Trwają obecnie prace techniczne. W tym czasie mogą występować przejściowe problemy z działaniem strony. Przepraszamy za utrudnienia i dziękujemy za wyrozumiałość.
Zaburzenia rytmu serca często występują u chorych na nowotwory i budzą wśród onkologów uzasadnione obawy. Mogą bowiem być z jednej strony zagrożeniem dla osoby leczonej przeciwnowotworowo, z drugiej natomiast – nieuzasadnionym powodem dyskwalifikacji z leczenia ratującego życie.
Arytmii w tej grupie chorych należy szczególnie spodziewać się w dwóch sytuacjach:
1. Operacje z powodu nowotworów.
2. Stosowanie leków przeciwnowotworowych.
Okołooperacyjne problemy związane z występowaniem zaburzeń
rytmu i przewodzenia są dość dobrze poznane i opisane w literaturze. Zaburzenia rytmu i przewodzenia mogą być powikłaniami każdej operacji, ale ryzyko ich wystąpienia u osób operowanych z powodu chorób nowotworowych jest większe niż u operowanych z innych przyczyn. Szczególnie często zaburzenia rytmu występują w następstwie operacyjnego leczenia nowotworów płuc. Napady migotania przedsionków u operowanych z powodu niedrobnokomórkowego raka płuca stwierdzano u ponad 30 proc. pacjentów. 1
Zaburzenia rytmu podczas stosowania leków przeciwnowotworowych występują zwykle, kiedy pacjent przebywa w ośrodku onkologicznym. Dlatego dostępne w literaturze kliniczne dane na temat rodzaju arytmii, częstości ich występowania, czasu trwania, częstości powikłań zakrzepowo-zatorowych (zwłaszcza udarów mózgu), rodzaju innych powikłań, w tym zgonów, których przyczyną była arytmia, są niepełne i często nieprecyzyjne. Reasumując, związek arytmii ze stosowaniem leków przeciwnowotworowych jest stosunkowo mało poznany.
Celem niniejszego opracowania jest przybliżenie w zarysie aktualnego stanu wiedzy na temat zaburzeń rytmu występujących u chorych leczonych z powodu nowotworów.
W grupie pacjentów z uogólnioną chorobą nowotworową, u których stosuje się złożoną chemioterapię paliatywną z użyciem dużych dawek, kilku leków przeciwnowotworowych, ich proarytmogenne działanie może nie zostać zauważone. Jeśli w tej grupie dochodzi do zgonu, często rozpoznawany jest zator tętnicy płucnej lub zgon przypisuje się samej chorobie nowotworowej, jest on bowiem w tym przypadku bardzo prawdopodobny. Jednak dokładna analiza przyczyn zgonu mogłaby naprowadzić na podejrzenie wystąpienia złośliwych arytmii (częstoskurczu komorowego-VT/migotania komór-VF) jako bezpośrednich przyczyn. W tej sytuacji wydaje się, że częstość arytmii u pacjentów onkologicznych jest niedoszacowana.
Dlaczego u chorego na nowotwór należy się spodziewać zaburzeń rytmu i przewodzenia?
Zaburzenia rytmu występują często u chorego na nowotwór, bowiem jego organizm jest „środowiskiem silnie arytmogennym”. W tej grupie częstym zjawiskiem jest dyselektrolitemia (hipokaliemia, hipokalcemia, hiponatremia, hipomagnezemia).
Zaburzenia wodno-elektrolitowe są następstwem:
biegunek,
wymiotów wywoływanych przez leki, antybiotyki czy samą chorobę nowotworową,
stosowania leków moczopędnych,
nieprawidłowego odżywiania,
złego wchłaniania przez przewód pokarmowy.
Upośledzona funkcja nerek (z powodu odwodnienia, wpływu na nerki choroby nowotworowej, stosowania leków) oraz upośledzona funkcja wątroby (np. z powodu przerzutów nowotworowych, stosowania wielu leków metabolizowanych w tym narządzie) powodują zaburzenie metabolizmu leków oraz wydłużenie czasu ich półtrwania.
Zaburzenia równowagi kwasowo-zasadowej mogą wynikać z zaburzeń czynności układu oddechowego, którego funkcja bywa upośledzona przez pierwotne lub przerzutowe nowotwory płuc. Również uszkodzenie ośrodka oddechowego przez pierwotne lub przerzutowe nowotwory układu nerwowego może prowadzić do zaburzeń wymiany tlenu, dwutlenku węgla i zaburzenia równowagi kwasowo-zasadowej. Często spotykana niedokrwistość w chorobie nowotworowej powoduje deficyt tlenu w miokardium, co sprzyja indukowaniu arytmii.
Terapia choroby nowotworowej polega na jednoczesnym stosowaniu kilku leków, których szlaki przemian i mechanizmy działania krzyżują się lub nakładają wzajemnie. Każdy z nich może mieć działanie proarytmogenne (wpływa na różne kanały jonowe kardiomiocytów, powoduje modyfikację ich potencjałów, wydłuża odstęp QT), które znacznie może się wzmocnić przy równoczesnym ich stosowaniu, zwłaszcza w dużych dawkach. Dotyczy to nie tylko leków przeciwnowotworowych, ale także leków wspomagających terapię, takich jak: antyhistaminiki, antydepresanty, leki psychotropowe, przeciwwymiotne, przeciwbólowe, niektóre antybiotyki, leki przeciwgrzybicze, metadon.
Każde uszkodzenie serca może powodować zaburzenia jego czynności elektrycznej, objawiające się zaburzeniami rytmu i przewodzenia. Dlatego jakakolwiek nieprawidłowość funkcji lub budowy serca może być przyczyną arytmii. Na te sercowe przyczyny z reguły nakładają się pozasercowe, powodując nasilenie lub ujawnienie się zaburzeń rytmu i przewodzenia. Zatem wystąpienie arytmii jest szczególnie prawdopodobne u osób, u których choroba nowotworowa współistnieje z chorobą sercowo-naczyniową.
