Co znajdziesz w artykule?

Rak pęcherza moczowego stanowi ok. 5 proc. wszystkich nowotworów złośliwych w krajach Unii Europejskiej. Zajmuje 4. miejsce pod względem częstości występowania u mężczyzn oraz 11. u kobiet. Ryzyko rozwoju raka pęcherza moczowego poniżej 75. r.ż. wynosi ok. 3 proc. u mężczyzn i ok. 0,5 proc. u kobiet. Obserwuje się zmniejszenie umieralności z powodu tego nowotworu o 16 proc. u mężczyzn i o 12 proc. u kobiet w ciągu dekady.[1]
U 75-85 proc. chorych w chwili rozpoznania ma charakter powierzchowny i ograniczony do błony śluzowej (Ta-Tis) lub podśluzowej (T1). Wśród pozostałych 15-25 proc. stwierdza się stopień T2 – naciekanie błony mięśniowej lub przerzuty do węzłów chłonnych (T2-T4, N+). Radykalna cystektomia zalecana jest u chorych z rozpoznaniem raka pęcherza moczowego w stopniu zaawansowania T2-T4a, N0M0 i w przypadku raka pęcherza moczowego bez naciekania warstwy mięśniowej, lecz z obecnością czynników wysokiego ryzyka nawrotu. Leczenie systemowe z wykorzystaniem cisplatyny jest standardem postępowania w nieresekcyjnym lub przerzutowym raku pęcherza moczowego.

Spis treści

W Polsce w 2010 roku zarejestrowano 4919 zachorowań u mężczyzn i 1377 zachorowań u kobiet (standaryzowany współczynnik zachorowalności, odpowiednio 17,0 oraz 3,5/100 000/rok). 1 Standaryzowany współczynnik umieralności wyniósł odpowiednio 8,1 oraz 1,28/100 000/rok. Odnotowano 2470 zgonów wśród mężczyzn i 641 wśród kobiet. Wiek, w którym najczęściej rozpoznaje się raka pęcherza moczowego u obu płci, zawiera się w przedziale 70-74 lat.

Rozpoznanie patologiczne powinno być wykonywane zgodnie z

zaleceniami Światowej Organizacji Zdrowia (World Health Organization – WHO) na podstawie materiału pobranego podczas przezcewkowej resekcji guza (transurethral resection of the bladder tumour – TURBT). Rak urotelialny jest najczęstszą postacią histologiczną raków pęcherza moczowego i występuje w mniej więcej 90 proc. przypadków. Histologiczne postacie inwazyjnego raka pęcherza moczowego przedstawiono w tabeli 1.

Tabela 1. Histologiczne postacie inwazyjnego raka pęcherza moczowego i górnych dróg moczowych według WHO.[2]

Tabela 1. Histologiczne postacie inwazyjnego raka pęcherza moczowego i górnych dróg moczowych według WHO.[2]

Staging i ocena czynników ryzyka

Wywiad chorobowy należy dokładnie przeprowadzić, jak również wykonać badanie przedmiotowe, włącznie z badaniami laboratoryjnymi obejmującymi morfologię krwi oraz parametry nerkowe. Już USG pęcherza moczowego często pokazuje nieprawidłowe zmiany w jego obrębie. Lecz ostateczne potwierdzenie obecności patologicznej zmiany o charakterze nowotworowym uzyskujemy podczas badania cystoskopowego z pobraniem wycinków do badania histopatologicznego. Badanie cystoskopowe oraz badanie TURBT podczas znieczulenia powinno być standardowym postępowaniem. Jeśli istnieje możliwość techniczna, zaleca się całkowitą resekcję podejrzanych zmian. Podczas TURBT powinno się dokumentować liczbę guzów, ich wymiary oraz obecność inwazji pozapęcherzowej lub okołopęcherzowej.

