Problemy u osób dorosłych spowodowane terapią przeciwnowotworową w dzieciństwie

przedstawione problemy, z którymi borykają się osoby dorosłe w związku z leczeniem nowotworu w dzieciństwie.

Terapia przeciwnowotworowa i jej długoterminowe działania niepożądane

W porównaniu z populacją ogólną śmiertelność oraz zachorowanie na poważne i zagrażające życiu choroby przewlekłe u wczesnoszkolnych nastolatków i młodych dorosłych, którzy przeżyli nowotwór, są wyższe ³ . Rodzaj powikłań związanych z leczeniem różni się chociażby od rodzaju użytego chemioterapeutyku. Z jednej strony znamy rolę niektórych leków cytostatycznych w powstawaniu skutków ubocznych u małych dzieci (np. wpływ środków platynowych na utratę słuchu ⁴ ), dlatego w zależności od użytego środka terapeutycznego lub diagnostycznego można spodziewać się konkretnych działań niepożądanych. Z drugiej strony powikłania mogą wynikać także z samego typu nowotworu, a w przypadku nowotworów litych również z umiejscowienia guza. Jednymi z lepiej poznanych i zbadanych powikłań związanych z lokalizacją są te łączące się z ośrodkowym układem nerwowym (OUN) ² . W tabeli 1 przedstawiono potencjalne długoterminowe działania niepożądane u pacjentów onkologicznych leczonych w dzieciństwie w zależności od wybranych sposobów leczenia lub użytych środków diagnostycznych ^{2, 5, 6} . Należy mieć na uwadze, że protokoły terapeutyczne są najczęściej złożone, a działania niepożądane określonych elementów leczenia nakładają się na siebie, w dodatku każdy pacjent ma inne predyspozycje genetyczne i narażony jest na różne czynniki środowiskowe, dlatego trudno jest przewidzieć skutki uboczne u konkretnej osoby ^{2, 4} . Standaryzowany wskaźnik umieralności (SMR − standardized mortality rate) różni się w zależności od wieku, w którym rozpoznano nowotwór i wprowadzono terapię przeciwnowotworową. Dla osób, które zostały zdiagnozowane w przedziale wiekowym 15-20 lat, SMR po 20 latach od rozpoznania nowotworu jest niższy niż u osób diagnozowanych <15 r.ż. ³ , co oznacza, że dzieci młodsze w chwili rozpoznania są bardziej narażone na występujące w dorosłości negatywne skutki terapii przeciwnowotworowej.

Tabela 1. Potencjalne długoterminowe działania niepożądane u pacjentów onkologicznych leczonych w dzieciństwie w zależności od wybranych sposobów leczenia lub użytych środków diagnostycznych^2,5,6

Radioterapia

Wskazania do radioterapii

Radioterapia w leczeniu nowotworów ma kilka zastosowań. Jednym z nich jest zmniejszenie rozmiaru nowotworu przed operacją chirurgiczną lub zniszczenie komórek nowotworowych, które pozostały w organizmie po resekcji guza. Napromieniowanie całego ciała (TBI − total body irradiation) wykorzystuje się w celu zredukowania objętości szpiku kostnego chorego, co pozwala na zwiększenie miejsca dla szpiku przeszczepianego. Oprócz tego TBI powoduje osłabienie układu odpornościowego, co ma na celu zmniejszenie ryzyka odrzucenia przeszczepionego szpiku. Promieniowanie rentgenowskie może także zmniejszać nasilenie objawów choroby ^{7, 8} .

Mechanizm uszkodzeń wywołanych przez radioterapię

Mechanizm działania radioterapii na komórki docelowe polega na uszkodzeniu nici DNA bezpośrednio pod wpływem promieniowania jonizującego albo pośrednio poprzez absorpcję fal o wysokiej energii przez cząsteczki otaczające DNA, co prowadzi do powstania wysoce reaktywnych wolnych rodników, które także mogą uszkadzać materiał genetyczny. Rodniki indukują powstawanie reaktywnych form tlenu (ROS – reactive oxygen species), takich jak rodniki hydroksylowe, a w związku z tym także stresu oksydacyjnego, który doprowadza do ostatecznego uszkodzenia komórek nowotworowych ⁹ .