Większość leków używanych w onkologii charakteryzuje się różnie wyrażoną kardiotoksycznością, czyli toksycznym działaniem na układ krążenia. Zaburzenia rytmu i przewodzenia są jednymi z rzadziej wymienianych i scharakteryzowanych w literaturze działań niepożądanych terapii nowotworów. Brak jest solidnych, prospektywnych obserwacji dotyczących występowania arytmii u chorych leczonych lekami przeciwnowotworowymi, zatem niewiele o tym zjawisku wiadomo. Konsekwencja? Wiele kontrowersji. Przede wszystkim w nielicznych dostępnych obserwacjach rzadko brano pod uwagę wyjściową częstość zaburzeń rytmu – ocenianą przed zastosowaniem leków onkologicznych. W jedynej obserwacji badaniem EKG metodą Holtera stwierdzono dużą częstość arytmii przed zastosowaniem chemioterapii – u 66 proc. chorych. Jednocześnie odsetek pacjentów z arytmią po rozpoczęciu leczenia kilkoma lekami przeciwnowotworowymi nie zmienił się istotnie w stosunku do sytuacji wyjściowej. 2
Istotnym problemem jest także stosowanie równoczesne kilku różnych leków. Trudno w takiej sytuacji wskazać, który z nich jest odpowiedzialny za wystąpienie arytmii. Zwykle działanie kilku leków i dodatkowo obecność innych czynników proarytmogennych – sercowych oraz pozasercowych – indukuje arytmię.
Zaburzenie rytmu podczas stosowania leków przeciwnowotworowych
Najczęściej stosowanymi lekami w onkologii są antracykliny (AC). Ich proarytmogenny wpływ obserwowano w hodowlach kardiomiocytów in vitro, w których indukowały zaburzenia rytmu hamowane przez β-adrenolityki. 3 AC bezpośrednio blokują przejściowy prąd dokomórkowy oraz redukują wymianę sodowo-wapniową, pośrednio modulując potencjał spoczynkowy i czynnościowy. 4 Pod wpływem AC dochodzi do zmian w EKG: wydłuża się zespół QRS, zwiększa się woltaż zapisu, wydłuża się odstęp QT. Zmiany w EKG obserwowano u 6-38,6 proc. pacjentów leczonych AC. 5
Najczęściej obserwuje się przedwczesne, dodatkowe pobudzenia nadkomorowe i komorowe, które mogą pojawić się podczas wlewu leku lub bezpośrednio po jego zakończeniu. Zwykle nie są one groźne i ustępują bezpośrednio lub w ciągu kilkunastu godzin po zaprzestaniu stosowania leku. Przeważnie nie wymagają farmakoterapii antyarytmicznej.
Stosunkowo silnie przyczynowo z AC powiązane jest napadowe migotanie przedsionków (AF), które obserwuje się u około 10 proc. pacjentów poddanych terapii tymi lekami. 6 AC mogą powodować wydłużenie odstępu QT, które jest markerem zwiększonego ryzyka wystąpienia wielokształtnego częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes (TdP) oraz nagłego zgonu sercowego. Jednak w literaturze opisane są nieliczne przypadki TdP oraz nagłych zgonów sercowych o tle arytmogennym podczas stosowania AC. Takie sytuacje obserwowano głównie przy obecności innych czynników sprawczych, zwłaszcza hipokaliemii. Do innych czynników ryzyka wystąpienia groźnych dla życia arytmii podczas stosowania AC należą:
płeć żeńska,
przyjmowanie równocześnie innych leków wydłużających odstęp QT, 7
Zaburzenia rytmu podczas stosowania AC mogą wynikać z uszkodzenia komórek miokardium, którego objawem jest wzrost stężenia troponin sercowych (I lub T) w osoczu, czasami obserwowany podczas terapii. Jest on wykładnikiem uszkodzenia aparatu kurczliwego kardiomiocytu i utraty szczelności jego błon komórkowych. Ogniska uszkodzonych kardiomiocytów zaburzają jednorodność elektryczną miokardium, z drugiej strony AC modulują potencjał spoczynkowy i czynnościowy kardiomiocytów, bezpośrednio wpływając na czynność istotnych dla potencjału kardiomiocytów kanałów jonowych. 4
Często wymienia się taksany jako leki o działaniu proarytmogennym. Jednakże paklitaksel powoduje istotne zaburzenia rytmu i przewodzenia w dawkach 10-krotnie przekraczających terapeutyczne. Najczęściej w trakcie stosowania paklitakselu obserwuje się bezobjawową bradykardię zatokową (29 proc.) 9 oraz blok przedsionkowo-komorowy I stopnia, 10 które nie mają znaczenia klinicznego. Bardziej zaawansowane zaburzenia przewodzenia, takie jak blok przedsionkowo-komorowy III stopnia, oraz poważne arytmie, takie jak częstoskurcz komorowy, obserwowane były incydentalnie i nie mają istotnego znaczenia epidemiologicznego. Z tego powodu nie zaleca się rutynowego monitorowania elektrokardiograficznego u chorych leczonych taksanami, jeżeli nie stwierdzano przed terapią istotnych zaburzeń rytmu lub przewodzenia oraz nie współistnieje poważna organiczna choroba serca (choroba wieńcowa, blizna pozawałowa, niewydolność serca, przerost serca itp.).