Biopsje z cewki moczowej i sterczowej powinny być pobierane w sytuacji obecności zmiany w okolicy trójkąta pęcherza moczowego, jego szyi lub jeśli nie stwierdzamy obecności zmiany pierwotnej. Leczenie raka pęcherza moczowego opiera się na ocenie wyniku badania hist-pat (ze zwróceniem szczególnej uwagi na histologię), stopnia złośliwości, głębokości inwazji. W przypadku potwierdzenia inwazji warstwy mięśniowej miejscowe zaawansowanie powinno być ocenione przy wykorzystaniu badań obrazowych: tomografii komputerowej i rezonansu magnetycznego. Aktualnie zaleca się również wykonywanie badań CT i MRI w celu oceny stopnia zaawansowania choroby.

Chłonka z pęcherza moczowego spływa do węzłów chłonnych należących do pierwszej i drugiej stacji regionalnych węzłów chłonnych (tabela 2).

Tabela 2. Regionalne węzły chłonne – stacje węzłowe.

Tabela 2. Regionalne węzły chłonne – stacje węzłowe.

Przerzuty w węzłach chłonnych zaotrzewnowych traktuje się jak przerzuty odległe (z wyjątkiem tych węzłów przestrzeni zaotrzewnowej, które wymieniono wyżej jako regionalne). Klasyfikację TNM raka pęcherza moczowego przedstawiono w tabeli 3. Obowiązujący podział stopni zaawansowania raka pęcherza moczowego znajduje się w tabeli 4.

Tabela 3. Klasyfikacja TNM raka pęcherza moczowego.[3]

Tabela 3. Klasyfikacja TNM raka pęcherza moczowego.[3]

Tabela 4. Stopnie zaawansowania klinicznego nowotworu.

Tabela 4. Stopnie zaawansowania klinicznego nowotworu.

Leczenie miejscowo zaawansowanego raka pęcherza moczowego – z naciekiem warstwy mięśniowej

Radykalna cystektomia z rozszerzoną limfadenektomią (co najmniej 15 węzłów chłonnych) jest standardem leczenia w MIBC (muscle invasive bladder cancer). Polega na wycięciu pęcherza moczowego, stercza i pęcherzyków nasiennych u mężczyzn oraz macicy z przydatkami, przedniej ściany pochwy oraz często całej cewki moczowej u kobiet. Radykalna cystektomia zalecana jest u chorych z rozpoznaniem raka pęcherza moczowego w stopniu zaawansowania T2-T4a, N0M0 i w przypadku raka pęcherza moczowego bez naciekania warstwy mięśniowej, lecz z obecnością czynników wysokiego ryzyka nawrotu. Integralną częścią radykalnej cystektomii jest lifadenektomia rozszerzona (lymph node dissection – LND). Rozszerzona limfadenektomia wiąże się z korzyścią kliniczną i może być skuteczna u pacjentów z przerzutami do kilku węzłów chłonnych lub z mikroprzerzutami. PFS i OS korelują z ilością zajętych węzłów chłonnych usuniętych podczas operacji. Wśród pacjentów niekwalifikujących się do cystektomii radioterapia stanowi alternatywną metodę leczenia w leczeniu radykalnym. Podaje się wówczas w pierwszym etapie 40-45 Gy z podwyższeniem dawki do 64-66 Gy na obszar guza z marginesem.

