Rola czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF) w dobie pandemii COVID-19

tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF – granulocyte-colony stimulating factor) ¹ .

Oprócz wpływu na proliferację i różnicowanie CFU-G w formy dojrzałe – granulocyty obojętnochłonne = neutrocyty = neutrofile – oddziaływanie G-CSF na neutrocyty przejawia się nasileniem ich zdolności fagocytarnych, pobudzeniem metabolizmu komórkowego związanego z wybuchem tlenowym i uwolnieniem nadtlenku wodoru oraz zwiększaniem zależnej od przeciwciał zdolności do zabijania bakterii i zwiększeniem ekspresji receptora komplementu typu 3, który rozpoznaje białko C3bi dopełniacza ¹ .

Obecnie G-CSF jest produkowany za pomocą technologii rekombinacji DNA i od wielu lat dostępny jako lek, pod postacią różnych preparatów. W Polsce do dyspozycji lekarzy są: filgrastym, pegfilgrastym i lipegfilgrastym.

Głównym wskazaniem do klinicznego zastosowania G-CSF jest zapobieganie neutropenii i gorączce neutropenicznej, które najczęściej są skutkiem wdrożonej chemioterapii. Ocenia się, że większość schematów standardowej chemioterapii wywołuje neutropenię trwającą 6-8 dni u ok. 8 na 1000 leczonych. Gorączka neutropeniczna jest wskazaniem do natychmiastowej hospitalizacji i odpowiada za ok. 10% ogólnej śmiertelności szpitalnej, a powikłana sepsą za ok. 50% ^{2, 3} .

W przypadku zakażenia SARS-CoV-2 chorzy na nowotwory należą do grupy zwiększonego ryzyka zgonu, ponieważ z reguły dochodzi u nich do kumulacji niekorzystnych czynników. Należą do nich:

• choroba nowotworowa
• wiek (większość złośliwych nowotworów dotyka osoby po 60 r.ż.)
• współistniejące schorzenia (choroby sercowo-naczyniowe, cukrzyca, przewlekła obturacyjna choroba płuc, niewydolność nerek, marskość wątroby itp.) ^{3, 4} .

Spośród nowotworów rozrosty hematologiczne (białaczki, chłoniaki, szpiczak) potęgują to wysokie ryzyko, ponieważ w przebiegu tych chorób występują zaburzenia odporności komórkowej i/lub humoralnej, a także neutropenia, będąca niejednokrotnie skutkiem nowotworu hematologicznego.

Zastosowanie chemioterapii i radioterapii może powodować u chorego z COVID-19 (coronavirus disease 2019) jeszcze większe ryzyko zgonu, z uwagi na możliwość powikłań – do najczęstszych należy neutropenia, a do bardzo niebezpiecznych gorączka neutropeniczna.

Neutropenia, gorączka neutropeniczna i ich następstwa

Neutropenia oznacza spadek bezwzględnej liczby neutrocytów we krwi obwodowej poniżej wartości przyjętych za normę, za którą zwykle uznaje się liczbę 2000 na 1 µl krwi (2,0 × 10 ⁹ /l; 2,0 G/l) ⁵ . Według najczęściej używanej przez onkologów i hematologów klasyfikacji – Common Toxicity Criteria for Adverse Events (CTC-AE) – nasilenie neutropenii wyrażają 4 stopnie:

• 1 stopień = łagodna neutropenia – spadek liczby neutrocytów poniżej 2,0 G/l
• 2 stopień = umiarkowana neutropenia – spadek liczby neutrocytów poniżej 1,5 G/l
• 3 stopień = ciężka neutropenia – spadek liczby neutrocytów poniżej 1,0 G/l
• 4 stopień = bardzo ciężka neutropenia (agranulocytoza) – spadek liczby neutrocytów poniżej 0,5 G/l.

Następstwem neutropenii często jest gorączka neutropeniczna ⁵ . Definiuje się ją jako podwyższoną temperaturę ciała (>38,3°C w jamie ustnej lub >38,5°C pod pachą albo >38,0°C mierzoną gdziekolwiek i utrzymującą się przez co najmniej 1 godz.) przy obecności neutropenii 4 albo 3 stopnia, jeśli przewidywany jest dalszy spadek liczby neutrocytów <0,5 G/l w ciągu następnych 48 godz.

