białaczkę. Szersze zastosowanie radioizotopów w diagnostyce i terapii przypada na lata 40. W tym czasie rozpoczęto produkcję radioizotopów (tylko dla celów medycznych) w Oak Ridge Laboratory i opublikowano doniesienie o zastosowaniu radioaktywnego jodu w leczeniu raka tarczycy (Sam Seidlin, 1946).

Dziś metody te są ogólnie dostępne i nadal rozwijane.

Wskazania do leczenia z zastosowaniem radiofarmaceutyków

Jednym z podstawowych wskazań jest nadal rak tarczycy. Jego zastosowanie wiąże się ze zdolnością tyreocytów i komórek nowotworowych tarczycy do aktywnego wychwytu jodków. ¹³¹ I wykorzystuje się w celu ablacji pozostałej tkanki tarczycowej, po uprzednim leczeniu operacyjnym, oraz w leczeniu ognisk przerzutowych. Innym wskazaniem do leczenia radioizotopami są objawy bólowe wywołane rozsianymi przerzutami nowotworowymi do układu kostnego. Terapię stosuje się również, gdy w radioterapii ze źródeł zewnętrznych osiągnięto górny pułap dawki pochłoniętej lub gdy stosowanie radioterapii grozi powikłaniami miejscowymi.

Korzyści kliniczne odnotowuje się także w sytuacjach, gdy przerzuty występują w miejscach szczególnie narażonych na złamania patologiczne (głowa kości udowej, kończyny górne, kręgosłup). W ostatnich latach obserwuje się rozszerzanie wskazań do leczenia ognisk przerzutowych metodami radioizotopowymi. Początkowo stosowano je tylko w nowotworach przerzutowych raka gruczołu krokowego i piersi. Obecnie wykorzystywane są także u chorych z przerzutami innych nowotworów.

Innym wskazaniem do leczenia z zastosowaniem radiofarmaceutyków jest leczenie guzów neuroendokrynnych (NEN). Nowotwory z tej grupy charakteryzują się znacznie zwiększoną ekspresją receptorów dla somatostatyny. Dlatego w metodzie tej wykorzystywane są odpowiednie analogi somatostatyny znakowane radioizotopowo. Wykazano, że leczenie tego typu wydłuża czas przeżycia i czas do wystąpienia progresji choroby. Polski udział w rozwoju tej techniki polega na opracowaniu i weryfikacji klinicznej metody polegającej na podawaniu analogów znakowanych zarówno itrem ( ⁹⁰ Y – o większym zasięgu promieniowania), jak i lutetem ( ¹⁷⁷ Lu – o mniejszym zakresie promieniowania). Dzięki temu promieniowanie wpływa destrukcyjnie zarówno na mikroprzerzuty, jak i na większe ogniska nowotworowe.

Należy również zaznaczyć, że metoda ta jest stosowana w leczeniu niektórych typów chłoniaków. Procedura polega na podawaniu przeciwciała anty-CD20 znakowanego jednym z emiterów promieniowania β (najczęściej itr ⁹⁰ Y). Promieniowanie β jest także wykorzystywane w leczeniu guzów pierwotnych wątroby lub ognisk przerzutowych do tego narządu. Metodę tę określa się nazwą radioembolizacji. Polega ona na podaniu do tętnicy wątrobowej (która unaczynia przede wszystkim zmiany chorobowe) mikrosfer ceramicznych lub rezynowych znakowanych emiterem promieniowania β. Mikrosfery, po podaniu dotętniczym, gromadzą się na poziomie naczyń mikrokrążenia ognisk chorobowych (na zasadzie materiału zatorowego), natomiast promieniowanie β napromienia ogniska chorobowe. Zaletą tej metody jest możliwość jej zastosowania nawet u chorych, u których występuje zakrzepica żyły wrotnej (w tej grupie chorych przeciwwskazana jest chemoembolizacja).

Najczęściej w terapii chorób nowotworowych stosowane jest – jak zaznaczono – promieniowanie β. Zasięg promieniowania β i jego energia są bardzo zróżnicowane i w zależności od wielkości guza oraz jego charakteru używane są różne radioizotopy. Stosowanymi emiterami promieniowania β są jod ( ¹³¹ I), itr ( ⁹⁰ Y), stront ( ⁸⁹ Sr), lutet ( ¹⁷⁷ Lu), erb ( ¹⁶⁹ Er), samar ( ¹⁵³ Sm), ren ( ¹⁸⁶ Re).

Do zalet promieniowania β należy ograniczony do milimetrów zasięg, co umożliwia leczenie nawet większych ognisk chorobowych, oraz korzystne właściwości chemiczne radioizotopów, pozwalające na stosunkowo łatwe ich przyłączanie do różnych cząsteczek chemicznych. Do wad promieniowania β należy możliwość działania również na prawidłowe komórki oraz głównie jednoniciowe uszkodzenie DNA – uszkodzenia tego typu mogą być naprawiane przez mechanizmy komórkowe.

Odpowiedzią na ograniczenia jest zastosowanie emiterów promieniowania α.