Leczenie neoadiuwantowe i adiuwantowe

Skuteczność cisplatyny w leczeniu neoadiuwantowym została potwierdzona w 11 randomizowanych badaniach klinicznych obejmujących 3005 pacjentów. Obserwowano wzrost o 5 proc. pięcioletnich OS i o 9 proc. pięcioletnich PFS w porównaniu z radykalną cystektomią jako wyłączne leczenie. 4, 5 W metaanalizie dziewięciu badań randomizowanych obejmujących 945 pacjenów, leczonych adiuwantowo chemioterapią z udziałem cisplatyny, wykazano korzyść w zakresie przeżyć całkowitych – OS (HR 0,77, CI 95% 0,45-0,91, P = 0,049) i przeżyć bez progresji choroby – DFS (HR 0,66, 95% CI 0,45-0,91, P = 0,014). Większą korzyść w zakresie DFS odnieśli chorzy z przerzutami do węzłów chłonnych. 6 Chemioterapia neoadiuwantowa jest rekomendowana dla raka pęcherza moczowego w stopniu zaawansowania T2-T4a, cN0M0 i powinna być oparta o cisplatynę. Chemioterapia neoadiuwantowa nie jest zalecana u pacjentów, którzy nie kwalifikują się do leczenia systemowego z wykorzystaniem cisplatyny. Obecnie nadal brak jednoznacznych wskazań do zastosowania chemioterapii uzupełniającej w rutynowej praktyce. Jednakże wśród pacjentów z obecnością czynników wysokiego ryzyka nawrotu, tj. naciekanie okołopęcherzowych struktur lub przerzuty do węzłów chłonnych, zastosowanie uzupełniającej chemioterapii wiąże się z uzyskaniem korzyści klinicznych. Alternatywnym leczeniem dla radykalnej cystektomii jest zastosowanie leczenia oszczędzającego narząd. Zaleca się, aby leczenie oszczędzające wdrażane było u pacjentów niekwalifikujących się do cystektomii w związku z obecnością chorób towarzyszących. Powyższe postępowanie terapeutyczne przebiega w kilku etapach: 1

1. maksymalna przezcewkowa resekcja guza,

2. radioterapia do dawki 40 Gy w skojarzeniu z dwoma cyklami cisplatyny w pierwszym i czwartym tygodniu radioterapii z jednoczesną kontrolą odpowiedzi klinicznej – cystoskopia i histopatologicznej,

3. w przypadku:

a) nieobecności choroby przetrwałej pT0 – kontynuacja RTH do dawki 65 Gy,

b) obecności choroby przetrwałej – kwalifikacja do radykalnej cystektomii.


Radioterapia uzupełniająca po radykalnej cystektomii może być rozważana u chorych z cechą pT3-4, obecnością przerzutów do węzłów chłonnych, resekcją R1 lub cechą złośliwości nowotworu G3. Zaleca się wówczas stosowanie dawki 60 Gy. Nie zaleca się przedoperacyjnej radioterapii. 1

Leczenie zaawansowanego raka pęcherza moczowego

Leczenie systemowe z wykorzystaniem cisplatyny jest standardem postępowania w nieresekcyjnym lub przerzutowym raku pęcherza moczowego. Aktualnie wykorzystywane schematy chemioterapii w praktyce klinicznej przedstawiono w tabeli 5.

Tabela 5. Schematy chemioterapii w raku pęcherza moczowego.

Tabela 5. Schematy chemioterapii w raku pęcherza moczowego.

Średnia przeżycia wśród tych chorych wynosi ok. 14 miesięcy. Dotychczas nie uzyskano poprawy przeżyć z użyciem schematów trójlekowych, leków nowszej generacji lub chemioterapii ze zwiększeniem intensywności dawki. 19, 20, 21 Schemat chemioterapii GC jest mniej toksyczny w porównaniu ze schematem MVAC. 22 MVAC jest lepiej tolerowany przy użyciu czynników wzrostu G-CSF. 23, 24 Przeżycie w stadium uogólnionym bez chemioterapii wynosi ok. 6 miesięcy. Chemioterapia przy wykorzystaniu schematu GP pozwala na uzyskanie 49 proc. odpowiedzi terapeutycznych, co przedstawiono w tabeli 6.

Tabela 6. Wyniki chemioterapii w oparciu o schemat GP i M-VAC.

Tabela 6. Wyniki chemioterapii w oparciu o schemat GP i M-VAC.

Zastosowanie schematu chemioterapii trójlekowej w składzie: paklitaksel/gemcytabina/cisplatyna jest opcją leczenia wśród chorych z chorobą pierwotnie ograniczoną do pęcherza moczowego i zaleca się jego stosowanie w ściśle wyselekcjonowanej grupie chorych. Zaleca się, aby u każdego chorego, kwalifikowanego do chemioterapii I linii, rozważyć chemioterapię dwulekową z zastosowaniem cisplatyny. Preferowanym schematem chemioterapii jest schemat GP – gemcytabina + cisplatyna.