Wpływ wieku na uszkodzenia spowodowane promieniowaniem

Organogeneza i dojrzewanie tkanek odzwierciedlają proliferację komórek od pluripotencjalnej komórki macierzystej do komórek ostatecznie zróżnicowanych. Istnieją 3 główne okresy rozwojowe: 1) niemowlęctwo/wczesne dzieciństwo (1-6 lat), w którym większość tkanek ulega szybkim podziałom; 2) późne dzieciństwo (od 6 r.ż. do okresu dojrzewania), w którym występuje zarówno rozrost, przerost, jak i stan spoczynku w zależności od tkanki; 3) dojrzewanie, kiedy to następuje przyspieszenie rozwoju w tkankach, spowodowane zmianami hormonalnymi. W tych okresach układy narządów można podzielić na 5 kategorii charakteryzujących się różnym tempem wzrostu (komórki hematologiczne, tkanka limfatyczna, OUN, komórki mięśniowo-szkieletowe i komórki rozrodcze gonad) ⁹ .

U młodszych pacjentów, u których nowotwór został rozpoznany <3 r.ż. i którzy otrzymali radioterapię, w porównaniu z osobami niepoddanymi radioterapii częściej występowały takie skutki uboczne, jak niski wzrost, dysfunkcja wątroby, tarczycy, układów: krążenia, moczowego, nerwowego, immunologicznego, mięśniowo-szkieletowego, problemy z żuciem i uzębieniem, a także ze słuchem. W przypadku zastosowania terapii multimodalnej składającej się z chemioterapii, radioterapii i zabiegu chirurgicznego częściej obserwowano występowanie niskiego wzrostu, zaburzeń układu moczowego, dysfunkcji tarczycy, utraty słuchu oraz problemów skórnych ⁴ .

Biorąc pod uwagę wiek osób w momencie diagnozy z podziałem na: <1 r.ż., 1-2 r.ż. i 2-3 r.ż., wykazano, że po radioterapii u starszych dzieci częściej występowały choroby tarczycy, natomiast wśród młodszych pacjentów choroby wątroby. Różnice te jednak mogą wynikać ze sposobu terapii, a nie z samego wieku pacjentów, ponieważ radioterapia ośrodkowego układu nerwowego, która wpływa na funkcje tarczycy, nie jest stosowana u dzieci najmłodszych, ale wykorzystuje się ją czasem u starszych. Podobnie większa częstość występowania objawów dysfunkcji wątroby u dzieci młodszych może być skutkiem napromieniowania jamy brzusznej obejmującego wątrobę ze względu na częściej rozwijające się w tej grupie wiekowej nowotwory zarodkowe, takie jak hepatoblastoma, które wymagają częściowej hepatektomii, czy też guzy Wilmsa (nephroblastoma) lub neuroblastoma ⁴ .

Wpływ diagnozy onkologicznej w dzieciństwie na zdrowie psychiczne i warunki socjoekonomiczne

Zdiagnozowanie nowotworu i jego leczenie w dzieciństwie może oprócz schorzeń somatycznych i psychicznych skutkować izolacją, nieumiejętnością radzenia sobie z problemami, utratą zdolności edukacyjnych lub ograniczeniem zaangażowania społecznego i w interakcje z rówieśnikami. W porównaniu z osobami, które nie chorowały na nowotwór w dzieciństwie, u ozdrowieńców zaobserwowano niższy poziom wykształcenia oraz niższe dochody. Wyniki niektórych badań wskazują na 1,5-2-krotnie zwiększone ryzyko bezrobocia wśród osób, które w dzieciństwie przeżyły chorobę nowotworową. Wydaje się, że w szczególności ryzyko utraty pracy jest większe w przypadku osób wyleczonych z nowotworów dziecięcych w USA i Kanadzie, podczas gdy obserwacje z Europy są mniej spójne. Ogólnie rzecz biorąc, u osób, które zostały wyleczone z choroby nowotworowej (np. nowotworów OUN), przebyły radioterapię mózgowia oraz zostały zdiagnozowane w młodszym wieku, występuje większe ryzyko powstania niekorzystnych skutków społeczno-ekonomicznych, niezależnie od rodzaju nowotworu ¹⁰ .

Według Tanner i wsp. w większości badań (7/12) stwierdzono pogorszenie zdrowia psychicznego u ozdrowieńców w porównaniu z niechorującymi rówieśnikami ¹¹ . Zwraca się natomiast uwagę na wpływ rodzaju użytej terapii na jakość zdrowia psychicznego. W niektórych pracach wykazano, że młodsi dorośli, którzy w dzieciństwie otrzymali chemio- i radioterapię, są w gorszym stanie psychicznym niż ci, którzy przeszli operację. Mimo to dane na ten temat są niespójne i w innych analizach nie wykazano takiej korelacji ¹¹ .

