyższej sytuacji klinicznej istotnym elementem diagnostyki jest dobrze zebrany wywiad lekarski.

Obecność krwinkomoczu i/lub krwiomoczu zawsze wymaga dodatkowej oceny mikroskopowej pod kątem m.in. występowania erytrocytów wyługowanych oraz wałeczków erytrocytarnych. U osób z IgAN białkomocz rzadko pojawia się w formie izolowanej, natomiast może towarzyszyć krwinkomoczowi. Zwykle ilość białka w moczu nie przekracza 3 g/24 h. Badaniami diagnostycznymi pozostają: ocena dobowego wydalania białka z moczem, ilościowa ocena albuminy wydalanej z moczem w stosunku do wydalanej kreatyniny w postaci wskaźnika ACR (albumin to creatinine ratio) lub ocena białka wydalanego z moczem w stosunku do wydalanej kreatyniny w postaci wskaźnika PCR (protein to creatinine ratio).

U wszystkich pacjentów z podejrzeniem kłębuszkowego zapalenia nerek należy monitorować wartości ciśnienia tętniczego oraz cyklicznie oceniać szacunkowy wskaźnik filtracji kłębuszkowej.

Jaki jest typ białkomoczu występujący w IgAN?

W nefropatii IgA występuje białkomocz pochodzenia kłębuszkowego. Jego cechą charakterystyczną jest dominująca obecność albuminy w moczu. Można przyjąć, że jeżeli albumina stanowi >40% białka wydalanego z moczem (wówczas wysoka wartość wskaźnika ACR koreluje z wysoką wartością wskaźnika PCR) oraz jeżeli wartość wydalanego białka z moczem wynosi >3,5 g/24 h, wówczas taki białkomocz jest wynikiem uszkodzenia kłębuszków nerkowych ³ .

Przy białkomoczu >1 g/24 h oraz wykluczeniu cukrzycy mocz należy ocenić pod kątem obecności osadu.

Potwierdzenie utrzymującego się krwinkomoczu z białkomoczem (szczególnie w ilości >1 g/24 h) lub bez niego po wykluczeniu innych przyczyn wtórnych (m.in.: zapalenie naczyń związane z IgA, choroby zapalne jelit, inne choroby autoimmunologiczne, marskość wątroby, zakażenia wirusowe – wirusy hepatotropowe, HIV) może być wskazaniem do wykonania biopsji nerki. Biopsja jest jedyną metodą, która pozwala rozpoznać nefropatię IgA, ponieważ żadne inne badania pośrednie nie upoważniają do ustalenia takiego rozpoznania. Niemniej biorąc pod uwagę możliwości leczenia IgAN, biopsję nerki należy rozważyć u tych osób z IgAN, u których wykonanie badania inwazyjnego może zmienić postępowanie terapeutyczne ⁷ .

W ocenie bioptatu nerki stosuje się klasyfikację oksfordzką MEST-C ⁸ , na podstawie której jest oceniany rodzaj występujących zmian w obrębie kłębuszków nerkowych. W obrębie kłębuszka nerkowego można stwierdzić zmiany o typie: proliferacji komórek mezangium (M – mesangial), proliferacji w obrębie włośniczek kłębuszka (E – endocapillary hypercellularity), ogniskowego stwardnienia kłębuszków (S – segmental sclerosis), zaniku cewek nerkowych i włóknienia śródmiąższu nerek (T – tubular atrophy), oraz obecność tzw. półksiężyców (C – crescent). Półksiężyc komórkowy to histomorfologiczny wykładnik uszkodzenia kłębuszka nerkowego będący obrazem proliferacji komórek nabłonka torebki Bow­mana z naciekiem komórek zapalnych oraz odkładającymi się depozytami włóknika. Wraz z rozwojem stanu zapalnego postępujące procesy włóknienia powodują powstawanie półksiężyców włóknistych.

Jak leczy się IgAN?