Alternatywnym postępowaniem jest zastosowanie schematu M-VAC. Przy stosowaniu powyższego schematu należy zwrócić uwagę na chorych z zastępczym pęcherzem jelitowym. Wśród takich chorych należy zwiększyć ilość płynów infuzyjnych w trakcie leczenia systemowego z użyciem metotreksatu. W wybranych przypadkach istnieją wskazania do założenia cewników na czas prowadzonego leczenia systemowego. Zaleca się, aby pacjenci z granicznymi parametrami nerkowymi – GFR (wskaźnik przesączania kłębuszkowego, glomerular filtration rate – GFR) 50-60 ml/min – byli kwalifikowani do chemioterapii z udziałem cisplatyny w dawce podzielonej na dwa dni (dawka dzienna 35 mg/m 2 ). 25

Czynniki dyskwalifikujące chorego z leczenia z wykorzystaniem cisplatyny:

1. ECOG-PS ≥ 2.

2. Klirens kreatyniny: poniżej 60 ml/min (w przedziale 50-60 ml/min – rozważyć podanie cisplatyny w dawkach podzielonych).

3. Zaburzenia słuchu w stopniu II lub powyżej według Kryteriów Wspólnej Terminologii Zdarzeń Niepożądanych (Common Terminology Criteria for Adverse Events – CTCAE, ver. 4).

4. Neuropatia obwodowa w stopniu II lub powyżej według CTCAE, ver. 4.

5. Niewydolność serca II klasy według Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego (New York Heart Association – NYHA).


Schematy chemioterapii zawierające karboplatynę są alternatywnym leczeniem u chorych z obniżonymi parametrami nerkowymi. W takiej sytuacji kojarzy się karboplatynę z gemcytabiną lub paklitakselem.

Niekorzystne czynniki rokownicze przedstawiono w tabeli 7. W obrębie niekorzystnych czynników rokowniczych w zakresie I linii paliatywnego leczenia systemowego wyróżniamy trzy podgrupy, w zakresie II linii leczenia systemowego – cztery podgrupy. W obrębie podgrup istnieją znamienne różnice w zakresie mediany przeżycia. Powyższe różnice przedstawiono w tabeli 8. Chorzy z obecnością dwóch niekorzystnych czynników rokowniczych odnoszą niewielkie korzyści z leczenia systemowego, wobec czego kwalifikacja do leczenia systemowego wśród tych chorych jest kontrowersyjna.

Tabela 7. Czynniki rokownicze u chorych otrzymujących chemioterapię.[25]

Tabela 7. Czynniki rokownicze u chorych otrzymujących chemioterapię.[25]

Tabela 8. Mediana przeżycia w korelacji z czynnikami ryzyka w raku pęcherza moczowego.

Tabela 8. Mediana przeżycia w korelacji z czynnikami ryzyka w raku pęcherza moczowego.

Aktualnie proponowany schemat postępowania u chorych z rozsianym rakiem pęcherza moczowego przedstawiono na ryc. 1.

Ryc. 1. Proponowany schemat postępowania u chorych z rozsianym rakiem pęcherza moczowego..

Ryc. 1. Proponowany schemat postępowania u chorych z rozsianym rakiem pęcherza moczowego..

Podsumowanie

1. Leczenie systemowe chorych z rakiem pęcherza moczowego w poszczególnych liniach leczenia wymaga niejednokrotnie postępowania multidyscyplinarnego – w zakresie radioterapii, chemioterapii, jak również leczenia chirurgicznego (urologicznego).

2. Obecnie często stosuje się chemioterapię neoadiuwantową przed operacją radykalną w naciekającym raku pęcherza moczowego. Doświadczenie w zakresie leczenia systemowego przekłada się na ostateczny efekt leczenia o założeniu radykalnym, jak też w leczeniu paliatywnym. Wybór schematu leczenia systemowego w kolejnych liniach leczenia paliatywnego powinien być uzasadniony merytorycznie.