Podczas terapii 5-fluorouracylem obserwowano wydłużenie odstępu QT, przedwczesne pobudzenia nadkomorowe, przedwczesne pobudzenia komorowe i raczej rzadkie incydenty napadowego migotania przedsionków. Są dostępne także bardzo rzadkie, kazuistyczne opisy częstoskurczu komorowego i nagłych zgonów sercowych. 11 Mechanizm wystąpienia arytmii podczas stosowania 5-fluorouracylu ma charakter niedokrwienny. Najczęściej występującym zjawiskiem niepożądanym podczas stosowania tego leku jest niedokrwienie, najprawdopodobniej powstające w następstwie skurczu tętnic wieńcowych, do którego dochodzi pod wpływem 5-fluorouracylu u niektórych osób (do 68 proc.). 8
Zaburzenia rytmu o mechanizmie innym niż niedokrwienny są raczej rzadkością.
Ryc. 2. Częstoskurcz komorowy u pacjentki z poantracyklinową kardiomiopatią rozstrzeniową.
Podobnym mechanizmem arytmii charakteryzuje się pochodna 5-fluorouracylu – kapecytabina. Z kolei bradykardia zatokowa, zaburzenia przewodzenia przedsionkowo-komorowego mogą wystąpić w trakcie stosowania gemcytabiny. Opisano kilka przypadków VT i zatrzymania krążenia po zastosowaniu tego leku. Natomiast stosunkowo często występuje napadowe migotanie przedsionków (do 10 proc. pacjentów). 5
Epizody napadowego migotania przedsionków wystąpić mogą także podczas stosowania leków z grupy cytostatyków alkilujących: cisplatyny oraz jej pochodnych, melfalanu i rzadziej cyklofosfamidu.
Po cisplatynie może wystąpić bradykardia oraz częstoskurcze nadkomorowe. Do migotania przedsionków dochodzi najczęściej podczas miejscowego podawania cisplatyny do worka osierdziowego i jam opłucnowych (12-32 proc.). 12, 13 Dość charakterystyczne jest napadowe migotanie przedsionków jako powikłanie stosowania melfalanu (6,6-8,3 proc.), zwłaszcza u osób w podeszłym wieku. 14
Zaburzenia rytmu po zastosowaniu cyklofosfamidu (przedwczesne, dodatkowe pobudzenia komorowe i nadkomorowe, zwłaszcza napadowe migotanie przedsionków) łączą się przyczynowo z zapaleniem krwotocznym miokardium, osierdzia i niewydolnością serca, które mogą być następstwem stosowania tego leku. Zjawisko to zachodzi raczej podczas stosowania dużych dawek.
Proarytmogenne działanie nowych leków przeciwnowotworowych
Niestety, chociaż rzadko, to powikłania elektryczne odnotowuje się także podczas stosowania nowych, ukierunkowanych molekularnie leków przeciwnowotworowych.
Obserwowano złośliwe arytmie oraz donoszono o pojedynczych przypadkach nagłych zgonów sercowych podczas stosowania trastuzumabu u kobiet z rakiem piersi z nadekspresją receptora typu 2 dla naskórkowego czynnika wzrostu (Human Epidermal Growth Factor Receptor type 2, HER2).
Dwa przypadki nagłego zatrzymania krążenia podczas stosowania trastuzumabu • W jednym przypadku do nagłego zatrzymania krążenia doszło u kobiety z prawidłową frakcją wyrzutową lewej komory (left ventricle ejection fraction, LVEF). 15 • W drugim przypadku częstoskurcz komorowy i migotanie komór wystąpiły u pacjentki z obniżoną LVEF w następstwie stosowania trastuzumabu. 16 W tym przypadku mechanizm arytmii mógł nie wynikać bezpośrednio z wpływu leku na potencjał kardiomiocytów, lecz z uszkodzenia hemodynamicznego lewej komory.
Przedwczesne dodatkowe pobudzenia komorowe, które obserwowano u chorych z obniżoną LVEF w następstwie stosowania trastuzumabu, ustępowały po poprawie funkcji skurczowej lewej komory (wzroście LVEF do zakresu prawidłowych wartości). 17 Obserwowano rzadkie przypadki napadowego AF po zastosowaniu sunitynibu, cetuksymabu, alemtuzumabu. Podczas wlewu z rytuksymabu występowały zaburzenia rytmu, takie jak: napadowe AF, przedwczesne pobudzenia nadkomorowe i częstoskurcz komorowy, które ustępowały po zatrzymaniu stosowania leku. 18 Z kolei dazatynib, nilotynib i lapatynib mogą powodować wydłużenie odstępu QT, ale rzadko jest ono istotne i przekracza 500 ms. 5
Wydłużonego odstępu QT, który wskazuje na zwiększone ryzyko nagłego zgonu arytmicznego, należy także spodziewać się podczas stosowania worynostatu. Po tym leku opisywano także epizody migotania przedsionków.
Interleukina-2 z kolei może powodować napady migotania przedsionków, częstoskurcz nadkomorowy, przedwczesne dodatkowe pobudzenia komorowe, nieutrwalony i utrwalony częstoskurcz komorowy. 5
Wydłużenie odstępu QT jako marker ryzyka nagłego zgonu arytmogennego
1. Odstęp QT to czas pomiędzy początkiem załamka Q a końcem załamka T w standardowym zapisie elektrokardiograficznym (EKG). 2. Czas ten odzwierciedla elektryczną depolaryzację i repolaryzację komór. 3. Za przebieg depolaryzacji i repolaryzacji odpowiadają kanały błonowe kardiomiocytów, które regulują napływ i wypływ jonów do i z komórek sercowych. 4. Prawidłowa depolaryzacja zależy od wzajemnego stosunku nagłego napływu do komórek jonów dodatnich (Na+ i Ca++) oraz wypływu jonów K+ z komórek. Kiedy odkomórkowy prąd jonów K+ zaczyna przeważać nad prądem dokomórkowym, zaczyna się faza repolaryzacji. 5. Nieprawidłowa czynność błonowych kanałów jonowych doprowadza do zaburzeń w prądach, nieprawidłowości potencjału kardiomiocytów, wydłużenia fazy depolaryzacji lub repolaryzacji oraz do wydłużenia odstępu QT.
