Połączenie ramiprylu i bisoprololu u pacjenta kardiologicznego Kompendium lekarza POZ

danych, że obniżenie ciśnienia tętniczego zmniejsza śmiertelność i ryzyko powikłań ze strony układu sercowo-naczyniowego, wielu pacjentów wciąż nie osiąga jego docelowych wartości. Najczęstszą przyczyną niepowodzenia terapii hipotensyjnej jest nieprzestrzeganie zaleceń lekarskich, które może wynikać z tego, że pacjent przyjmuje dużą liczbę tabletek. W związku z tym w aktualnych wytycznych podkreśla się konieczność rozpoczęcia leczenia nadciśnienia tętniczego od włączenia preparatu złożonego (SPC – single-pill combination). Dwuskładnikowy SPC pozwala bowiem osiągnąć cel terapeutyczny u niemal 60% pacjentów, ponieważ działa szybciej i skuteczniej niż monoterapia ^{1, 2, 4, 5} .

U pacjentów z chorobami współistniejącymi jest wskazana indywidualizacja leczenia nadciśnienia tętniczego poprzez celowany dobór leków. Różnorodność SPC umożliwia zastosowanie kombinacji wywierającej korzystny wpływ pozahipotensyjny. U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i inną chorobą sercowo-naczyniową istotne zastosowanie znajduje połączenie inhibitora konwertazy angiotensyny (ACEI – angiotensin-converting enzyme inhibitor) oraz β-adrenolityku, reprezentowane przez skojarzenie ramiprylu i bisoprololu ^{1, 2, 5, 6, 7} .

Rola ACEI i β-adrenolityków w farmakoterapii chorób sercowo-naczyniowych

W patogenezie nadciśnienia tętniczego i choroby sercowo-naczyniowej bierze udział aktywacja układu renina–angiotensyna–aldosteron (RAA) oraz współczulnego układu nerwowego (SNS – sympathetic nervous system). Istotne znaczenie ma również interakcja między oboma układami. Mobilizacja SNS zwiększa bowiem wydzielanie reniny, prowadząc do podwyższenia stężenia angiotensyny II, która następnie pobudza SNS. Angiotensyna II działa naczynioskurczowo, sprzyja agregacji płytek krwi oraz indukuje stan zapalny i dysfunkcję śródbłonka, co predysponuje do rozwoju choroby sercowo-naczyniowej. Zbliżony efekt wywiera aktywacja SNS, dodatkowo zwiększając ryzyko rozwoju arytmii i zaburzeń metabolicznych. Komplementarna blokada układu RAA i SNS stanowi zatem kluczowy element profilaktyki i leczenia chorób sercowo-naczyniowych ^{7, 8, 9} .

Inhibitory konwertazy angiotensyny hamują układ RAA na poziomie enzymu przekształcającego angiotensynę I w angiotensynę II. Zmniejszając wytwarzanie angiotensyny II, obni­żają opór obwodowy i działają naczyniorozszerzająco. W efekcie prowadzą do regresji przerostu lewej komory i poprawiają czynność śródbłonka, tym samym ograniczając powikłania narządowe nadciśnienia tętniczego. Szczególnie korzystnie wpływają na krążenie nerkowe, prowadząc do obniżenia albuminurii i ryzyka rozwoju przewlekłej choroby nerek (PChN). Ponadto nie wywołują skłonności do tachykardii i cechują się neutralnością metaboliczną ^{2, 7, 8} . Inhibitory konwertazy angiotensyny są rekomendowane jako leki pierwszego rzutu w terapii hipotensyjnej u pacjentów z niepowikłanym nadciśnieniem tętniczym oraz u pacjentów z chorobą sercowo-naczyniową, która mogła się rozwinąć na podłożu nadciśnienia ^{1, 5} .

β-adrenolityki przeciwdziałają nadmiernej aktywacji SNS. Ich efekt hipotensyjny tłumaczy się wieloma mechanizmami działania, w tym hamowaniem wydzielania reniny i noradrenaliny, zmniejszeniem pojemności minutowej serca czy bezpośrednim wpływem na ośrodkowy układ nerwowy. β-adrenolityki zapobiegają powikłaniom sercowo-naczyniowym nadciśnienia tętniczego w stopniu porównywalnym do leków hamujących układ RAA i antagonistów kanałów wapniowych. Niemniej β-adrenolityki niekardioselektywne mogą zwiększać ryzyko rozwoju cukrzycy, szczególnie u pacjentów z zespołem metabolicznym ^{1, 2, 5, 6, 7} .

