Jaki sukces osiągamy, hamując dwa szlaki – VEGF-A i Ang-2 – w leczeniu zwyrodnienia plamki związanego z wiekiem?

sięgają nawet 10-15%. Sugeruje się, że ten wysoki odsetek osób podreagujących jest w znacznym stopniu spowodowany czynnikami angiogennymi i szlakami innymi niż VEGF, które również odgrywają rolę w postępie choroby. Pojawiające się nowe metody leczenia nAMD mają na celu poprawę niedociągnięć obecnych środków dzięki zapewnieniu bardziej przewidywalnej poprawy widzenia przy jedno­czesnym zmniejszeniu częstotliwości potrzebnych wstrzyknięć ¹ .

Leczenie neowaskularnego zwyrodnienia plamki związanego z wiekiem

Zwyrodnienie plamki żółtej związane z wiekiem (AMD – age-related macular degeneration) jest chorobą zwyrodnieniową siatkówki dotykającą osoby >55 r.ż. Stanowi jedną z głównych przyczyn ślepoty z orzeczeniem prawnym w krajach rozwiniętych. Przewiduje się, że na całym świecie liczba osób z AMD wzrośnie do 2040 r. ze 196 mln notowanych w 2020 r. do 288 mln ^{2, 3, 4} .

W AMD dochodzi do gromadzenia złogów pozakomórkowych, powstawania przegrupowań barwnika wraz z postępującą degeneracją fotoreceptorów i otaczających tkanek. Jest to choroba wieloczynnikowa wynikająca ze złożonej interakcji między wiekiem, genetyką i czynnikami środowiskowymi, w tym paleniem tytoniu i dietą. Przewlekły stan zapalny, stres oksydacyjny, odkładanie się lipidów są silnie związane z patogenezą AMD. Dokładne interakcje zdarzeń patofizjologicznych, w wyniku których dochodzi do tworzenia druz, i związane z nimi procesy degeneracyjne wymagają wyjaśnienia ^{3, 4} .

Zwyrodnienie plamki żółtej związane z wiekiem występuje w dwóch postaciach:

• suchej, która jest częstsza, ma łagodniejszy i powolny przebieg
• wysiękowej, charakteryzującej się szybszym postępem.

Postać wysiękowa (nAMD) stanowi mniej więcej 10-15% wszystkich przypadków AMD i jest spowodowana powstawaniem w obrębie siatkówki nieprawidłowych naczyń krwio­nośnych, a główną rolę w ich rozwoju odgrywa VEGF-A. Powoduje on proliferacje komórek śródbłonka, a tworzące się naczynia są nieszczelne, mogą przeciekać i krwawić, zaburzając prawidłową architekturę kompleksu nabłonka barwnikowego siatkówki (RPE – retinal pigment epithelium) i fotoreceptorów w wyniku powstania zwyrodnieniowego kompleksu włóknisto-naczyniowego ^{3, 4} .

Leczeniem z wyboru w przypadku nAMD są iniekcje doszklistkowe leków blokujących anty-VEGF. Aktualnie w terapii AMD stosowane są trzy leki blokujące anty-VEGF: bewacyzumab, ranibizumab oraz aflibercept. Regularne ich stosowanie pozwala pacjentom zachować wzrok, niemniej obecne opcje leczenia wiążą się ze znacznym obciążeniem terapeutycznym.

Większość pacjentów musi otrzymywać iniekcję co 6-8 tygodni, nieliczni zaś co 10-12 tygodni. Mogą ponadto wymagać kontynuacji leczenia przez wiele lat ^{3, 4} . Aktualnie poszukiwane są formy leczenia, które umożliwią zmniejszenie obciążenia leczonych dzięki zredukowaniu częstotliwości iniekcji i wizyt w szpitalu.

Mechanizm działania farycymabu – nowego leku w leczeniu nAMD

We wrześniu 2022 r. Komisja Europejska zatwierdziła nowy lek w leczeniu AMD – farycymab. Dużą jego zaletą jest możliwość podawania go w odstępach maksymalnie co 16 tygodni.

