Problemy internistyczne u chorych z nowotworem

objawy ogólne mogące sugerować chorobę nowotworową.

Lekarze chorób wewnętrznych, a w szczególności kardiolodzy, biorą udział w przygotowaniu pacjentów z przewlekłymi chorobami internistycznymi do leczenia operacyjnego. Konieczność pilnego przeprowadzenia operacji musi być uwzględniana przy wyborze sposobu leczenia ostrych zespołów wieńcowych. Ocena ryzyka kardiologicznego przed operacjami niekardiochirurgicznymi jest przedmiotem dokładnych zaleceń European Society of Cardiology (ESC) z 2009 r. ¹

W artykule zostaną omówione najczęstsze problemy internistyczne u pacjentów z chorobą nowotworową oraz zespoły paranowotworowe o charakterze ogólnointernistycznym. Ze względu na objętość opracowania pominięto objawy paranowotworowe o charakterze reumatologicznym, skórnym i nerwowo-mięśniowym. Działania niepożądane leczenia przeciwnowotworowego omówiono w artykule „Powikłania internistyczne po chemioterapii i radioterapii” [patrz. s. 45], podobnie jak typowe dla choroby nowotworowej zaburzenia układu krzepnięcia, które omówiono krótko w ramach przedstawienia zespołów paranowotworowych.

Zespoły paranowotworowe

Nieswoiste objawy ogólne

Pierwszymi objawami choroby nowotworowej są często nieswoiste objawy ogólne, takie jak gorączka, utrata łaknienia, utrata masy ciała i wyniszczenie. Gorączka występuje najczęściej u pacjentów z chłoniakami, ostrą białaczką, mięsakami, rakiem jasnokomórkowym nerki i w nowotworach układu pokarmowego, a szczególnie wątroby. Utrata masy ciała jest częstym objawem choroby nowotworowej, dlatego każda niewyjaśniona utrata masy ciała powinna być diagnozowana.

Zespoły paranowotworowe o charakterze nerkowym

Nefropatia hipokaliemiczna to najbardziej typowy zespół paranowotworowy o charakterze nerkowym. Charakteryzuje ją utrata potasu z moczem w ilości >20 mEq/24 h. Pojawia się nawet u 50% chorych z guzami wydzielającymi ACTH (np. w drobnokomórkowym raku płuca). Zespół nerczycowy obserwowany bywa u pacjentów z ziarnicą złośliwą i chłoniakami nieziarniczymi, z białaczką, w przypadku czerniaków, nowotworów płuc, tarczycy, jelita grubego, piersi, jajników lub głowy trzustki.

Zespoły paranowotworowe obejmujące przewód pokarmowy

Są to zazwyczaj biegunki prowadzące do zaburzeń gospodarki wodno-elektrolitowej – typowe dla pacjentów z rakiem jelita grubego lub odbytnicy (obserwowane również w przypadku łagodnych guzów jelita grubego) oraz dla chorych z rakiem rdzeniastym tarczycy produkującym prostaglandyny. Podobne objawy obserwuje się, aczkolwiek rzadziej, u pacjentów z czerniakiem, szpiczakiem, rakiem jajnika oraz w przypadku przerzutów do płuc.

Zespoły paranowotworowe o charakterze hematologicznym

Hematologiczne zespoły paranowotworowe obejmują niedokrwistość, nadpłytkowość, rozsiany zespół wykrzepiania wewnątrznaczyniowego oraz objawy białaczkopodobne. Te ostatnie charakteryzują się obecnością niedojrzałych form leukocytów we krwi oraz hipereozynofilią i świądem. Dotyczą najczęściej chorych z chłoniakami, rakiem płuca, piersi lub żołądka. Rzadziej występującym hematologicznym objawem paranowotworowym jest krioglobulinemia. Pojawia się zazwyczaj u pacjentów z rakiem płuca lub z międzybłoniakiem opłucnej.

Zaburzenia krzepnięcia

Najbardziej typowym zaburzeniem krzepnięcia będącym przejawem choroby nowotworowej jest nadkrzepliwość. Chorzy na nowotwór złośliwy są obciążeni średnio sześciokrotnie większym ryzykiem żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. Ryzyko to jest szczególnie duże u chorych na nowotwory złośliwe mózgu i gruczolakoraki jajnika, trzustki, jelita grubego, żołądka, płuc, stercza i nerek. Jest ono zwiększone także w wyniku leczenia zachowawczego (np. chemioterapii lub leczenia hormonalnego). U pacjentów z nowotworem złośliwym, nie tylko operowanych, ale także unieruchomionych lub hospitalizowanych, zalecane jest stosowanie profilaktyki przeciwzakrzepowej (zalecenie kategorii IA). Jednocześnie u pacjentów onkologicznych leczonych chemioterapią lub hormonalnie w warunkach ambulatoryjnych nie ma wskazań do stosowania rutynowej profilaktyki przeciwzakrzepowej. Wyjątkiem jest leczenie talidomidem lub lenalidomidem. Według autorów polskich zaleceń ² u pacjentów z chorobą nowotworową bez innych wskazań do profilaktyki przeciwzakrzepowej nie ma wskazań do rutynowego stosowania heparyny, jeśli jedynym celem jej stosowania jest przedłużenie życia. Podobnie cewnik umieszczony w żyle centralnej u pacjenta z chorobą nowotworową nie jest wskazaniem do stosowania rutynowej profilaktyki przeciwzakrzepowej.