Płodność

Z obserwacji wynika, że kobiety i mężczyźni, którzy w dzieciństwie przebyli chorobę nowotworową, rzadziej zostają rodzicami. Może to wynikać zarówno z biologicznych następstw choroby nowotworowej wieku dziecięcego, w tym związanych z leczeniem problemów z płodnością, jak i z czynników psychospołecznych, trudności w znalezieniu partnera lub obaw o zdrowie przyszłych dzieci. Przyczyną upośledzenia płodności może być leczenie onkologiczne, takie jak radioterapia okolic miednicy lub niektóre leki chemioterapeutyczne, zwłaszcza leki alkilujące, mogące powodować zmiany w nasieniu, niewydolność jajników lub wcześniejszą menopauzę ^{2, 5, 10} .

Płodność i chemioterapia

Skojarzona terapia obejmującą środki alkilujące i radioterapię miednicy/gonad u mężczyzn może spowodować subkliniczną dysfunkcję komórek Leydiga, która charakteryzuje się granicznie niskim stężeniem testosteronu, podwyższonym stężeniem hormonu luteinizującego (LH – luteinizing hormone), zmienioną budową ciała i zmniejszeniem gęstości mineralnej kości.

Im wyższa łączna dawka leków, tym większe ryzyko wystąpienia niepłodności i zaburzonej funkcji jajników. Ryzyko ostrej niewydolności jajników i przedwczesnej menopauzy wzrasta, jeśli leczenie obejmuje skojarzoną terapię, składającą się z chemioterapii środkami alkilującymi i radioterapii jamy brzusznej/miednicy lub intensywnymi dawkami środków alkilujących, w celu mieloablacyjnego kondycjonowania przed przeszczepieniem komórek macierzystych układu krwiotwórczego ¹² .

Płodność i radioterapia

Problemy z płodnością po zastosowaniu radioterapii mogą wynikać z uszkodzenia przysadki mózgowej (radioterapia OUN) lub rozwinąć się bezpośrednio po naświetlaniu okolicy miednicy, gonad lub całego ciała. Radioterapia mózgowia upośledza funkcję osi podwzgórze−przysadka−gonady w sposób zależny od dawki. Czynniki ryzyka związane z leczeniem obejmują objętość promieniowania, całkowitą dawkę, schemat frakcjonowania i wiek w momencie leczenia.

Radioterapia mózgowia powoduje znaczące deficyty płodności u obu płci w porównaniu ze zdrowym rodzeństwem. Co więcej, produkcja plemników jest zmniejszona w sposób zależny od dawki radioterapii. Dawki od 1 do 3 Gy zwykle wywołują odwracalną azoospermię, ale wyższe dawki (>3 Gy) mogą skutkować nieodwracalną azoospermią.

Uszkodzenie komórek Leydiga wywołane promieniowaniem jest związane zarówno z dawką, jak i wiekiem w momencie leczenia. Produkcja testosteronu jest zazwyczaj prawidłowa u tych chłopców leczonych frakcjonowaną radioterapią jąder <12 Gy, u których nie rozpoczęło się dojrzewanie płciowe. Natomiast niewydolność jąder występuje, gdy gonady chłopców w okresie przedpokwitaniowym są eksponowane na promieniowanie >20 Gy. W przypadku tych pacjentów konieczna jest substytucja androgenowa w celu wywołania maskulinizacji. U dojrzałych płciowo mężczyzn funkcja komórek Leydiga jest zwykle zachowana, jeśli dawki promieniowania nie przekraczają 30 Gy.

Radioterapia mózgowia w dawkach od 18 do 24 Gy u dziewcząt może być związana z opóźnionymi działaniami niepożądanymi, takimi jak zmniejszone wydzielanie LH, jego osłabiony wyrzut i krótsze fazy lutealne, które z kolei są powiązane z początkową niewydolnością jajników i wczesną utratą ciąży. Większe ryzyko pierwotnego uszkodzenia gonad istnieje, jeśli obszary leczenia obejmują kręgosłup lędźwiowo-krzyżowy, brzuch, miednicę lub całe ciało. Dojrzewanie płciowe może w ogóle się nie rozpocząć lub zostać opóźnione u dziewcząt w okresie przedpokwitaniowym, które były leczone radioterapią jamy brzusznej w dawce od 20 do 30 Gy. Transpozycja jajników do miejsca położonego bocznie lub przyśrodkowo względem planowanego obszaru promieniowania może zachować ich funkcję u młodych dziewcząt i nastolatek wymagających radioterapii miednicy z powodu chłoniaka ¹² .