Farycymab jest bispecyficznym humanizowanym przeciwciałem. Cząsteczka leku zbudowana jest z 2 łańcuchów ciężkich oraz 2 łańcuchów lekkich. Farycymab wiąże się zarówno z VEGF-A, jak i z angiopoetyną-2 (Ang-2). Skuteczność wiązania i hamowania VEGF jest od dawna dobrze znana, a obecnie dostępne w terapii AMD leki hamują VEGF ⁵ .

Według najnowszych badań kinaza tyrozynowa z domenami podobnymi do immunoglobulin (Ig-like – immunoglobulin-like) oraz domenami podobnymi do naskórkowego czynnika wzrostu (EGF-like – epidermal growth factor-like) (Tie2) pełni ważną rolę w angiogenezie oraz stabilności naczyń, a hamowanie Ang-2 powoduje aktywację receptora kinazy tyrozynowej Tie2. Jest to transbłonowy receptor zlokalizowany na komórkach śródbłonka. Służy jako miejsce wiązania ligandów z rodziny angiopoetyny – Ang-1 oraz Ang-2. Angiopoetyna-1 jest pełnym, endogennym agonistą Tie2, wytwarzanym w perycytach otaczających układ naczyniowy siatkówki. Po związaniu z Tie2 powoduje fosforylację receptora, co skutkuje aktywacją dalszych szlaków. Ostatecznie hamuje przepuszczalność naczyń i pozwala na utrzymanie stabilności naczyń. Natomiast Ang-2 jest endogennym, słabym, częściowym agonistą Tie2. Konkuruje z Ang-1 w hamowaniu fosforylacji i aktywacji Tie2 ^{5, 6} . Według badań poziom Ang-2 jest podwyższony w chorobach naczyń siatkówki, w tym nAMD, retinopatii cukrzycowej (DR – diabetic retinopathy) czy w niedrożności żył siatkówki (RVO – retinal vein occlusion) ⁶ .

Interakcje między rodziną angiopoetyn oraz VEGF zbadano na myszach w środowisku ocznym. Badania pokazały, że ekspresja Ang-1 wyrażana jednocześnie z VEGF-A zapobiega odwarstwieniu siatkówki, a także blokuje neowaskularyzację. Dodatkowo wykazano, że mimo zwiększonej ekspresji VEGF na wewnętrznej powierzchni siatkówki neowaskularyzacja i przeciek naczyniowy nie występują, z wyjątkiem obecności podwyższonych poziomów Ang-2.

Udowodniono rolę Ang-2 również w zwiększaniu stanu zapalnego za pośrednictwem mechanizmu indukowania komórek śródbłonka, co powoduje, że stają się one bardziej wrażliwe na działanie czynnika martwicy nowotworów α (TNFα – tumor necrosis factor α) ^{5, 6} .

Wśród pacjentów z DR, u których przeprowadzano zabieg witrektomii, wykazano podwyższone poziomy Ang-2 i VEGF-A w ciele szklistym ⁷ . Udowodniono, że ekspresja Ang-2 i VEGF-A korelują ze sobą, podobnie jak z ciężkością choroby. Wydaje się, że Ang-2 stanowi atrakcyjny cel terapeutyczny, odgrywa bowiem ważną rolę w angiogenezie, a także w niestabilności naczyń i zapaleniu ^{5, 6} .

Regula i wsp. przetestowali farycymab w indukowanym modelu neowaskularyzacji naczyniówkowej (CNV – choroidal neovascularization) u naczelnych. Według badań jednoczesne hamowanie VEGF-A i Ang-2 wykazuje zwiększoną skuteczność w porównaniu z hamowaniem samego VEGF-A lub samej Ang-2. Poza tym farycymab ma zdolność do wiązania się z VEGF-A i jednocześnie z Ang-2 bez wiązania z Ang-1. Co więcej, region Fc został zaprojektowany, tak by mógł wiązać się ze wszystkimi receptorami Fc γ i noworodkowymi receptorami Fc, co pozwala na niższe stężenia ogólnoustrojowe leku ⁶ .