Hiperkalcemia

W przebiegu nowotworów mogą występować zaburzenia elektrolitowe i wodne. Najbardziej typowym jest hiperkalcemia, która występuje u 70% chorych na nowotwory. Wzrost stężenia wapnia u pacjentów z chorobą nowotworową wynika z wydzielania cytokin aktywujących osteoklasty. Hiperkalcemia powoduje zaburzenia zagęszczenia i zakwaszania moczu oraz przyczynia się do zwiększenia utraty sodu i potasu z moczem (równolegle do utraty wapnia), powodując w konsekwencji odwodnienie, kamicę nerek i zasadowicę (w mechanizmie utraty potasu). Pobudzając wydzielanie gastryny, hiperkalcemia powoduje chorobę wrzodową żołądka, a sam wzrost stężenia wapnia w surowicy przekłada się na wytrącanie soli wapniowych w nerkach, sercu i trzustce. Na skutek zmian pobudliwości komórek hiperkalcemii towarzyszą zaburzenia rytmu serca (częstoskurcze, wydłużenie odcinka PR, skrócenie odstępu QT, nadwrażliwość na preparaty naparstnicy), osłabienie siły mięśniowej (adynamia, dysfagia) i odruchów oraz objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego (zaburzenia orientacji, śpiączka, objawy psychotyczne).

Leczenie hiperkalcemii

Podstawowe znaczenie ma przyczynowe leczenie onkologiczne, na co koronny dowód przedstawili Ralston i wsp. w pracy z 1990 r. ³ Wykazali oni, że u pacjentów z hiperkalcemią na tle choroby nowotworowej, u których stosowano leczenie przyczynowe, mediana przeżycia była prawie czterokrotnie dłuższa niż w analogicznej grupie chorych, u których leczenie przyczynowe nie było możliwe. W przypadku wykrycia u pacjenta hiperkalcemii należy przede wszystkim ocenić, jak pilne są wskazania do leczenia. Sytuacje kliniczne wymagające szybkiego zwalczania hiperkalcemii w warunkach szpitalnych to: stężenie wapnia w surowicy >12 mg/dl, uporczywe nudności i wymioty, odwodnienie, zaburzenia ze strony ośrodkowego układu nerwowego, niewydolność nerek, zaburzenia rytmu serca (częstoskurcz komorowy typu torsades de pointes oraz bloki przewodzenia), objawy niedrożności przewodu pokarmowego. Hospitalizację należy rozważyć również w sytuacji braku opieki nad chorym w domu lub ograniczonego dostępu w miejscu zamieszkania do pomocy medycznej ze wskazań nagłych. We wspomnianych sytuacjach naglących wskazane jest leczenie objawowe dające szybki efekt. Należy podawać:

 glikokortykosteroidy (np. prednizon w dawce od 30-60 mg/24 h do 100 mg/24 h i ewentualnie hydrokortyzon w dawce 250-500 mg co 8 h)

 wlewy 0,9% NaCl, nawet do 3000 ml w ciągu 8 h, utrzymując diurezę na poziomie 150-200 ml/h (i wykorzystując kalciuretyczne działanie sodu)

 diuretyki pętlowe – np. furosemid w dawce do 100 mg/24 h

 bisfosfoniany, które są bardzo istotnym elementem leczenia; najszybszy i najskuteczniejszy jest kwas zoledronowy, który podaje się dożylnie w dawce 4 mg w ciągu 15 min; dawkę tę można powtórzyć po ok. 7 dniach, natomiast dawka 8 mg zarezerwowana jest do leczenia hiperkalcemii opornej lub nawrotowej; nieco mniej skutecznym bisfosfonianem jest kwas pamidronowy, który podaje się dożylnie jednorazowo w dawce 30-60 mg w ciągu 2-4 h; należy pamiętać, że pełne działanie bisfosfonianów rozwija się po ok. 5-6 dniach.