Odstęp QT koryguje się w zależności od częstości pracy serca za pomocą metod matematycznych, których jest kilka, jednak nie wykazano wyższości żadnej z nich.
Najczęściej używa się wzoru Bazetta. Wydłużony odstęp QT jest uważany za marker zwiększonego ryzyka wystąpienia arytmii komorowych, w tym polimorficznego częstoskurczu komorowego – TdP, i zagrożenia nagłym zgonem. Wydłużenie odstępu QT nie oznacza, że u każdego chorego na pewno wystąpi arytmia prowadząca do zgonu. Coraz częściej poddaje się krytyce znaczenie tego parametru w ocenie bezpieczeństwa terapii. Duża cześć chorych leczonych z powodu nowotworów ma wydłużony odstęp QTc i nie występują u nich złośliwe arytmie oraz nagłe arytmiczne zgony sercowe. Jednak uznaje się, że każde wydłużenie odstępu QT następujące podczas terapii powinno zwiększyć ostrożność przy stosowaniu leków przeciwnowotworowych.
Za prawidłowy odstęp QTc przyjmuje się < 450 ms u mężczyzn i < 460 ms u kobiet. Za klinicznie istotne wydłużenie QT przyjmuje się QTc > 500 ms lub wydłużenie po zastosowaniu leczenia QTc o > 60 ms. 19 Te wartości wskazują na duże zagrożenie TdP i nagłym zgonem i dlatego po ich przekroczeniu stosowanie leku powinno zostać przerwane. Ostateczna decyzja oczywiście uzależniona jest od dokładnej oceny stosunku ryzyka (TdP/nagłego zgonu) do korzyści uzyskanych dzięki leczeniu.
Mniej wiadomo o zagrożeniu TdP przy wydłużeniu odstępu QTc do wartości w przedziale 450 (460)-500 ms. Dla QTc z tego przedziału zaleca się szczególną ostrożność, wyrównanie innych czynników predysponujących do zaburzeń rytmu i ścisły monitoring pacjenta podczas stosowania leku.
Prawie wszystkie leki powodujące wydłużenie odstępu QT hamują szybką komponentę opóźnionego prostowniczego prądu jonów potasu (IKr), które wypływają z komórki za pośrednictwem białek kanałowych kodowanych przez gen (HERG, KCNH2 – ether-a-go-go-related gene). Budowa kanałów prądu IKr sprzyja powinowactwu do cząsteczek niektórych leków. Zidentyfikowano polimorfizmy genu KCNH2, które kodują białka kanałów prądu IKr charakteryzujące się zwiększonym powinowactwem do cząsteczek niektórych leków. To zjawisko tłumaczy, dlaczego tylko u niektórych osób dochodzi do wydłużenia odstępu QT podczas stosowania danej terapii. Połączenie się cząsteczki leku z białkiem kanału prądu IKr powoduje jego zablokowanie, hamuje przepływ jonów K oraz doprowadza do wydłużenia czasu potencjału czynnościowego i do wydłużenia odstępu QT. Mutacje odpowiedzialne za zjawisko wydłużenia odstępu QT ujawniające się pod wpływem leków nazywa się ukrytymi/cichymi mutacjami (silent mutations).
Wydłużenie odstępu QT jest najbardziej charakterystycznym zjawiskiem dla trójtlenku arsenu, stosowanego jako lek kolejnej linii w ostrej białaczce promielocytowej. Istotne wydłużenie odstępu QTc występuje u 37-68 proc. osób leczonych.
W jednym badaniu u 26,5 proc. pacjentów QTc przekraczało 500 ms i u 35,4 proc. wydłużyło się o ≥ 60 ms po rozpoczęciu leczenia. 20
Wydłużony odstęp QT utrzymuje się zwykle od jednego do pięciu tygodni po zakończeniu stosowania trójtlenku arsenu, zaś po ośmiu tygodniach powraca do wartości wyjściowych u wszystkich chorych. 21
Cząsteczka trójtlenku arsenu hamuje szybką składową opóźnionego, prostującego prądu jonów potasu (IKr), wolną składową prądu jonów potasu (IKs) i prąd jonów potasu zależny od ATP (IATP), modulując potencjał kardiomiocytów. W EKG obserwuje się, oprócz wydłużenia odstępu QT, obniżenie odcinka ST i spłaszczenie załamka T.
Podczas leczenia trójtlenkiem arsenu mogą wystąpić:
przedwczesne dodatkowe pobudzenia nadkomorowe,
przedwczesne dodatkowe pobudzenia komorowe,
przyspieszony rytm komorowy,
nieutrwalony VT,
utrwalony VT,
TdP.
Podczas stosowania tego leku opisywano stosunkowo często przypadki nagłych zgonów sercowych, które przyczynowo łączono z mechanizmem arytmicznym. 22 Opisywano także incydentalne epizody zaburzeń przewodnictwa przedsionkowo-komorowego: blok przedsionkowo-komorowy Wenckebacha, Mobitza, blok przedsionkowo-komorowy III stopnia.
Podczas stosowania trójtlenku arsenu zaleca się częste wykonywanie EKG w celu wczesnej identyfikacji chorych z istotnie wydłużonym QT. Zaleca się także bezwzględnie wyrównanie innych potencjalnych, modyfikowalnych przyczyn arytmii (zwłaszcza dyselektrolitemii, niedokrwistości, zaburzeń kwasowo-zasadowych itp.). W przypadku wydłużenia odstępu QTC > 500 ms i bezwzględnej konieczności kontynuacji leczenia, lek należy podawać w warunkach szpitalnych, monitorując stale EKG. 20
Ryc. 3. Napadowe migotanie przedsionków zarejestrowane u pacjentki z rakiem piersi w trakcie chemioterapii zawierającej antracykliny.