Neutropenia 3 i 4 stopnia oraz gorączka neutropeniczna niosą ze sobą poważne następstwa kliniczne, do których należy zaliczyć ^{2, 5} :

• ciężkie zakażenia, nierzadko powikłane sepsą i wstrząsem septycznym, wymagające dożylnego stosowania antybiotyków o szerokim spektrum działania i leków przeciwgrzybiczych
• wysokie ryzyko zgonu z powodu sepsy
• opóźnienie podania cytostatyków i/lub redukcję dawek tych leków, co w przypadku nowotworów chemiowrażliwych przekłada się na obniżenie skuteczności leczenia.

Im głębsza i im dłużej trwa neutropenia, tym większe ryzyko powikłań infekcyjnych. W tabeli 1 przedstawiono informacje dotyczące ryzyka wystąpienia zakażeń w zależności od stopnia i czasu trwania neutropenii ⁵ . W tabeli 2 zamieszczono indeks prognostyczny gorączki neutropenicznej wg skali Multinational Association of Supportive Care in Cancer (MASCC), pozwalający lekarzowi ocenić ryzyko zgonu pacjenta ^{2, 5} .

Tabela 1. Ryzyko zakażeń w zależności od nasilenia i czasu trwania neutropenii [oprac. własne na podstawie dostępnego piśmiennictwa]⁵

Metaanaliza z 2007 r., opracowana przez Kuderera i wsp., obejmująca 17 randomizowanych badań klinicznych (3493 chorych) wykazała, że zastosowanie G-CSF w profilaktyce pierwotnej skutkuje statystycznie znamiennym obniżeniem śmiertelności zależnej od zakażeń i śmiertelności wczesnej, a także częstości występowania epizodów gorączki neutropenicznej ⁶ . Dlatego w praktyce klinicznej w czasie chemioterapii lub chemioradioterapii ogromne znaczenie ma jej profilaktyka oraz leczenie ciężkiej neutropenii, niezależnie od terapii przeciwbakteryjnej i przeciwgrzybiczej.

Rola G-CSF przed pandemią COVID-19

Pierwszym wskazaniem do zastosowania G-CSF jest zapobieganie wystąpieniu gorączki neutropenicznej, a więc jej profilaktyka pierwotna. W tym celu, jeszcze przed podaniem pierwszego cyklu chemioterapii, należy ocenić ryzyko tego powikłania, analizując po kolei następujące czynniki ^{2, 5, 7} :

• rodzaj zastosowanej chemioterapii (standardowa czy o większej intensywności dawki, monochemioterapia czy polichemioterapia)
• wiek, stan sprawności i stopień odżywienia chorego
• obecność i rodzaj chorób współistniejących
• rodzaj nowotworu (guz lity czy nowotwór hematologiczny) i jego zaawansowanie
• rola chemioterapii (z intencją wyleczenia czy paliatywna).

Chemioterapia o większej intensywności dawki (tzn. z zagęszczonym podawaniem dawek cytostatyków lub ich wysokimi dawkami) zwiększa częstość występowania gorączki neutropenicznej powyżej 20% ^{5, 7} . Podobnie jest w przypadku polichemioterapii na bazie taksoidów, antracyklin, arabinozydu cytozyny, etopozydu, ifosfamidu, oksaliplatyny, irynotekanu, metotreksatu, fludarabiny i kladrybiny (wzrost częstości występowania GN ≥20%). Lista schematów chemioterapii, które skutkują wysokim (>20%) ryzykiem wystąpienia gorączki neutropenicznej, jest stale uzupełniana, w związku z pojawianiem się kolejnych doniesień w literaturze naukowej. Została ona podana w pracy Aapro i wsp. ⁷

Wiek powyżej 65 lat, gorszy stan sprawności (wynik w skali Eastern Cooperative Oncology Group – ECOG ≥2 lub Karnofsky’ego <70%) i/lub niedożywienie, obecność poważnych chorób internistycznych (zwłaszcza nerek, wątroby i układu krążenia) oraz zaawansowana choroba nowotworowa to z kolei czynniki zależne od pacjenta, które zwiększają ryzyko wystąpienia gorączki neutropenicznej w granicach 10-20% ^{2, 5, 7} . Chemioterapia prowadzona z intencją wyleczenia, zwłaszcza u osób >65 r.ż., a szczególnie u chorych na nowotwory hematologiczne, również wpływa na wzrost tego ryzyka ⁵ .