Nie zaleca się obecnie podawania wersenianu disodu, a stosowanie fosforanów ogranicza konieczność bardzo precyzyjnego monitorowania ich stężenia we krwi. W celu obniżenia stężenia wapnia można również podać kalcytoninę (w dawce 3-5 j.m./kg co 6-12 h). Lecząc przełom hiperkalcemiczny, należy pamiętać nie tylko o obniżaniu stężenia wapnia, ale również o wyrównywaniu współistniejących zaburzeń gospodarki wodnej, sodowej, potasowej i kwasowo-zasadowej. W sytuacjach skrajnych skuteczna jest hemodializa.

Schorzenia internistyczne współistniejące z chorobą nowotworową

Spośród schorzeń internistycznych wymagających specjalnego postępowania u pacjentów z chorobą nowotworową warto zwrócić szczególną uwagę na nadciśnienie tętnicze, które jest najczęściej spotykanym schorzeniem internistycznym (ok. 30% populacji >18. r.ż.) oraz na cukrzycę (ok. 6% populacji >20. r.ż.), której leczenie może mieć bezpośredni związek z przebiegiem choroby nowotworowej. W artykule omówiono także najnowsze doniesienia dotyczące znaczenia subklinicznej nadczynności tarczycy u pacjentów onkologicznych.

Nadciśnienie tętnicze

Nadciśnienie tętnicze jest najczęstszym schorzeniem współistniejącym z chorobą nowotworową. ⁴ U pacjentów onkologicznych źle leczone nadciśnienie stanowi istotny czynnik ryzyka zwiększonej kardiotoksyczności chemioterapii, jak również może przyczyniać się do odwlekania skutecznego leczenia, a nawet je uniemożliwić. ⁵ Niektóre substancje stosowane w leczeniu nowotworów powodują ponadto nadciśnienie per se lub nasilają istniejący problem kliniczny. Należą do nich substancje określane jako inhibitory szlaku tworzenia naczyń, w tym: inhibitory czynników wzrostu śródbłonka (np. bewacyzumab), inhibitory kinazy tyrozynowej (np. sunitynib) oraz środki alkilujące (np. karmustyna, dakarbazyna) i szeroko stosowane w onkologii glikokortykosteroidy. Warto również pamiętać, że u chorych leczonych z powodu nowotworów głowy i szyi (głowa i szyja to piąta pod względem częstości występowania lokalizacja nowotworów) nadciśnienie tętnicze może być nasilone lub wręcz wywołane przez napromienianie bądź leczenie chirurgiczne na drodze zahamowania odruchu z baroreceptorów.

Problem leczenia nadciśnienia tętniczego u pacjentów onkologicznych został dostrzeżony jako odrębne zagadnienie ze względu na sytuację kliniczną chorych leczonych inhibitorami angiogenezy. Z przedstawionego w 2010 r. doniesienia zjazdowego wynikało, że u chorych leczonych sunitynibem z powodu raka nerki nadciśnienie tętnicze może stanowić swoisty wskaźnik skuteczności leczenia. ⁶ W tym samym roku w Stanach Zjednoczonych powołano panel ekspertów przy National Cancer Institute. Jego zadaniem jest ocena, monitorowanie i ustalanie zaleceń dotyczących leczenia nadciśnienia u chorych otrzymujących leki z grupy inhibitorów angiogenezy. Poniżej przedstawiamy podsumowanie obecnych zaleceń.

1. Nadciśnienie tętnicze często współistnieje z chorobą nowotworową i jako takie powinno być rozpoznane i leczone przed włączeniem leków z grupy inhibitorów angiogenezy.

2. Należy kontrolować ciśnienie tętnicze w trakcie leczenia, a w szczególności podczas pierwszego cyklu chemioterapii, kiedy u większości pacjentów obserwuje się wtórną elewację wartości ciśnienia.

3. Docelowe wartości ciśnienia powinny osiągnąć 140/90 mmHg w całej populacji i 130/80 mmHg u chorych, u których współistnieją cukrzyca lub choroby nerek.

4. Skuteczna terapia przeciwnadciśnieniowa jest niezbędna, ponieważ zmniejsza ryzyko uszkodzenia narządów kluczowych.

5. Zaleca się odpowiedni dobór leków przeciwnadciśnieniowych, a w przypadku problemów z uzyskaniem optymalnych wartości ciśnienia każdorazowo specjalistyczne postępowanie hipertensjologiczne.

U chorych na nowotwory leki przeciwnadciśnieniowe powinny być dobierane w sposób zindywidualizowany. Należy zawsze uwzględnić potencjalne czynniki związane z chorobą nowotworową nasilające lub wyzwalające nadciśnienie.