Odległe zaburzenia rytmu
Odległe zaburzenia rytmu spotykane u chorych wyleczonych z choroby nowotworowej wynikają z przewlekłego uszkodzenia serca rozwijającego się kilka, kilkanaście, a nawet kilkadziesiąt lat po zakończonym leczeniu.
Kardiomiopatia rozstrzeniowa rozwijająca się 10-20 lat po zakończeniu terapii antracyklinami może charakteryzować się występowaniem nawracających złośliwych klinicznie arytmii (utrwalony częstoskurcz komorowy, migotanie komór), które bywają przyczyną nagłych zgonów sercowych. Fenotyp kardiomiopatii rozstrzeniowej z klinicznie objawową niewydolnością serca i złośliwymi arytmiami może rozwinąć się także w wyniku uszkodzenia miokardium przez cyklofosfamid oraz cisplatynę. Zdarza się to jednak rzadko.
Te złośliwe arytmie wynikają z przebudowy histologicznej i molekularnej miokardium, do której doszło w wyniku rozwoju fenotypu kardiomiopatii rozstrzeniowej, prowadząc do wytworzenia substratu arytmii. Umarłe kardiomiocyty (w następstwie nekrozy lub apoptozy) zostały zastąpione przez fibroblasty wytwarzające kolagen, co doprowadziło do zwłóknienia miokardium i jego niejednorodności elektrycznej. Daje to substrat dla tworzenia pętli re-entry, będącej podłożem arytmii.
Opisywano także odległe zaburzenia rytmu prowadzące do zgonów arytmicznych po antracyklinach u osób bez klinicznych cech niewydolności serca i bez morfologicznych cech uszkodzenia serca w badaniach obrazowych. W badaniach histopatologicznych miokardium stwierdzano jednak w tych przypadkach zmiany typowe dla uszkodzenia komórek po antracyklinach (wakuolizacja cytoplazmy, destrukcja aparatu kurczliwego, obrzmienie mitochondriów), co wskazuje na morfologiczne podłoże arytmii. 7
Niewiele wiadomo na temat odległego wpływu trastuzumabu na serce. Ostatnie obserwacje sugerują, że uszkodzenie serca może dotyczyć po pięciu latach nawet 20 proc. pacjentek, u których zastosowano trastuzumab w terapii uzupełniającej (adjuwantowej). 23
Zwykle w dotychczas stosowanych schematach leczenia raka piersi z nadekspresją receptora HER2 przed trastuzumabem stosowane są inne leki przeciwnowotworowe (antracykliny, cyklofosfamid, 5-fluorouracyl, taksany). Wszystkie, zwłaszcza w dużych dawkach i podczas skojarzonego stosowania, mogą uszkodzić miokardium. Trastuzumab wyłącza układ obronny miokardium/kardiomiocytu zależny od neureguliny, co uwrażliwia miokardium na stres wywoływany przez stosowane leki, zwłaszcza przy obecności innych czynników stresowych (np. czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego: nadciśnienie tętnicze, cukrzyca, dyslipidemia, brak ruchu, tytoń itp.).
Brak jest dokładnych danych na temat odległych powikłań arytmicznych trastuzumabu oraz innych nowych (inhibitorów kinaz tyrozynowych) leków przeciwnowotworowych. Nie opisywano arytmii jako odległych ubocznych następstw leczenia trastuzumabem oraz nie zaobserwowano tendencji do wydłużania odstępu QT po tym leku.
Monitorowanie zaburzeń rytmu i przewodzenia podczas terapii nowotworów
U każdego chorego przed zastosowaniem leczenia przeciwnowotworowego powinno się wykonać badanie EKG spoczynkowe w celu oceny morfologii zapisu, a w szczególności wyjściowej oceny odstępu QT. Podczas wstępnej oceny trzeba dokładnie zebrać wywiad w kierunku chorób sercowo-naczyniowych, w tym także nagłych zgonów sercowych w rodzinie. Zagrożenie arytmią idealnie dopełnia ocena morfologii i czynności serca za pomocą badania obrazowego, którym najczęściej jest echokardiografia. Badania EKG i echokardiograficzne powinny być w trakcie stosowania leków powtarzane w celu wczesnego wykrycia zmian w czynności elektrycznej i hemodynamicznej serca. Podczas prowadzenia leczenia przy użyciu leków o dużym ryzyku wywołania potencjalnie śmiertelnych arytmii (TdP), oprócz powtarzania zapisów EKG należy szczególnie wypytać pacjenta na pierwszej wizycie (i podczas kolejnych) o odczuwanie kołatań serca (nierówności pracy serca), incydenty zasłabnięć i omdleń (całkowitych, krótkotrwałych utrat przytomności). Ich zgłoszenie skłania do poszukiwania zaburzeń rytmu i przewodzenia. W tym celu należy poszerzyć diagnostykę o wcześniej wymienione badania (EKG metodą Holtera, echokardiografia).
Istotna jest w wyjściowym zapisie ocena odstępu QT i wyliczenie skorygowanego QTc. Wydłużone QTc (u mężczyzn > 450 ms; u kobiet > 460 ms), zwłaszcza > 500 ms, stanowi marker zwiększonego ryzyka wystąpienia polimorficznego częstoskurczu komorowego (TdP) oraz nagłego zgonu.