Zastosowanie G-CSF w profilaktyce gorączki neutropenicznej po następnych cyklach chemioterapii będzie zależało od tego, czy wystąpiła ona po poprzednim cyklu i czy podawano czynniki wzrostu. Dokładna analiza czynników ryzyka tego powikłania oraz określenie częstości jego występowania (<20% lub ≥20%) przed każdym kolejnym cyklem zaplanowanej chemioterapii będzie decydować o wdrożeniu profilaktyki wtórnej za pomocą G-CSF ^{2, 5, 7} .

Na rycinie 1 przedstawiono algorytm postępowania profilaktycznego w gorączce neutropenicznej, rekomendowany przed pandemią COVID-19.

Zalecenia, które opracowali w 2017 r. Aapro i wsp. ⁸ , na zasadzie konsensusu ekspertów, wykazały podobną skuteczność pojedynczego podania G-CSF długo działającego (pegfilgrastym) i 11 codziennych podań G-CSF krótko działającego (filgrastym). Jeśli nie można zastosować 11 iniekcji filgrastymu, rekomenduje się zastosowanie pojedynczej iniekcji pegfilgrastymu (zgodność ekspertów 91%, poziom dowodu I). Wobec braku danych z badań klinicznych pegfilgrastym nie powinien być stosowany u chorych, którzy otrzymują cotygodniową chemioterapię (zgodność ekspertów 100%, poziom dowodu V). U chorych na szpiczaka plazmocytowego leczonych za pomocą leków immunomodulujących (talidomid, lenalidomid, pomalidomid) i inhibitorów proteasomu (bortezomib, karfilzomib, iksazomib) korzystniej zastosować filgrastym (zgodność ekspertów 100%, poziom dowodu V) ⁸ .

Osobnym zagadnieniem jest rutynowe stosowanie G-CSF do mobilizacji krwiotwórczych komórek macierzystych (KKM), w procedurze transplantacji autologicznych (G-CSF otrzymuje pacjent) i allogenicznych (G-CSF otrzymuje dawca rodzinny lub niespokrewniony) KKM, których źródłem jest krew obwodowa. Stosowanie G-CSF po przeszczepieniach autologicznych i allogenicznych KKM w celu przyspieszenia regeneracji hematopoezy po zabiegu i obniżenia śmiertelności z powodu zakażeń nie budzi kontrowersji.

Chorzy na zespoły mielodysplastyczne (MDS) niskiego ryzyka progresji w ostrą białaczkę otrzymują G-CSF i związki stymulujące erytropoezę jako element leczenia przyczynowego.

Z uwagi na ograniczenia objętościowe artykułu dokładniejsze omówienie tych zagadnień nie jest możliwe.

Rola G-CSF w dobie pandemii COVID-19

Światowa Organizacja Zdrowia (WHO – World Health Organization) 11 marca 2020 r. ogłosiła pandemię COVID-19, której przyczyną stało się niekontrolowane rozprzestrzenianie się zakażenia koronawirusem SARS-CoV-2. W całej populacji zakażonych u ok. 80% przebieg jest bezobjawowy albo z niewielkimi i niecharakterystycznymi objawami. Jednak u ok. 15% osób choroba przybiera ciężką postać, a u ok. 5% dochodzi do zagrożenia życia z powodu COVID-19 ⁹ .

Najczęstszym objawem zakażenia SARS-CoV-2 jest gorączka (88,7%), następnie kaszel (57,6%) i duszność (45,6%). Dość charakterystycznymi objawami towarzyszącymi są osłabienie węchu i smaku. Inne rzadsze i nietypowe objawy to: ból gardła, głowy, mięśni, męczliwość i biegunka. Wśród 20,3% chorych, którzy wymagali leczenia na oddziale intensywnej terapii (OIT), u 32,8% rozwinął się ostry zespół niewydolności oddechowej (ARDS – acute respiratory distress syndrome), u 13% nastąpiło ostre uszkodzenie serca, u 7,9% ostre uszkodzenie nerek, a u 6,2% wstrząs. Śmiertelność tych chorych na OIT wyniosła 13,9% ⁹ .