Dotychczasowe wyniki leczenia

Decyzja o zatwierdzeniu farycymabu była możliwa dzięki wynikom badań III fazy TENAYA i LUCERNE ^{4, 5} , które wykazały, że lek jest bezpieczny i dobrze tolerowany, pozbawiony nieoczekiwanych działań niepożądanych. W leczeniu nAMD chodzi przede wszystkim o wydłużenie odstępów między kolejnymi iniekcjami, a jednocześnie ciągłe utrzymywanie dobrych efektów leczenia.

Najnowsze badania III fazy oceniały podawanie farycymabu doszklistkowo z przedłużaniem odstępu między iniekcjami do 16 tygodni w leczeniu nAMD.

TENAYA i LUCERNE to randomizowane, wieloośrodkowe badania przeprowadzone metodą podwójnie ślepej próby w 271 ośrodkach na całym świecie. Zakwalifikowano do nich pacjentów wcześniej nieleczonych z powodu nAMD, będących w wieku ≥50 lat. W badaniach ogółem wzięło udział 1329 osób z neowaskularnym (wysiękowym) zwyrodnieniem plamki związanym z wiekiem, w tym w TENAYA – 671 osób, a w LUCERNE – 658.

Pierwszorzędowym punktem końcowym była ocena zmiany średniej najlepiej skorygowanej ostrości wzroku (BCVA – best corrected visual acuity) w porównaniu z wartością wyjściową. Badania wykazały, że osoby leczone farycymabem podawanym w odstępach do 16 tygodni osiągnęły podobną poprawę BCVA oraz anatomiczną jak w przypadku afliberceptu podawanego co 8 tygodni ^{7, 8, 9} .

Po 2 latach poprawa widzenia była podobna w przypadku stosowania każdego z leków. W badaniu TENAYA średnia poprawa widzenia w stosunku do wartości wyjściowej wynosiła +3,7 litery przy stosowaniu farycymabu i 3,3 litery przy stosowaniu afliberceptu. Natomiast w badaniu LUCERNE średnia poprawa wzroku wynosiła +5,0 litery przy stosowaniu farycymabu i +5,2 litery przy stosowaniu afliberceptu w stosunku do wartości wyjściowej ^{8, 9} .

Drugorzędowy punkt końcowy oceniał odsetek badanych, którzy otrzymywali kolejne dawki farycymabu co 3 lub 4 miesiące w pierwszym roku leczenia. Według wyników 46% (n = 144/315) pacjentów przyjmujących ten lek w badaniu TENAYA oraz 45% (n = 142/316) w badaniu LUCERNE mogło przyjmować dawki farycymabu co 4 miesiące w pierwszym roku, natomiast 34% (n = 107/315) i 33% (n = 104/316) co 3 miesiące. Łącznie prawie 80% badanych otrzymujących farycymab mogło otrzymywać lek co 3 miesiące lub w dłuższych odstępach między kolejnymi dawkami w ciągu pierwszego roku. Bezpieczeństwo podawania preparatu oceniano u tych, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę leku. Częstość występowania działań niepożądanych była porównywalna w przypadku obu farmaceutyków. Najczęstszymi po zastosowaniu farycymabu były: zaćma, krwotok podspojówkowy, męty w komorze ciała szklistego, rozdarcie nabłonka barwnikowego siatkówki, wzrost ciśnienia wewnątrzgałkowego, ból oka ^{8, 9} .

Podsumowanie

Obecnie głównym celem leczenia nAMD jest wydłużenie odstępów między iniekcjami, przy jednoczesnym utrzymaniu dobrych efektów leczenia. Jest to możliwe dzięki zastosowaniu nowego leku – farycymabu. Badania III fazy potwierdziły, że osoby, którym podawano lek maksymalnie co 4 miesiące, osiągały podobne efekty leczenia jak przy aflibercepcie. Dzięki zmniejszeniu liczby zastrzyków przebieg leczenia będzie mniej uciążliwy dla pacjentów.

Należy jednak pamiętać, że niestety jest to postępowanie objawowe, które nie zapewnia trwałego wyleczenia. Ma ono na celu uzyskanie poprawy morfologicznej plamki oraz utrzymanie możliwie jak najlepszej ostrości wzroku w jak najdłuższej perspektywie.

Mimo znaczącego przełomu w leczeniu nAMD nadal brak jest skutecznej terapii, która zahamuje degenerację fotoreceptorów i ubytek widzenia centralnego.