W terapii hipotensyjnej są zatem preferowane β₁-adrenolityki wysoce kardioselektywne, do których należy bisoprolol. Lek ten skuteczniej niż klasyczne β-adrenolityki obniża ciśnienie centralne w aorcie, a także zapobiega działaniom niepożądanym związanym z blokadą receptorów β₂. Według aktualnych wytycznych β-adrenolityki stanowią leki pierwszego rzutu w terapii hipotensyjnej u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i chorobą niedokrwienną serca, niewydolnością serca lub migotaniem przedsionków. Te same grupy chorych odnoszą korzyści ze stosowania oprócz β-adrenolityków inhibitorów konwertazy angiotensyny. W związku z tym we wskazanych populacjach pacjentów warto rozważyć zindywidualizowaną farmakoterapię dwuskładnikową SPC, zawierającą leki z obu tych grup (ryc. 1) ^{1, 2, 5} .

Rycina 1. Zastosowania połączenia inhibitora konwertazy angiotensyny i β-adrenolityku. Na zielonym tle przedstawiono zalecenia klasy I, na jasnożółtym klasy IIa, a na ciemnożółtym klasy IIb

Pacjent z nadciśnieniem prowadzącym do choroby niedokrwiennej serca

Nadciśnienie tętnicze stanowi istotny czynnik ryzyka rozwoju CAD. Obniżenie ciśnienia tętniczego o każde 10 mmHg redukuje to ryzyko o 17%. Niemniej zbyt niskie wartości ciśnienia tętniczego u pacjentów z CAD również predysponują do rozwoju incydentów wieńcowych. U pacjentów przyjmujących leki hipotensyjne zaleca się docelowe skurczowe ciśnienie tętnicze w zakresie 120-129 mmHg. Jeśli nie jest możliwe osiągnięcie wartości pomiędzy 120 a 129 mmHg, należy dążyć do jak najniższego ciśnienia tętniczego. W terapii hipotensyjnej pacjentów z CAD lekami z wyboru są ACEI i β-adrenolityki ^{1, 2, 5, 10} .

Inhibitory konwertazy angiotensyny zmniejszają śmiertelność oraz ryzyko rozwoju niewydolności serca, zawału serca i udaru mózgu u pacjentów z wywiadem choroby sercowo-naczyniowej, cukrzycą i obniżoną frakcją wyrzutową lewej komory (LVEF – left ventricular ejection fraction). Korzyści wynikające ze stosowania ACEI są większe niż spodziewane w związku z samym obniżeniem ciśnienia tętniczego ^{1, 2, 7, 11} . Obecnie ACEI są zalecane u pacjentów z przewlekłym zespołem wieńcowym lub po zawale serca, u których stwierdza się towarzyszące nadciśnienie tętnicze, przewlekłą chorobę nerek, cukrzycę lub LVEF ≤40%. Warto podkreślić, że ACEI mogą być stosowane u pacjentów z przewlekłym zespołem wieńcowym niezależnie od ryzyka sercowo-naczyniowego w celu kontroli ciśnienia tętniczego ^{11, 12} .

Ze względu na korzystne działanie pozahipotensyjne β-adrenolityki są lekami pierwszego rzutu w terapii przewlekłego zespołu wieńcowego ¹¹ . Obniżają zapotrzebowanie mięśnia sercowego na tlen i usprawniają przepływ krwi przez naczynia wieńcowe poprzez zmniejszenie częstości pracy serca. W konsekwencji łagodzą dolegliwości dławicowe i ograniczają obszar niedokrwienia mięśnia sercowego ² . Ponadto β-adrenolityki są stosowane u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym po zawale serca, ponieważ mogą zmniejszać ryzyko incydentów wieńcowych ^{1, 5, 7} . Warto wspomnieć, że niezależnie od występowania nadciśnienia tętniczego β-adrenolityki zaleca się również pacjentom po zawale serca z LVEF ≤40%. Wykazano bowiem, że w tej grupie chorych zmniejszają śmiertelność i ryzyko niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych. Co ważne, u tych pacjentów należy jednocześnie włączyć leczenie za pomocą ACEI ¹² .