W spoczynkowym EKG o zagrożeniu arytmią może świadczyć także:
zwiększona dyspersja QT,
zwiększona naprzemienność (alternans) załamka T,
zmniejszona zmienność rytmu w badaniu HRV (heart rate variability),
obecność późnych potencjałów komorowych.
Rola tych wskaźników w prognozowaniu arytmii jest mniej ugruntowana, a w przypadku omawianej sytuacji, dla leków przeciwnowotworowych, zupełnie brakuje pewnych danych na temat ich wartości.
Nie zaleca się ich rutynowego stosowania w ocenie ryzyka wystąpienia arytmii podczas leczenia przeciwnowotworowego.
W sytuacjach zagrożenia VT/TdP/VF przy wydłużonym QT, jeśli leczenie lekiem o dużym potencjale proarytmogennym jest bezwzględnie konieczne, należy prowadzić je w warunkach szpitalnych, monitorując stale EKG pacjenta na monitorze. Korzystnym rozwiązaniem byłaby w tej sytuacji telemetria, w mniejszym stopniu krępująca chorego. W uzasadnionych przypadkach, zwłaszcza przy podejrzeniu bezobjawowej arytmii, można wykonać badanie EKG metodą Holtera 24-72 godz.
Przydatną metodą monitorowania zagrożenia arytmią podczas terapii może być oznaczanie stężeń leku we krwi. W przypadku opóźnionego metabolizmu jego stężenie może się podnosić do poziomów wywołujących potencjalnie śmiertelne arytmie. W przyszłości oznaczanie polimorfizmów genów kodujących białka kanałów jonowych, których blokowanie przez leki jest odpowiedzialne za nieprawidłowy potencjał kardiomiocytów i wydłużenie odstępu QT, będzie metodą planowania zindywidualizowanej terapii przeciwnowotworowej.
Zapobieganie powikłaniom arytmii podczas stosowania terapii przeciwnowotworowej
Podstawową zasadą zapobiegania złośliwym arytmiom podczas leczenia nowotworów jest redukcja czynników sprzyjających generowaniu arytmii. Należy wyrównać zaburzenia elektrolitowe, zaburzenia kwasowo-zasadowe, niedokrwistość, wyrównać funkcję nerek i wątroby, unikać zbędnej politerapii, prowadząc leczenie nowotworów.
W uzasadnionych przypadkach, jeśli leczony pacjent charakteryzuje się dużym ryzykiem wystąpienia częstoskurczu komorowego, migotania komór, nagłego zgonu arytmicznego, można rozważyć wykorzystanie przenośnego zewnętrznego kardiowertera-defibrylatora, który może być zamontowany w specjalnej kamizelce na klatce piersiowej. Takie urządzenie pozwala na bezpieczne dokończenie chemioterapii. 24 Spełnia ono takie same funkcje jak implantowany kardiowerter-defibrylator, ale kiedy minie okres zagrożenia złośliwymi arytmiami (zakończone zostanie leczenie, odstęp QTc powróci do wartości prawidłowych, znormalizuje się LVEF), można przerwać jego użytkowanie. Obecnie urządzenia te w Polsce nie są rutynowo dostępne. Można je zamówić indywidualnie, ale niestety koszty nawet wypożyczenia na kilka miesięcy są stosunkowo wysokie. Przenośny kardiowerter-defibrylator można np. zastosować u kobiet leczonych trastuzumabem z powodu raka piersi z nadekspresją receptora HER2, u których doszło do obniżenia frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF), zwłaszcza jeśli kontynuacja leczenia daje bardzo duże korzyści. Można także rozważyć w takich sytuacjach prewencyjne zastosowanie amiodaronu, zwłaszcza na okres obniżenia LVEF. Nie ma jednak dostępnych danych ani doniesień potwierdzających skuteczność takiego postępowania.
Brak jest danych na temat skuteczności stosowania prewencyjnego leków antyarytmicznych podczas prowadzenia leczenia przeciwnowotworowego. Dla zapobiegania napadom migotania przedsionków można rozważać zastosowanie β-adrenolityków lub czasowe stosowanie amiodaronu. Pozostałe leki antyarytmiczne, w kontekście ich proarytmogennych własności i wydłużania pod ich wpływem odstępu QT, raczej nie powinny być stosowane prewencyjnie.
W literaturze opisywane są przypadki implantacji ICD we wtórnej prewencji nagłego zgonu sercowego po zatrzymaniu krążenia podczas stosowania leków przeciwnowotworowych. 16, 25 Chociaż postępowanie takie zwiększa bezpieczeństwo terapii i może dawać możliwość jej dokończenia, to w kontekście odwracalności przyczyny, która wywołała arytmię, wydaje się kontrowersyjne.
W uzasadnionych przypadkach, kiedy dojdzie do trwałego, odległego uszkodzenia serca u osób po skutecznym leczeniu przeciwnowotworowym, przy dobrym rokowaniu onkologicznym (prognozowane przeżycie > 1 roku), jeśli spełnione są ogólnie zalecane kryteria (NYHA ≥ I i EF ≤ 40 proc.), należy rozważyć implantację kardiowertera-defibrylatora (ICD) lub (LVEF < 30-35 proc., NYHA > I, LBBB i QRS ≥ 120 ms) resynchronizatora. 26
Obecnie nie ma badań dotyczących skuteczności implantacji ICD lub CRT w populacjach chorych z kardiomiopatią poantracyklinową. Dostępne są w literaturze doniesienia kazuistyczne i obserwacje niewielkich grup pacjentów, u których obserwowano prospektywnie efekty tych urządzeń, ale nie stosowano w nich randomizacji i kontroli. 27
Podsumowanie
Ryc. 4. Epizod napadowego migotania przedsionków u pacjenta leczonego z powodu chłoniaka. Zapis EKG metodą Hotlera. Podczas leczenia pacjent zgłaszał „kołatanie serca” i z tego powodu wykonano zapis EKG metodą Holtera.