Cukrzyca

W Polsce na cukrzycę choruje ok. 6,5% populacji w wieku od 20 do 74 lat, a szacuje się, że w 2030 r. będzie na nią chorować 2,2-2,5 mln osób. ⁷ Już w 1956 r. Otto Warburg, laureat nagrody Nobla w dziedzinie medycyny z 1931 r., opublikował klasyczną pracę, w której opisał odmienności metaboliczne komórek nowotworowych. Wykazują one metabolizm anaerobowy, pozyskując energię z cukrów prostych, przede wszystkim glukozy. Można by zakładać, że hiperglikemia odpowiada za nadmierną podaż glukozy do komórek nowotworowych, a zatem przyczynia się do onkogenezy. Związek ten nie jest jednak tak prosty – hiperglikemia występująca u chorych z cukrzycą typu 1 nie wiąże się ze zwiększeniem częstości występowania nowotworów, a co więcej, nie wykazano dotychczas zmniejszenia częstości występowania nowotworów u chorych na cukrzycę typu 2, u których udaje się utrzymać prawidłową glikemię. Wydaje się, że zwiększone ryzyko rozwoju nowotworów u chorych na cukrzycę typu 2 oraz ich szybszy postęp wynika z hiperinsulinemii oraz związanej z nią zwiększonej ekspresji insulinopodobnych czynników wzrostu (insulin-like growth factor) IGF1 i IGF2. Obecnie na łamach prasy medycznej toczą się burzliwe dyskusje dotyczące wpływu leczenia insuliną na rozwój chorób nowotworowych. ⁸ Wykazano jednoznaczny związek pomiędzy podawaniem insuliny glarginy a występowaniem raka piersi. ⁹ Jak dotąd nie ma jednoznacznych danych co do postępowania leczniczego u chorych na cukrzycę w kontekście choroby nowotworowej.

Wiadomo, że znamiennie zwiększona glikemia wiąże się ze skróceniem przeżycia chorych na nowotwory. Jednocześnie u pacjentów z aktywną chorobą nowotworową leczenie cukrzycy jest utrudnione ze względu na występowanie nudności i wymiotów oraz wyniszczenia nowotworowego, które na drodze zaniku mięśni prowadzi do oporności na insulinę. Celem leczenia powinno być utrzymanie glikemii <180 mg/dl. Nie dowiedziono zalet tzw. sztywnej kontroli glikemii u chorych na nowotwory, a powikłania hipoglikemii są znamiennie istotne klinicznie. Istnieją dane z piśmiennictwa, że stosowanie metforminy w leczeniu cukrzycy wiąże się z rzadszą zapadalnością na choroby nowotworowe i z mniejszą śmiertelnością z powodu choroby nowotworowej. ¹⁰ Co więcej, trwają badania nad stosowaniem metforminy w leczeniu raka piersi, ¹¹ raka stercza ¹² oraz raka jelita grubego. ¹³ Obecnie u pacjentów, u których choroba nowotworowa współistnieje z cukrzycą typu 2, lekiem I rzutu jest metformina. Należy jednak pamiętać, że częstymi działaniami niepożądanymi metforminy są nudności i biegunka, obserwowane również w przebiegu choroby nowotworowej. Chorzy muszą być informowani o konieczności różnicowania działań niepożądanych metforminy i chemioterapii. Czasem objawy te mogą się wzajemnie nasilać. W razie konieczności stosowania insuliny wskazane jest podawanie jej w wielu wstrzyknięciach i unikanie postaci długodziałających – pozwala to na lepsze sterowanie porami posiłków, szczególne przy współistnieniu powikłań leczenia przeciwnowotworowego.

U pacjentów z bardzo zaawansowaną chorobą nowotworową, u których spodziewamy się krótkiego okresu przeżycia, zaleca się monitorowanie glikemii wyłącznie w sytuacji, gdy wymaga tego leczenie objawowe. Jedynym celem powinno być zapewnienie choremu maksymalnego komfortu, a zapobieganie odległym powikłaniom hiperglikemii nie ma już wtedy znaczenia.

Nadczynność tarczycy

Nadczynność tarczycy to drugie po cukrzycy najczęściej stwierdzane schorzenie endokrynologiczne. W Europie występuje u ok. 2% dorosłej populacji (znamiennie częściej u kobiet), natomiast w Stanach Zjednoczonych u ok. 1%. ¹⁴ W ostatnich latach pojawiły się doniesienia, że subkliniczna nadczynność tarczycy zwiększa ryzyko zachorowania na wybrane nowotwory lite, podczas gdy samoistna niedoczynność tarczycy może opóźnić pojawienie się choroby nowotworowej lub złagodzić jej przebieg. ¹⁵ Wytyczne American Association of Clinical Endocrinologists z 2011 r. nie przewidują leczenia subklinicznej niedoczynności tarczycy u chorych z nowotworem, ale wydaje się, że jest to kierunek, w którym mogą zmierzać dalsze badania.