Abstract

ABSTRACT
Cancer of the urinary bladder accounts for about 5% of all cancers in the European Union. It occupies the fourth place in terms of incidence in men and 11th in women. The risk of developing bladder cancer under 75 years of age is about 3% in men and 0.5% in women. In approximately 75-85% of patients the cancer at diagnosis is superficial and limited to the mucosa (Ta-Tis) or submucosa (T1). The remaining 15-25% are T2 cancers (infiltration of the muscle membrane), or cancers with lymph node metastases (T2-T4, N+) Radical cystectomy is recommended in patients with bladder cancer stage T2-T4aN0M0 and in cases without infiltration of the muscular layer but with the presence of risk factors for recurrence. Systemic cisplatin therapy is a standard procedure in non-resectable or metastatic bladder cancer.

Keywords: bladder cancer, radical cystectomy, chemotherapy.

Piśmiennictwo
  1. 1. Chłosta PL, Wysocki PJ, Fijuth J. Rak pęcherza moczowego. w: Krzakowski M, Warzocha K i wsp. (red). Zalecenia postępowania diagnostyczno-terapeutycznego w nowotworach złośliwych – 2013 r. Via Medica, Gdańsk 2013
  2. 2. Eble JN, Sauter G, Epstein JI, Sesterhenn IA. World Health Organization Classification of Tumours. Pathology and Genetics of Tumours of the Urinary System and Male Genital Organs. Lyon: IARC Press 2004
  3. 3. Edge SB, Byrd DR, Compton CC (eds), AJCC Cancer Staging Handbook, 7th edition. New York, NY: Springer 2010
  4. 4. Babjuk M, Burger M, Zigeuner R et al. EAU guidelines on non- muscleinvasive urothelial carcinoma of the bladder: update 2013. Eur Urol 2013;64:639-53
  5. 5. Advanced Bladder Cancer (ABC) Meta-analysis Collaboration. Adjuvantchemotherapy in invasive bladder cancer: a systematic review and meta-analysis of individual patient data Advanced Bladder Cancer (ABC) meta analysis collaboration. Eur Urol 2005;48:189-99; discussion 199-201
  6. 6. Leow JJ, Martin-Doyle W, Rajagopal PS et al. Adjuvant chemotherapy for invasive bladder cancer: a 2013 updated systematic review and meta-analysis of randomized trials. Eur Urol 2014;66:42-54
  7. 7. Kaufman D, Raghavan D, Carducci M et al. Phase II trial of gemcytabine plus cisplatin in patients with metastatic urothelial cancer. J Clin Oncol 2000;18:1921-7
  8. 8. Burch PA, Richardson RL, Cha SS et al. Phase II study of paclitaxel and cisplatin for advanced urothelial cancer. J Urol 2000;164:1538-42
  9. 9. Sternberg CN, de Mulder PH, Schornagel JH et al. Randomized phase III trial of high-dose-intensity methotrexate, vinblatine, doxorubicin, and cisplatin (MVAC) chemotherapy and recombinant human garnulocyte colony-stimulating factor versus classic MVAC in advanced urothelial tract tumors: European Organization for Research and Treatment of Cancer Protocol no. 30924. J Clin Oncol 2001;19:2638-46
  10. 10. Bellmunt J, Guillem V, Paz-Ares L et al. Phase I-II study of paclitaxel, cisplatin, and Gemcitabine in advanced transitional-cell carcinoma of the urothelium. Spanish Oncology Genitourinary Group. J Clin Ocol 2000;18:3247-55
  11. 11. von de Masse H, Sengelov L, Roberts JT et al. Long-term survival results of a randomized trial comparing gemcitabine plus cisplatin, with methotrexate, vinblastine, doxorubicin, plus cisplatin in patients with bladder cancer. J Clin Oncol 2005;23:4602-8
  12. 12. Meluch AA, Greco FA, Burris HA, 3rd et al. Paclitaxel and gemcytabine chemotherapy for advanced transitional-cell carcinoma of the urothelial tract: a phase II trial of the Minnie pearl cancer research network. J Clin Oncol 2001;19:3018-24