Charakteryzują się one wyższą energią promieniowania (ponad 10 tys. większą od promieniowania β) i krótszym zasięgiem (poniżej 1 mm) niż promieniowanie β. Jego działanie na komórki nowotworowe jest też bardziej skuteczne – powoduje ono głównie uszkodzenie dwuniciowe DNA. Działanie promieniowania nie zależy także od stopnia niedotlenienia guza (w obrębie ischemii odporność na działanie promieniowania γ czy β jest większa). Promieniowanie powoduje martwicę lub prowadzi do zjawiska apoptozy. Jeśli nawet komórka nie zostanie zniszczona bezpośrednio po działaniu promieniowania, obserwuje się tzw. śmierć mitotyczną – martwicy ulegają komórki potomne w trakcie podziału komórkowego. Sposób uszkadzania DNA to jedna z ważniejszych różnic między promieniowaniem β i α. Selektywność działania promieniowania jest uzależniona przede wszystkim od stosowania działających coraz bardziej wybiórczo nośników.

Zastosowanie kliniczne emiterów ALFA

Obecnie bada się możliwość efektywniejszego wykorzystania źródeł α-promieniotwórczych w celach leczniczych. Ich zaletą jest znacząco krótszy zasięg cząstek α w materii. W ostatnich latach przeprowadzono kilka badań klinicznych z użyciem emiterów α, w tym najpowszechniej stosowanego radu ( ²²³ Ra – roztworu dichlorku radu) w leczeniu bólu wywołanego przerzutami raka gruczołu krokowego do układu kostnego. Preparat ma już rejestrację w UE, choć w Polsce, ze względu na koszty, jest niedostępny.

²²³ Ra jest emiterem cząstek α, a jego czas połowicznego rozpadu wynosi 11,4 dnia. Swoista aktywność ²²³ Ra to 1,9 MBq/ng. Sześcioetapowy rozpad ²²³ Ra do ołowiu ( ²⁰⁷ Pb) następuje poprzez krótko żyjące produkty rozpadu i towarzyszące mu emisje promieniowania α, β i γ o różnych energiach i prawdopodobieństwach emisji. Część energii emitowanej z ²²³ Ra i jego produktów rozpadów w postaci cząstek α wynosi 95,3 proc. (zakres energii 5,0-7,5 MeV). Część emitowana w postaci cząstek β wynosi 3,6 proc. (przeciętne energie to 0,445 MeV i 0,492 MeV), a część emitowana w postaci promieniowania γ wynosi 1,1 proc. (zakres energii 0,01-1,27 MeV).

Jakie to ma znaczenie kliniczne?

²²³ Ra jest analogiem wapnia i gromadzi się w obrębie pobudzonej tkanki kostnej. Mechanizm gromadzenia tego radiofarmaceutyku jest zbliżony do stosowanych uprzednio (np. ⁸⁹ Sr); podobnie jak wapń, gromadzi się on w obrębie osteoblastycznych ognisk przerzutowych. Zasięg cząstek α ²²³ Ra wynosi poniżej 100 µmetrów (mniej niż 10 średnic komórek), co minimalizuje uszkodzenie otaczających tkanek prawidłowych, natomiast energia promieniowania, jak zaznaczono, jest znacznie większa niż promieniowania β.

Profil bezpieczeństwa ²²³ Ra został oceniony metodą podwójnie ślepej próby, w randomizowanym badaniu klinicznym ALSYMPCA (ALpharadin in SYMPtomatic Prostate CAncer), do którego włączono 922 pacjentów z ponad stu ośrodków medycznych w 19 krajach, w tym z Polski. Warunkiem włączenia był oporny na leczenie rak gruczołu krokowego z objawowymi przerzutami do kości. Do kryteriów wykluczających należały przerzuty do narządów wewnętrznych i spowodowane nowotworem złośliwym powiększenie węzłów chłonnych przekraczające 3 cm.

Najważniejszym wynikiem przeprowadzonych badań jest wykazanie, że leczenie ²²³ Ra wpływa na przedłużenie czasu przeżycia i czasu do progresji choroby. Wyniki badania wykazały statystycznie istotnie dłuższy całkowity czas przeżycia (2,8 miesiąca) w grupie chorych leczonych ²²³ Ra, w porównaniu z grupą placebo.

Wyniki badania ALSYMPCA potwierdziły także skuteczność ²²³ Ra w zakresie uśmierzenia bólu. Radiofarmaceutyk ten jest pierwszym zawierającym emiter promieniowania α oficjalnie zarejestrowanym i dopuszczonym do leczenia.

Nowe, potencjalne wskazania dla emiterów alfa

W naszej klinice, w ramach badania klinicznego, stosujemy emitery α u chorych na glejaki (ryc. 1-12).

Ryc. 1-5. Kolejne etapy implantacji zestawu cewników (system cath-cap) do loży po operacji glejaka.