Pacjent z niewydolnością serca

Niewydolność serca obejmuje zespół objawów związanych z zaburzeniami czynności lub budowy serca, które najczęściej rozwijają się na podłożu nadciśnienia tętniczego i CAD. Niemal 2/3 pacjentów z niewydolnością serca choruje na nadciśnienie tętnicze. Obniżenie skurczowego ciśnienia tętniczego do wartości <140 mmHg zapobiega rozwojowi niewydolności serca, przede wszystkim przeciwdziałając przerostowi mięśnia lewej komory. Leczenie nadciśnienia tętniczego odgrywa szczególnie istotną rolę w pierwszych stadiach niewydolności serca, ponieważ w zaawansowanej postaci choroby, kiedy dochodzi do obniżenia rzutu serca, wysokie wartości ciśnienia tętniczego mogą pełnić funkcję kompensacyjną. Zgodnie z wytycznymi dotyczącymi postępowania w niewydolności serca terapia hipotensyjna w tej grupie powinna bazować na połączeniu ACEI i β-adrenolityku ^{1, 2, 5, 7, 13, 14} .

Niezależnie od występowania nadciśnienia tętniczego ACEI i β-adrenolityki są lekami pierwszego rzutu w terapii niewydolności serca z obniżoną frakcją wyrzutową (HFrEF – heart failure with reduced ejection fraction). Obie grupy leków zmniejszają śmiertelność i chorobowość, a ACEI dodatkowo ograniczają objawy HFrEF. Aby osiągnąć opisane korzyści, oba leki należy stosować jednocześnie od początku terapii ¹³ . Połączenie ACEI i β-adrenolityku można także rozważyć u pacjentów z niewydolnością serca z łagodnie obniżoną LVEF (41-49%) ¹⁴ .

Odmienne postępowanie rekomenduje się w przypadku niewydolności serca z zachowaną frakcją wyrzutową (≥50%) (HFpEF – heart failure with preserved ejection fraction). Nie wykazano bowiem wpływu leków hipotensyjnych na śmiertelność czy chorobowość związaną z HFpEF. Ponieważ w porównaniu z pacjentami z HFrEF osoby z HFpEF są starsze i częściej współwystępują u nich choroby sercowo-naczyniowe, stałym elementem terapii HFpEF jest leczenie wielochorobowości. Połączenie ACEI i β-adrenolityku w tej grupie pacjentów znajduje więc zastosowanie w ramach terapii hipotensyjnej, szczególnie w przypadku towarzyszącej choroby niedokrwiennej serca czy migotania przedsionków ^{13, 14} .

Pacjent z nadciśnieniem tętniczym z zaburzoną pracą komór prowadzącą do migotania przedsionków

Nadciśnienie tętnicze predysponuje do wystąpienia migotania przedsionków będącego jedną z najczęstszych arytmii. Szacuje się, że nadciśnienie tętnicze występuje nawet u 80% chorych z migotaniem przedsionków. Dodatkowo obecna u tych chorych szybka częstość pracy serca (>80 uderzeń na minutę) stanowi niezależny czynnik ryzyka sercowo-naczyniowego. Celem terapeutycznym w tej grupie chorych jest więc kontrola zarówno ciśnienia tętniczego, jak i częstości pracy serca. W związku z tym najwłaściwsza wydaje się terapia hipotensyjna z zastosowaniem ACEI i β-adrenolityku ^{1, 5, 7, 15, 16} .

Inhibitory konwertazy angiotensyny są podawane w celu kontroli ciśnienia tętniczego. Przeciwdziałają nie tylko przero­stowi lewej komory, lecz także włóknieniu przedsionków. Ponadto u chorych z nadciśnieniem tętniczym mogą opóźnić wystąpienie pierwszego epizodu migotania przedsionków. Co ciekawe, leki blokujące układ RAA mogą obniżać ryzyko wystąpienia migotania przedsionków efektywniej niż inne leki hipotensyjne. Inhibitory konwertazy angiotensyny są szczególnie skuteczne u pacjentów z przerostem lewej komory i wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym ^{1, 2, 5, 7, 15, 16, 17} .

W odróżnieniu od ACEI β-adrenolityki mają przede wszystkim zapewnić kontrolę częstości pracy komór, a tym samym ograniczyć objawy migotania przedsionków. Biorąc pod uwagę wpływ na zwolnienie przewodzenia w węźle przedsionkowo-komorowym, bisoprolol może przynieść większe korzyści niż β-adrenolityk o właściwościach wazodylatacyjnych, taki jak nebiwolol czy karwedylol ^{1, 2, 5, 715-17} .