Zaburzenia rytmu i przewodzenia u chorych na nowotwory to częsty i niedoceniany problem kliniczny. Mogą one prowadzić do zgubnych następstw, ale także bezpodstawnie mogą zostać uznane za przeciwwskazanie do zastosowania leczenia ratującego życie. Podczas leczenia przeciwnowotworowego stosuje się wiele leków i z tego powodu nie zawsze wiadomo, który z nich jest bezpośrednio odpowiedzialny za indukowanie arytmii. Antracykliny, melfalan oraz IL-2 szczególnie często (do 10 proc.) powiązane są przyczynowo z wystąpieniem migotania przedsionków. Podczas stosowania leków ze wszystkich klas obserwowano nagłe zgony, ale zjawisko to wydaje się rzadkie. Krytykowanym, lecz wciąż używanym markerem ryzyka TdP i nagłego zgonu jest wydłużenie odstępu QTc. QTc > 500 ms lub wydłużenie QTc o > 60 ms w stosunku do wartości wyjściowej po zastosowaniu leku powinno być powodem do przerwania terapii. Wydłużenie odstępu QTc najbardziej charakterystyczne jest dla trójtlenku arsenu. Jeśli lek wydłużający odstęp QTc jest jedyną możliwą, ratującą życie opcją, to powinien być stosowany w warunkach szpitalnych, podczas ciągłego monitorowania elektrycznej funkcji serca. Dla zapobiegania złośliwym arytmiom bezwzględnie wskazane jest wyrównanie wszystkich modyfikowalnych czynników ryzyka. Wśród leków zapobiegających arytmiom podczas terapii przeciwnowotworowej należy rozważyć zastosowanie β-adrenolityków i amiodaronu. Opcją do rozważenia może być także użycie czasowego, zewnętrznego kardiowertera-defibrylatora i stymulacji typu overdrive. Metodami przyszłości w nadzorowaniu bezpieczeństwa terapii będzie oznaczanie stężeń stosowanych leków oraz przed rozpoczęciem leczenia oznaczanie polimorfizmu genów kodujących kanały jonowe kardiomiocytów.
Praktyczne wskazówki • W przypadku stwierdzenia zaburzeń rytmu, przed rozpoczęciem leczenia onkologicznego należy określić przyczynę ich występowania. W tym celu trzeba wykonać badania obrazujące serce – zwykle najbardziej dostępna i jednocześnie wystarczająca jest przezklatkowa echokardiografia. • W zależności od sytuacji, należy rozważyć wykluczenie innych sercowych przyczyn zaburzeń rytmu niż te, które można stwierdzić w echokardiografii, np. choroby niedokrwiennej serca. • Dla określenia typu zaburzeń rytmu zaleca się wykonać badania EKG metodą Holtera. • Jeśli nie znaleziono istotnych przyczyn sercowych arytmii, stwierdzono prawidłową funkcję skurczową lewej komory (LVEF > 50 proc.) i arytmia nie ma charakteru utrwalonego VT (w badaniu EKG metodą Holtera), to po wyrównaniu pozasercowych przyczyn zaburzeń rytmu można podać leki przeciwnowotworowe. • Należy mieć na uwadze, że w takim przypadku podczas terapii istnieje duże ryzyko wystąpienia zaburzeń rytmu lub nasilenia się już istniejących wcześniej. • Podczas chemioterapii należy okresowo monitorować rytm serca, np. poprzez okresowe wykonywanie spoczynkowych badań EKG, w których oprócz zaburzeń rytmu należy analizować zachowanie się odstępu QTc. • Przed rozpoczęciem leczenia o ryzyku arytmii i jej konsekwencjach należy dokładnie poinformować pacjenta i wspólnie z nim podjąć decyzję o wyborze takiego, a nie innego postępowania. W uzasadnionych przypadkach, kiedy istnieje szczególnie duże ryzyko arytmii, rozwiązaniem może być stosowanie leków w warunkach szpitalnych, z kontrolowaniem rytmu serca poprzez ciągły zapis EKG na monitorze lub zastosowanie telemetrii. • Jeśli podczas leczenia przeciwnowotworowego wystąpi wielokształtny częstoskurcz komorowy (TdP), pierwszym krokiem, jako leczenie z wyboru, jest podanie dożylne 2 g siarczanu magnezu, bez względu na stężenie jonów magnezu w osoczu. • W przypadku utrwalonego, niestabilnego hemodynamicznie VT/TdP/VF, należy wykonać defibrylację. • Aby zapobiec nawrotom TdP, trzeba wyrównać wszystkie możliwe zaburzenia predysponujące (dyselektrolitemia, niedokrwistość, kwasice/zasadowice), przerwać podawanie wszystkich leków wydłużających QT, które mają potencjalne działanie proarytmogenne, oraz leków zaburzających metabolizm leków przeciwnowotworowych. • Skuteczną metodą zapobiegania nawrotom jest stymulacja overdrive (stymulacja z częstością większą niż własna), która powoduje skrócenie odstępu QT. Metoda ta jest zalecana zwłaszcza, gdy TdP jest oporny na wlewy z magnezu lub jest prowokowany przez bradykardię. Początkowa częstość stymulacji zwykle powinna wynosić 90-110/min. Do czasu implantacji czasowej elektrody wewnątrzsercowej lub w przypadku braku możliwości jej natychmiastowego implantowania sugerowany jest wlew z izoprenaliny, przy dobraniu dawki tak, by częstość pracy serca była większa niż własna (zwykle > 90/min). • Nie zaleca się rutynowego stosowania prewencyjnego lub leczniczego leków antyarytmicznych. W uzasadnionych przypadkach można rozważyć β-adrenolityki lub amiodaron.