Obecnie terapią objętych jest 25 pacjentów, u których rozpoznano wznowę guza, po uprzednim leczeniu operacyjnym, radio- i chemioterapii; u każdego chorego stwierdzono w badaniu histologicznym III lub IV stopnień złośliwości guza wg skali WHO. Średni czas przeżycia w tej grupie chorych – według piśmiennictwa – wynosi od trzech do sześciu miesięcy. Metoda polega na podaniu do loży pooperacyjnej znakowanej bizmutem ( ²¹³ Bi) substancji P. Uprzednio wykazano, że ekspresja układu receptorowego dla tego białka jest znacznie zwiększona w komórkach nowotworowych glejaków, niezależnie od stopnia jego złośliwości. Obecnie na ocenę efektów leczenia jest jeszcze za wcześnie. Przewidujemy jednak, że osiągniemy wydłużenie czasu przeżycia i czasu wolnego od progresji.

Zaletą miejscowego podawania radiofarmaceutyku jest niemal całkowite wyeliminowanie działania leku na inne narządy oraz ominięcie efektu bariery krew-mózg, co stanowi jeden z ważniejszych problemów w stosowaniu chemioterapii.

Innym zastosowaniem, które także ma formę eksperymentu klinicznego, jest α-radioimmunoterapia w leczeniu raka pęcherza moczowego, przy użyciu znakowanych przeciwciał monoklonalnych ²¹³ Bi-anty-EGFR. Obecnie tylko jeden z ośrodków niemieckich rozpoczął leczenie pierwszych chorych tą metodą. Rak pęcherza moczowego ograniczony do błony śluzowej, mimo elektroresekcji, często ulega wznowie. U 15-40 proc. pacjentów stwierdza się wznowę procesu w ciągu pięciu lat, pomimo adjuwantowej chemioterapii dopęcherzowej. Wydaje się, że proponowana metoda jest obiecującą opcją terapeutyczną dla pacjentów z rakiem pęcherza moczowego, mającą na celu głównie zmniejszenie ryzyka nawrotów po leczeniu endoskopowym.

Trwają też badania nad zastosowaniem emiterów α w przerzutach nowotworowych guzów neuroendokrynnych do wątroby znakowanymi radioizotopowo analogami somatostatyny. Jak zaznaczono uprzednio, mamy już doświadczenie w stosowaniu promieniowania β w tej jednostce chorobowej.

Metoda polega na podawaniu dotętniczym (do tętnicy wątrobowej) analogów somatostatyny znakowanych emiterami α. Technika ta jest szczególnie polecana, jeśli u chorego stwierdza się bardzo liczne, małe przerzuty wywodzące się z guza typu neuroendokrynnego. W przeszłości próbowano stosować emitery α w terapii czerniaka i raka jajnika.

Dodatkowym argumentem wskazującym na przewagę emiterów α nad β emiterami jest znacznie większe bezpieczeństwo radiologiczne. Leczenie nie wymaga tak kosztownych inwestycji w celu zapewnienia warunków ochrony radiologicznej, jakie są ponoszone w przypadku stosowania innych emiterów promieniowania jonizującego. Wystarczające osłabienie promieniowania α zapewnia już kartka zwykłego papieru.

Ograniczenia metody

Zagadnieniami wymagającymi dalszych badań jest przede wszystkim wprowadzenie bardziej swoistych radiofarmaceutyków i sposobu ich podawania, które pozwolą na skuteczniejszą terapię radioizotopową. Rozważane są także metody łączenia chemioterapii i terapii radioizotopowej, celem zwiększenia wrażliwości komórek nowotworowych na promieniowanie jonizujące. Innym zagadnieniem jest także określenie wytycznych dozymetrycznych pozwalających na przewidywanie efektów leczenia. Kolejnym problemem jest miejsce włączenia leczenia radioizotopowego w uznanym schemacie leczenia. Przykładem jest choćby leczenie glejaków mózgu. Czy powinno być ono prowadzone dopiero wtedy, gdy obserwuje się wznowę procesu chorobowego, czy też bezpośrednio po zastosowaniu radio- i chemioterapii, przed stwierdzeniem wznowy choroby nowotworowej?

Musimy też pamiętać, że to, co dziś widzimy za pomocą wyspecjalizowanych urządzeń diagnostycznych, jest zaledwie wierzchołkiem góry lodowej. Coraz więcej dowodów wskazuje na istnienie nowotworowych komórek macierzystych (cancer stem cells), czyli populacji niezróżnicowanych, samoodnawiających się komórek w guzie nowotworowym, które są odpowiedzialne za wznowę choroby i przerzuty nowotworowe. Podobnie jak zwykłe komórki macierzyste (stem cell), zlokalizowane są one w otoczeniu innych komórek organizmu, skąd otrzymują sygnały do różnicowania i proliferacji. Zaburzenia w szlakach sygnałowych między nimi mogą z kolei prowadzić do ich niekontrolowanych podziałów i zasiedlania nowych obszarów ciała (przerzuty).

Wszystko to wymusza na nas zmianę sposobu myślenia na temat terapii przeciwnowotworowej i ukierunkowanie działań również na ten rodzaj komórek. Być może skutecznym orężem w tej walce będą właśnie emitery α, które sprawdziły się już w terapii niektórych chorób nowotworowych. Można więc przypuszczać, że będą one ciekawą alternatywą lub uzupełnieniem tradycyjnych metod terapii przeciwnowotworowej, także w innych, niezbadanych jeszcze, wskazaniach.