Jeżeli chory na nowotwór zakazi się SARS-CoV-2 i dodatkowo wystąpi u niego neutropenia (po leczeniu, z powodu choroby nowotworowej lub innej infekcji itp.), to przebieg COVID-19 będzie znacznie cięższy, szczególnie że w tej chorobie dochodzi do limfocytopenii, która jest skutkiem destrukcyjnego wpływu samego koronawirusa, a zwłaszcza indukowanej przez niego burzy cytokinowej (apoptoza limfocytów) ⁹ .

W związku z tym zalecenia dotyczące stosowania G-CSF w dobie pandemii muszą zostać zmodyfikowane. Niestety, piśmiennictwo nie dostarcza danych o wysokich poziomach dowodów naukowych, dlatego siłą rzeczy lekarze muszą się opierać na opiniach ekspertów i opisach przypadków. Podsumowanie istniejących wskazówek przedstawia się następująco:

1. Podstawową zasadą leczenia gorączki neutropenicznej i neutropenii z wykorzystaniem G-CSF powinno być stosowanie się do aktualnych zaleceń i rekomendacji, niezależnie od podejrzenia lub potwierdzenia COVID-19 ^{10, 11} .
2. Wynika z tego, że G-CSF powinien być podany wszystkim chorym, u których wystąpiła gorączka neutropeniczna, w celu ograniczenia okresu pobytu w szpitalu. To zalecenie dotyczy osób, które nie mają klinicznego podejrzenia ani potwierdzenia COVID-19 ^{10, 12} .
3. U wszystkich chorych otrzymujących chemioterapię, u których doszło do ciężkiej neutropenii (w stopniu 3, tj. liczba neutrocytów <1,0 G/l), zaleca się zastosowanie G-CSF w czasie aktualnego leczenia ⁴ .
4. W celu zmniejszenia częstości wizyt w szpitalu (także na oddziale dziennym i w ambulatorium) rekomenduje się, o ile to możliwe, wykonywanie iniekcji G-CSF przez samego pacjenta w domu lub stosowanie pegfilgrastymu ^{10, 12} .
5. W profilaktyce pierwotnej zaleca się podanie G-CSF chorym, u których ryzyko wystąpienia gorączki neutropenicznej wynosi ≥10% ^{4, 10, 12} .

Na rycinie 2 przedstawiono algorytm postępowania profilaktycznego w gorączce neutropenicznej, rekomendowany w dobie pandemii COVID-19. Przy ocenie czynników ryzyka wystąpienia GN wystarczy obecność jednego z nich, aby osiągnąć poziom ≥10%. Różnice w jakości czynników ryzyka (ryc. 1 vs. ryc. 2) wynikają z różnic w zaleceniach European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) ⁷ i National Comprehensive Cancer Network (NCCN) ¹¹ oraz z opinii autorów niniejszego artykułu, po uwzględnieniu wpływu SARS-CoV-2 na organizm.

W zaleceniach NCCN-COVID-19 ¹² pojawiło się ostrzeżenie przed możliwym niekorzystnym wpływem G-CSF na nasilenie uwalniania prozapalnych cytokin i pogorszenie przebiegu COVID-19 u chorych z objawami z układu oddechowego, co może zniechęcać lekarzy do profilaktycznego stosowania tego czynnika wzrostu lub zachęcać do jego wcześniejszego odstawienia.