Przyczyny zgonów i czynniki środowiskowe

Mimo że w Stanach Zjednoczonych 5-letnie przeżycie wśród pacjentów dotkniętych nowotworem wieku dziecięcego przekracza obecnie 85% i osoby te mają szansę na przeżycie dziesiątek lat po chorobie, są one narażone na inne powikłania i obciążone zwiększonym ryzykiem śmiertelności, będącym wynikiem leczenia przeciwnowotworowego, o czym wspomniano wcześniej. U osób, które przeżyły nowotwór w dzieciństwie, w porównaniu z populacją ogólną istnieje znacznie zwiększone ryzyko wystąpienia zgonu z powodu 9 z 10 głównych przyczyn zgonów w ogólnej populacji dorosłych w USA <60 r.ż., do których należą: nowotwory, choroby serca, choroby naczyń mózgowych, sepsa, grypa i zapalenie płuc, niewydolność nerek, cukrzyca, choroby wątroby oraz przewlekłe choroby dolnych dróg oddechowych. Największy udział w przyczynach zgonu mają nowotwory przewodu pokarmowego, choroby naczyń mózgowych, choroba niedokrwienna serca i choroba zastawkowa serca.

Ryzyko śmiertelności jest niższe u osób prowadzących zdrowy tryb życia niż u tych, które takiego nie prowadzą. Dixon i wsp. zdefiniowali niezdrowy tryb życia jako nikotynizm, spożywanie alkoholu (>7 drinków/tydzień lub >3 drinki/dzień dla kobiet, >14 drinków/tydzień lub >4 drinki/dzień dla mężczyzn), wskaźnik masy ciała (BMI − body mass index) ≤18,5 kg/m ² (niedowaga) lub ≥30 kg/m ² (otyłość) oraz siedzący tryb życia (0-3 MET-h/tydzień aktywności). Zwiększone ryzyko zgonu obserwuje się także wśród osób, u których występuje zarówno cukrzyca, jak i nadciśnienie tętnicze. W modelach wieloczynnikowych, dostosowanych do ekspozycji na terapię i czynników społeczno-demograficznych, zdrowy styl życia (w porównaniu z niezdrowym) wiązał się z o 20% zmniejszonym ryzykiem śmiertelności, niezależnie od współwystępowania czynników ryzyka incydentów sercowo-naczyniowych (CVRF − cardiovascular risk factors). Brak nadciśnienia lub cukrzycy wiązał się z o 30% zmniejszonym ryzykiem śmiertelności, w tym z o 30-50% zmniejszonym ryzykiem śmiertelności sercowej, niezależnie od stylu życia i innych CVRF. Brak dyslipidemii nie wykazał efektu ochronnego ¹³ .

Najnowsze wytyczne

Wzrasta liczba dzieci trwale wyleczonych z choroby nowotworowej, co oznacza przynajmniej 5-letni okres wolny od progresji, dlatego problem wynikający z rozwoju późnych powikłań u ozdrowieńców staje się coraz bardziej widoczny. Do 18 r.ż. osoby z nowotworami prowadzone są przez lekarzy onkologów dziecięcych. Obejmuje to leczenie przeciwnowotworowe, nadzór po leczeniu związany z ryzykiem wznowy oraz dalszą opiekę. Jednak tacy pacjenci po wyleczeniu potencjalnie mają przed sobą 60-70 lat życia, zatem wymagają dalszej, długofalowej i kompleksowej opieki przez wiele lat ¹⁴ . W związku z tym w 2021 r. zostały opublikowane European PanCareFollowUp Recommendations, zawierające 41 zaleceń, w tym 25 nowych dotyczących postępowania u pacjentów będących w grupie ryzyka powikłań związanych z wyleczeniem nowotworów wieku dziecięcego, młodzieńczego i wczesnodorosłego. Powstałe rekomendacje są uzupełnieniem publikowanych wcześniej 16 wytycznych opartych na dowodach, stworzonych przez International Late Effects of Childhood Cancer Guideline Harmonization Group ² .