Ramipryl i bisoprolol w preparacie złożonym

Dobrze przebadanymi reprezentantami ACEI i β-adrenolityków są ramipryl i bisoprolol. Obie substancje zostały wymienione przez Polskie Towarzystwo Nadciśnienia Tętniczego wśród preferowanych przedstawicieli swoich klas. Ich niewątpliwą zaletą jest szeroka dostępność zarówno w preparatach pojedynczych, jak i w SPC dwu- i trzyskładnikowych. Włączenie obydwu leków w formie SPC zwiększa szansę na skuteczność terapii ¹ .

Dostępne na polskim rynku dwuskładnikowe SPC zawierające ramipryl i bisoprolol są zarejestrowane do leczenia nadciśnienia tętniczego lub HFrEF u pacjentów z przewlekłym zespołem wieńcowym i historią zawału serca lub po rewaskularyzacji tętnic wieńcowych, a także u pacjentów z cukrzycą i co najmniej jednym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego. Dawki poszczególnych składników powinny odpowiadać tym, dzięki którym uzyskano cel terapeutyczny przy osobnym stosowaniu ramiprylu i bisoprololu. Uwagę zwraca różnorodność kombinacji dawek obydwu substancji (tab. 1) ¹⁸ .

Tabela 1. Dawkowanie ramiprylu i bisoprololu¹⁸*

Ramipryl i bisoprolol, włączając w to SPC, to leki dobrze tolerowane. Należy jednak pamiętać, że wszystkie preparaty z grupy ACEI mogą wywoływać kaszel lub hiperkaliemię. Ponadto są przeciwwskazane u pacjentów ze zwężeniem tętnic nerkowych, historią obrzęku naczynioruchowego oraz u kobiet w ciąży lub w wieku rozrodczym. β-adrenolityków należy natomiast unikać u pacjentów z bradykardią, blokiem przedsionkowo-komorowym, zaburzeniami metabolicznymi, zespołem Raynauda bądź nieleczonym guzem chromochłonnym nadnercza. Lekka i umiarkowana postać astmy oskrzelowej nie jest natomiast bezwzględnym przeciwwskazaniem do stosowania β-adrenolityków, jednak w tej grupie pacjentów należy zachować szczególną ostrożność. Warto również pamiętać, że β-adrenolityki mogą wywołać męczliwość, zaburzenia nastroju lub erekcji ^{1, 2, 18} .

Podsumowanie

Połączenie ACEI i β-adrenolityku umożliwia blokadę procesów patofizjologicznych leżących u podłoża wielu chorób układu sercowo-naczyniowego, zapewniając kompleksową ochronę przed ich rozwojem i progresją. W związku z tym ACEI i β-adrenolityki są szeroko stosowane nie tylko w terapii hipotensyjnej. Połączenie to jest wskazane u pacjentów:

• z HFrEF
• z przewlekłym zespołem wieńcowym i towarzyszącym nadciśnieniem tętniczym, HFrEF lub cukrzycą
• po zawale serca.

Dodatkowo należy je rozważyć u pacjentów po zawale serca ze współistniejącym nadciśnieniem tętniczym, przewlekłą chorobą nerek lub cukrzycą. Można je także wziąć pod uwagę u pacjentów z niewydolnością serca z łagodnie obniżoną LVEF. Z kolei u pacjentów z HFpEF wskazana jest terapia hipotensyjna, w której można wykorzystać połączenie ACEI i β-adrenolityku. Ponadto terapia skojarzona ACEI i β-adrenolitykiem może przynieść korzyści u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i migotaniem przedsionków. Najlepiej przebadanymi przedstawicielami opisanych grup leków są ramipryl i bisoprolol. Są one dostępne w formie SPC, co pozwala na skuteczną i bezpieczną terapię, przekładającą się na liczne korzyści w perspektywie długoterminowej ^{1, 5} . Korzyści ze stosowania połączenia ramiprylu i bisoprololu w chorobach sercowo-naczyniowych podsumowano na rycinie 2.

Rycina 2. Korzyści ze stosowania połączenia ramiprylu i bisoprololu w chorobach sercowo-naczyniowych (wykorzystano rycinę: © Godruma/iStock/Getty Images Plus/Getty Images)

Artykuł z grantu edukacyjnego firmy Sandoz