Piśmiennictwo
1.
Powajbo E, Gawor Z, Kozak J. Perioperative cardiac arrhythmias in patients undergoing surgical treatment for lung cancer. Pol Arch Med Wew 2007;117(7):290-96
2.
Hersh MR, Linn W, Kuhn JG, Von Hoff DD. Electrocardiographic monitoring of patients receiving phase I cancer chemotherapy. Cancer Treat Rep 1986;70(3):349-52
3.
Gorelik J, Vodyanoy I, Shevchuk AI et al. Esmolol is antiarrhythmic in doxorubicin-induced arrhythmia in cultured cardiomyocyte – determination by novel rapid cardiomyocyte assay. FEBS Lett 2003;548(1-3):74-8
4.
Binah O, Cohen IS, Rosen MR. The effects of adriamycin on normal and ouabain- toxic canine Purkinje and ventricular muscle fibers. Circ Res 1983;53(5):655-62
5.
Guglin M, Aljayeh M, Saiyad S, Ali R, Curtis AB. Introducing a new entity: chemotherapy-induced arrhythmia. Europace 2009;11(12):1579-86
6.
Montella L, Caraglia M, Addeo R et al. Atrial fibrillation following chemotherapy for stage IIIE diffuse large B-cell gastric lymphoma in a patient with myotonic dystrophy (Steinert’s disease). Ann Hematol 2005;84(3):192-3
7.
Arbel Y, Swartzon M, Justo D. QT prolongation and Torsades de Pointes in patients previously treated with anthracyclines. Anticancer Drugs 2007;18(2):493-8
8.
Yeh ET, Bickford CL. Cardiovascular complications of cancer therapy: incidence, pathogenesis, diagnosis, and management. J Am Coll Cardiol 2009;53(24):2231-47
9.
Rowinsky EK, Eisenhauer EA, Chaudhry V et al. Clinical toxicities encountered with paclitaxel (taxol). Semin Oncol 1993;20(4 Supl 3):1-15
10.
Arbuck SG, Strauss H, Rowinsky E et al. A reassessment of cardiac toxicity associated with Taxol. J Natl Cancer Inst Monogr 1993;29(15):117-30
11.
Keefe DL, Roistacher N, Pierri MK. Clinical cardiotoxicity of 5-fluorouracil. J Clin Pharmacol 1993(11);33:1060-70
12.
Bischiniotis TS, Lafaras CT, Platogiannis DN et al. Intrapericardial cisplatin administration after pericardiocentesis in patients with lung adenocarcinoma and malignant cardiac tamponade. Hellenic J Cardiol 2005;46(5):324-9
13.
Tomkowski WZ, Wisniewska J, Szturmowicz M et al. Evaluation of intrapericardial cisplatin administration in cases with recurrent malignant pericardial effusion and cardiac tamponade. Support Care Cancer 2004;12(1):53-7
14.
Phillips GL, Meisenberg B, Reece DE et al. Amifostine and autologous hematopoietic stem cell support of escalating dose melphalan: a phase I study. Biol Blood Marrow Transplant 2004;10(7):473-83
15.
Oliveira M, Nave M, Gil N, Passos-Coelho JL. Sudden death during adjuvant trastuzumab therapy of breast cancer. Ann Oncol 2010;21(4):901
16.
Piotrowski G, Gawor R, Słomka R et al. Cardioverter-defibrillator in the treatment of arrhythmia induced by trastuzumab used in the adjuvant setting in a patient with positive human epidermal growth factor receptor type-2 breast cancer. Kardiol Pol 2012;70(7):756-7
17.
Ferguson C, Clarke J, Herity NA. Ventricular tachycardia associated with trastuzumab. N Engl J Med 2006;354(6):648-9
18.
Arai Y, Tadokoro J, Mitani K. Ventricular tachycardia associated with infusion of rituximab in mantle cell lymphoma. Am J Hematol 2005;78(4):317-8
19.
Brell JM. Prolonged QTc interval in cancer therapeutic drug development: defining arrhythmic risk in malignancy. Prog Cardiovasc Dis 2010;53(2):164-72
20.
Barbey JT, Pezzullo JC, Soignet SL. Effect of arsenic trioxide on QT interval in patients with advanced malignancies. J Clin Oncol 2003;21(19):3609-15
21.
Soignet SL, Frankel SR, Douer D et al.: United States multicenter study of arsenic trioxide in relapsed acute promyelocytic leukemia. J Clin Oncol 2001;19(18):3852-60
22.
Westervelt P, Brown RA, Adkins DR et al. Sudden death among patients with acute promyelocytic leukemia treated with arsenic trioxide. Blood 2001;98(2):266-71
23.
Bowles EJ, Wellman R, Feigelson HS et al. Pharmacovigilance Study Team. Risk of heart failure in breast cancer patients after anthracycline and trastuzumab treatment: a retrospective cohort study. J Natl Cancer Inst 2012;104(17):1293-305
24.
Bianco N, Szymkiewicz S. Wearable cardioverter defibrillator use in patients with chemotherapy-induced cardiotoxicity. Hear Failure Congress 2013, P1010
25.
Rudzinski T, Ciesielczyk M, Religa W et al. Doxorubicin-induced ventricular arrhythmia treated by implantation of an automatic cardioverter-defibrillator. Europace 2007;9(5):278-80
26.
McMurray JV, Adamopoulos S, Anker SD et al.: ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012. Eur Heart J 2012:33(8);1787–847
27.
Rickard J, Kumbhani DJ, Baranowski B et al. Usefulness of cardiac resynchronization therapy in patients with Adriamycin-induced cardiomyopathy. Am J Cardiol 2010;105(4):522-6
Dodaj do ulubionych