Zakażenie SARS-CoV-2 i w jego następstwie rozwój COVID-19 skutkuje wywołaniem odpowiedzi immunologicznej, która u części chorych przybiera charakter piorunujący i niszczący tkankę gospodarza (najczęściej płucną), co nazwano burzą cytokinową (cytokine storm). Cechami charakterystycznymi burzy cytokinowej są: naciek pęcherzyków płucnych przez monocyty i makrofagi, przenikanie neutrocytów do przestrzeni pęcherzykowej oraz indukcja odpowiedzi prozapalnej z udziałem limfocytów pomocniczych Th17 (T-helper 17), wraz z rzutem cytokin, szczególnie IL-6, IL-2, IL-1β, IL-7, IL-8, IL-17, GM-CSF, G-CSF, IFN-γ i TNF-α. Skutkiem tych zaburzeń są nacieki zapalne z mononuklearów, rozległe uszkodzenie pęcherzyków płucnych, tworzenie błon szklistych i obrzęk płuc o typie ARDS. Zaburzenia tkankowe w COVID-19 są podobne do opisanych wcześniej: zespołu aktywacji makrofagów (MAS – macrophage activation syndrome) lub limfohistiocytozy hemofagocytarnej (HLH – hemophagocytic lymphohistiocytosis) ¹³ .

Z badań chińskich naukowców wynika, że do markerów prognozujących zwiększoną śmiertelność chorych na COVID-19 należą wysokie stężenie IL-6 (≥11,4 ng/ml) i podwyższony stosunek liczby neutrocytów do liczby limfocytów (NLR – neutrophil-to-lymphocyte ratio >3,3) ^{13, 14} .

Obserwacje autorów z Memorial Sloan Kettering Cancer Center w Nowym Jorku (opis 3 przypadków) ¹⁴ wskazują na ryzyko ciężkiego przebiegu COVID-19, z koniecznością leczenia na OIT, po 72 godz. od zastosowania G-CSF z powodu ciężkiej neutropenii i gorączki neutropenicznej. Jedna chora na ostrą białaczkę szpikową zmarła, natomiast dwoje pacjentów (z chłoniakiem rozlanym z dużych limfocytów B oraz z rakiem piersi), po długim i intensywnym leczeniu, zostało wypisanych z OIT do domu. U wszystkich chorych niekorzystny przebieg COVID-19 poprzedzało zwiększenie NLR >3 po 24 godz. od podania G-CSF (filgrastym). Dane autorów chińskich wskazują, że 46,1% chorych powyżej 49 r.ż. z NLR >3,3 i łagodnym przebiegiem COVID-19 rozwija ciężką postać choroby (bez udziału egzogennego G-CSF) średnio po 6,3 dnia ¹⁴ .

Powyższe, wprawdzie pojedyncze, obserwacje nakazują daleko idącą ostrożność w stosowaniu G-CSF w profilaktyce pierwotnej u chorych, u których NLR wynosi >3.

W przypadku konieczności zastosowania profilaktycznego G-CSF i w razie wątpliwości celowe wydaje się dodanie deksametazonu. Ten glikokortykosteroid jest lekiem pierwszego wyboru w terapii MAS i HLH, a z informacji, które ostatnio dotarły do opinii publicznej ¹⁵ , wynika, że zmniejsza śmiertelność chorych na COVID-19, głównie wysokiego ryzyka niepowodzenia, ponieważ redukuje natężenie burzy cytokinowej i ARDS. Zgodnie z informacjami przekazanymi przez prof. Chrisa Whitty’ego, naczelnego lekarza Wielkiej Brytanii, 2000 hospitalizowanych chorych otrzymało losowo deksametazon, a 4000 nie. Spośród pacjentów wentylowanych za pomocą respiratora deksametazon obniżył ryzyko zgonu z 40 do 28% (1 na 8 chorych ocalał), natomiast w grupie otrzymujących tlenoterapię z 25 do 20% (1 na 25 chorych ocalał) ¹⁵ .

Powyższe, wstępne wyniki, które podano do publicznej wiadomości, są następstwem randomizowanego badania, z losowym doborem chorych, pod nazwą RECOVERY, prowadzonego przez Uniwersytet Oksfordzki ¹⁶ . Wytypowana losowo grupa chorych na COVID-19 otrzymywała deksametazon przez 10 dni, w pojedynczej dawce dobowej 6 mg (doustnie lub dożylnie) ¹⁶ .

Podsumowanie

Wobec braku wyników randomizowanych badań oraz metaanaliz stosowanie G-CSF w dobie pandemii COVID-19 wymaga z jednej strony stosowania się lekarzy do aktualnych zaleceń i rekomendacji, a z drugiej – indywidualnej modyfikacji zaleceń, z ich dostosowaniem do unikalnego profilu konkretnego chorego.