  13. 13. De Santis M, Bellmunt J, Mead G et al. Randomized phase II/III trial assessing gemcitabine/carboplatin and methotrexate/carboplatin/vinblatine in patients with advanced urothelial cancer “unfit“ for cisplatin – based chemotherapy: phase II – results of EORTC study 30986. J Clin Oncol 2009;27:5634-9
  14. 14. Griffiths G, Hall R, Sylvester R, et al. International phase III trial assessing neoadiuvant cisplatin, methotrexate, and vinblastine chemotherapy for muscle-invasive bladder cancer: long-term results of the BA06 30894 trial. J Clin Oncol 2011;29:2171-2177
  15. 15. Lorusso V, Pollera CF, Antimi M et al. A phase II study of gemcytabine in patients with transitional cell carcinoma of the urinary tract previously treated with platinum. Co-operative Group Bladder Cancer. Eur J Cancer 1998;34:1208-12
  16. 16. McCaffrey JA, Hilton S, Mazumdar M et al. Phase II trial of docetaxel in patients with advanced or metastatic transitional-cell carcinoma. J Clin Oncol 1997;15:1853-7
  17. 17. Vaughn DJ, Broome CM, Hussain M et al. Phase II trial of weekly paclitaxel in patients with previously treated advanced urothelial cancer. J Clin Oncol 2002;20:937-40
  18. 18. Bellmunt J, Théodore C, Demkov T et al. Phase III trial of vinflunine plus best supportive care compared with best supportive care alone after a platinum-containing regimen in patients with advanced transitional cell carcinoma of the urothelial tract. J Clin Oncol 2009 Sep 20;27(27):4454-61
  19. 19. Milowsky MI, Nanus DM, Maluf FC et al. Final results of sequential doxorubicinplus gemcitabine and ifosfamide, paclitaxel, and cisplatin chemotherapy in patients with metastatic or locally advanced transitional cell carcinoma of the urothelium. J Clin Oncol 2009;27:4062-7
  20. 20. Galsky MD, Iasonos A, Mironov S et al. Phase II trial of dose-dense doxorubicin plus gemcitabine followed by paclitaxel plus carboplatin in patients with advanced urothelial carcinoma and impaired renal function. Cancer 2007;109:549-55
  21. 21. Bellmunt J, von der Maase H, Mead GM et al. Randomized phase III study comparing paclitaxel/cisplatin/gemcitabine and gemcitabine/cisplatin in patients with locally advanced or metastatic urothelial cancer without prior systemic therapy: EORTC Intergroup Study 30987. J Clin Oncol 2012;30:1107-13
  22. 22. von der Maase H, Hansen SW, Roberts JT et al. Gemcitabine and cisplatin versus methotrexate, vinblastine, doxorubicin, and cisplatin in advanced or metastatic bladder cancer: results of a large, randomized, multinational, multicenter, phase III study. J Clin Oncol 2000;18:3068-77
  23. 23. Bamias A, Aravantinos G, Deliveliotis C et al. Docetaxel and cisplatin with granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF) versus MVAC with G-CSF inadvanced urothelial carcinoma: a multicenter, randomized, phase III study from the Hellenic Cooperative Oncology Group. J Clin Oncol 2004;22:220-8
  24. 24. Gabrilove JL, Jakubowski A, Scher H et al. Effect of granulocyte colony-stimulating factor on neutropenia and associated morbidity due to chemotherapy for transitional-cell carcinoma of the urothelium. N Engl J Med 1988;318:1414-22
  25. 25. Jassem J, Krzakowski M. Nowotwory układu moczowo-płciowego. ViaMedica 2013

Następny artykuł:

Inhibitory proteazomu II generacji w leczeniu szpiczaka plazmocytowego

ek. Bartosz Itrych
ek. Bartosz Itrych
r hab. med. Wojciech Majewski
r hab. med. Wojciech Majewski
r n. med. Wojciech Rogowski
r n. med. Wojciech Rogowski
Facebook Podziel się LinkedIn Dodaj do Linkedin Wyślij mailem Wyślij mailem
Ulubione Dodaj do ulubionych