Przygotowując nowe rekomendacje, wzięto pod uwagę wcześniej istniejące 4 wytyczne długoterminowej opieki następczej (LTFU − long-term follow-up care): North American Children’s Oncology Group (COG), Dutch Childhood Onco-logy Group (DCOG), Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN) i UK Children’s Cancer and Leukaemia Group (UKCCLG), które następnie zostały porównane pod kątem następujących pytań:

1. Jakich osób powinny one dotyczyć?
2. Jaki sposób nadzoru powinien być stosowany?
3. W jakim wieku i w jakim czasie powinna rozpocząć się obserwacja?
4. Jak często powinny odbywać się badania kontrolne?
5. Kiedy należy przerwać nadzór?
6. Jakie powinno być postępowanie, gdy zostaną wykryte nieprawidłowości?

W przypadku niektórych zaleceń częstotliwość nadzoru jest dobrze zdefiniowana, ale w innych schorzeniach zastosowano mniej sprecyzowane postępowanie kontrolne, takie jak „przynajmniej co 5 lat”, co oznacza, że pacjenci powinni być kontrolowani w odstępach od rocznych do 5-letnich. Jest to wynik dostosowania się do szerokiego zakresu modeli opieki i odmiennych zwyczajów postępowania w różnych krajach europejskich.

Do badań, dla których w zaleceniach nie sprecyzowano dokładnego czasu ich wykonania, należy badanie echokardiograficzne ze szczególnym uwzględnieniem funkcji skurczowej lewej komory − powinno się je przeprowadzić 2 lata po leczeniu antracyklinami lub radioterapią o dużej ekspozycji na serce. Jednak częstotliwość jego wykonywania zależy od skumulowanej dawki antracyklin i/lub dawki promieniowania jonizującego i może ono być zalecane przynajmniej co 2-3 lata lub co 5 lat. Innym tego typu badaniem jest pomiar ciśnienia tętniczego, który powinien odbywać się przynajmniej co 2 lata w przypadku pacjentów znajdujących się w grupie ryzyka rozwinięcia się nadciśnienia tętniczego (np. w wyniku stosowania radioterapii lub nefrektomii).

Z kolei przykładem postępowania zdefiniowanego w czasie jest badanie stężenia estradiolu, hormonu folikulotropowego (FSH – follicle stimulating hormone) i LH u kobiet, które powinno być powtarzane co roku, rozpoczynając od 6-12 miesięcy po zakończeniu radioterapii, bezpośrednio po wystąpieniu wodogłowia lub uszkodzeniu sztucznej przetoki mózgowej ² .

Mimo istniejących rekomendacji w Polsce wciąż brakuje zalecanego sposobu postępowania i konieczne jest stworzenie dalszej specjalistycznej opieki nad ozdrowieńcami, w tym ośrodków referencyjnych na poziomie województw, zadbanie o edukację społeczeństwa oraz zwiększenie wśród lekarzy różnych specjalności świadomości problemów, z którymi borykają się pacjenci wyleczeni z nowotworów dziecięcych i młodzieńczych. Ważne jest, aby chory po zakończeniu leczenia onkologicznego otrzymał tzw. paszport ozdrowieńca, w którym zawarte są: historia choroby, przebyta terapia (dawki kumulacyjne cytostatyków, informacje dotyczące radioterapii i zabiegów operacyjnych) oraz jej korelacja z możliwymi powikłaniami, co dla lekarzy podstawowej opieki zdrowotnej (POZ) i specjalistów byłoby ważnym źródłem wiedzy dotyczącym możliwych skutków ubocznych u ozdrowieńca. Opracowanie pewnego rodzaju triażu pozwoliłoby na zakwalifikowanie pacjentów do grup mniejszego i większego ryzyka, dla których można byłoby określić, jakie badania, w jakich przedziałach czasowych wykonywać i jakich specjalistów należy odwiedzać. Ze względu na szeroki zakres długoterminowych powikłań, które mogą wystąpić po leczeniu onkologicznym, koncepcja ta wymaga powstania interdyscyplinarnych zespołów, składających się z lekarzy rodzinnych i specjalistów, a zaangażowani w ten projekt powinni być także sami pacjenci oraz ich rodziny ¹⁴ .