Ze względu na bardzo zmienny przebieg choroby mimo upływu ponad 50 lat od pierwszego jej rozpoznania nie istnieje jedyny, wystandaryzowany model leczenia. W większości przypadków leczenie IgAN sprowadza się do wdrożenia tzw. terapii podtrzymującej, która obejmuje:

• u osób z białkomoczem >0,5 g/24 h, niezależnie od współistnienia nadciśnienia tętniczego, stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACEI – angiotensin converting enzyme inhibitor) lub antagonistów receptora AT1 dla angiotensyny II (ARB – angiotensin receptor blockers; sartany) w maksymalnej, tolerowanej dawce
• rekomendowanie niskiego spożycia soli kuchennej, tj. nie więcej niż ok. 6 g/24 h (odpowiednik 1 łyżeczki do herbaty)
• modyfikację stylu życia z redukcją masy ciała i zwiększeniem aktywności fizycznej w postaci wysiłku aerobowego.

W populacji europejskiej w standardowym leczeniu IgAN nie znajduje zastosowania rutynowe podawanie preparatów glikokortykosteroidów ani innych leków immunosupresyjnych, ponieważ działania niepożądane takiego postępowania przewyższałyby korzyści, które można by uzyskać dzięki terapii.

Terapię immunosupresyjną należy rozważyć u osób z wysokim ryzykiem progresji choroby, tj. u pacjentów z białkomoczem >1 g/24 h, u których trwające 3 miesiące leczenie podtrzymujące nie przyniosło oczekiwanego efektu ⁷ .

Ponieważ żadna z terapii z zastosowaniem glikokortykosteroidów nie jest obecnie uznawana za tzw. złoty standard, rekomendacje dotyczące leczenia IgAN opierają się na wynikach dotychczas przeprowadzonych badań klinicznych ⁹ . Terapie z zastosowaniem glikokortykosteroidów, które można rozważyć, to:

• 6-miesięczne leczenie w postaci: metyloprednizolon dożylnie w dawce 1 g/24 h przez 3 dni w miesiącu 1, 3 i 5 oraz prednizon doustnie w dawce 0,5 mg/kg co 2 dzień ¹⁰
• 6-miesięczne leczenie w postaci: prednizon doustnie w dawce 1 mg/kg przez 2 miesiące, a następnie w dawce 0,2 mg/kg przez kolejne 4 miesiące ¹¹
• 6-8-miesięczne leczenie w postaci: prednizon doustnie w dawce 0,8-1 mg/kg przez 2 miesiące, a następnie redukcja dawki o 5-10 mg co 2 tygodnie ¹²
• 6-9-miesięczne leczenie (na podstawie wyników badania TESTING-II) w postaci: metyloprednizolon doustnie w dawce 0,4 mg/kg (dawka maksymalna 32 mg/24 h) przez 2 miesiące, a następnie redukcja dawki o 4 mg co miesiąc ¹³
• 9-miesięczne leczenie (na podstawie wyników badania NefIgArd) w postaci: budezonid o przedłużonym działaniu doustnie 16 mg/24 h przez 9 miesięcy z redukcją dawki przez ostatnie 2-4 tygodnie terapii ¹⁴ . Wspomniany preparat został zaaprobowany przez Food and Drug Administration oraz European Medicines Agency do leczenia IgAN u pacjentów z ryzykiem szybkiej progresji choroby (w tym z wartością PCR >1,5 g/g) ¹⁵ .

Biorąc pod uwagę działania ukierunkowane na nefroprotekcję, w leczeniu IgAN można ponadto rozważyć zastosowanie dapagliflozyny. Jest to lek należący do grupy inhibitorów kotransportera sodowo-glukozowego typu 2 (SGLT2i – sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor). Na podstawie wyników badania DAPA-CKD obecnie jest to jedyny inhibitor SGLT2, który został zarejestrowany jako terapia ochraniająca nerki do stosowania u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek, również bez współistniejącej cukrzycy. Podobne wyniki uzyskano w najnowszym badaniu EMPA-Kidney z zastosowaniem empagliflozyny ¹⁶ .