Zespół rozpadu guza nowotworowego jako stan zagrożenia życia

metabolicznych stwierdzanych w przebiegu TLS należą procesy związane z gwałtownym rozpadem komórek nowotworowych, czyli: hiperurykemia, hiperkaliemia, hiperfosfatemia oraz hipokalcemia.

Obraz kliniczny TLS zależy od stopnia zaburzeń elektrolitowych i rozwoju wtórnych do nich powikłań, takich jak ostra niewydolność nerek, zaburzenia rytmu serca, a nawet do zgonu chorego.

Opis przypadku

Kobieta, lat 65, została przyjęta do kliniki hematologii z podejrzeniem ostrej białaczki (o nieznanym pierwotnie typie) w celu dalszej diagnostyki i leczenia. W trakcie wykonywanej diagnostyki w badaniach laboratoryjnych zidentyfikowano:

• podwyższone stężenie kreatyniny: 2,02 mg/dl

• podwyższone stężenie mocznika: 173 mg/dl

• hiperurykemię: 22,9 mg/dl

• hiperfosfatemię: 5,9 mg/dl

• hipokalcemię: 7,7 mg/dl

• stężenie potasu: 3,7 mmol/l (nie odbiegało od normy).

U chorej stwierdzono ponadto niewydolność oddechową znacznego stopnia, wymagającą zastosowania tlenoterapii biernej, a w badaniach obrazowych – cechy obustronnego obrzęku płuc. Krążenie wspomagano wlewem dobutaminy (1 ml/godz.) i nitrogliceryny, diurezę zaś forsowano wlewem furosemidu (10 mg/godz.). Z uwagi na cechy nasilonego zastoju płucnego nie wdrożono dodatkowego nawodnienia, niemniej obawiając się pogorszenia stanu ogólnego i rozwinięcia pełnoobjawowego TLS, pacjentce podawano rasburykazę w dawce 0,20 mg/kg m.c./24 godziny w 30-minutowym wlewie dożylnym w 50 ml roztworu NaCl 9 mg/ml (0,9%), uzyskując obniżenie stężenia kwasu moczowego do 0,5 mg/dl oraz kreatyniny do 1,5 mg/dl w ciągu 48-72 godzin terapii. Z uwagi na ciężki stan ogólny pacjentki i wdrożenie leczenia cytoredukcyjnego (cytarabina) podaż rasburykazy kontynuowano przez 7 dni, monitorując stężenie kwasu moczowego i stan kliniczny chorej.

Patofizjologia

Kiedy komórki nowotworowe ulegają rozpadowi, wydzielają potas, fosfor i kwasy nukleinowe, które są metabolizowane do hipoksantyny, następnie ksantyny i wreszcie kwasu moczowego. Hiperkaliemia może wywoływać poważne, zagrażające życiu zaburzenia rytmu serca. Hiperfosfatemia indukuje wtórnie hipokalcemię, tężyczkę, arytmię i drgawki, a także może powodować wytrącanie się kryształów fosforanu wapnia w różnych narządach, prowadząc do upośledzenia ich czynności (np. w nerkach kryształy te mogą powodować ostre uszkodzenie). Hiperurykemia sprzyja ostremu uszkodzeniu nerek, nie tylko przez krystalizację wewnątrznerkową, lecz także w wyniku niezależnych mechanizmów, takich jak zwężenie naczyń nerkowych, upośledzenie mechanizmów autoregulacji, zmniejszenie nerkowego przepływu krwi, indukowanie stanów zapalnych ¹ . Zjawisko lizy guza (tab. 1) prowadzi również do uwalniania cytokin, które mogą stanowić przyczynę zespołu ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej i często niewydolności wielonarządowej ² . Zjawisko występuje, gdy z komórek uwalniana jest większa ilość potasu, fosforu, kwasów nukleinowych i cytokin, niż są w stanie sobie z tym poradzić mechanizmy homeostatyczne organizmu. Wydalanie nerkowe jest głównym sposobem usuwania moczanów, ksantyn i fosforanów, które mogą wytrącać się w dowolnej części nerkowego układu zbiorczego. Pełnoobjawowy kliniczny zespół lizy guza jest mało prawdopodobny bez wcześniejszego rozwoju nefropatii i wynikającej z tego niezdolności nerek do sprawnego wydalania substancji rozpuszczonych w takim stopniu, aby poradzić sobie z obciążeniem metabolicznym. Uszkodzenie tkanek wywołane przez kryształy w zespole lizy guza spowodowane jest przez fosforany wapnia, kwas moczowy i ksantynę, które wytrącają się w kanalikach nerkowych, powodując ich stan zapalny i niedrożność ³ .

Tabela 1. Kryteria rozpoznania laboratoryjnego (LTLS) i klinicznego (CTLS) zespołu lizy guza

Zespół rozpadu guza nowotworowego – dyskusja

Aby zapobiec rozwojowi pełnoobjawowego TLS, niezwykle ważna jest identyfikacja czynników ryzyka oraz wczesne wdrożenie odpowiedniej profilaktyki i leczenia ⁴ . Do czynników ryzyka związanych z samym nowotworem należą tu:

• wrażliwość nowotworu na stosowaną chemioterapię (CTH – chemotherapy)
• duża masa guza >2 × górna granica normy
• krwinki białe (WBC – white blood cells) >25 000/l
• szybka proliferacja komórek nowotworowych
• rozległe nacieczenie szpiku kostnego przez nowotwór złośliwy.

U opisanej pacjentki, oprócz wymienionych wcześniej cech laboratoryjnego TLS (znacznie podwyższone stężenie kwasu moczowego i fosforanów w surowicy), niepokój budziły również leukocytoza – 35 000/l, dehydrogenaza mleczanowa (LDH – lactate dehydrogenase) – 1854 j./l, podejrzewano przy tym obecność nacieków białaczkowych w obrębie dolnych dróg oddechowych, wraz z cechami obrzęku płuc i wynikającym z tego stanu ograniczeniem prowadzenia intensywnego nawodnienia. Odwodnienie, niskie pH moczu, oliguria, nefropatia i zaawansowany wiek również stanowią czynniki ryzyka rozwoju TLS związane ze stanem klinicznym pacjenta.

U chorych z niskim ryzykiem rozwoju TLS zaleca się zwiększenie podaży płynów do co najmniej 3 l dziennie (bilans łączny), profilaktycznie podaje się też im zazwyczaj allopurynol (100-200 mg/24 godz. w stanach lekkich; 300-600 mg/24 godz. w stanach umiarkowanie ciężkich; 700 mg do 900 mg/24 godz. w stanach ciężkich). Pacjenci nie wymagają specjalnego monitorowania.

Pacjentom ze średnim i wysokim zagrożeniem rozwoju klinicznego TLS należy wykonywać badania biochemiczne krwi (stężenie elektrolitów, kreatyniny, mocznika, kwasu moczowego, aktywność LDH, układ krzepnięcia) oraz elektrokardiograficzne (EKG) serca. Badania powinny być powtarzane w zależności od sytuacji klinicznej chorego oraz wyjściowych wartości parametrów. Aby utrzymywać diurezę >100 ml/m ² /godzinę, należy prowadzić intensywne nawodnienie dożylne w dawce 3000 ml/m ² /24 godziny wraz z jednoczesną podażą dożylną furosemidu w dawce 1 mg/kg pod kontrolą ciśnienia tętniczego, zwiększając dawkę do 2-4 mg/kg dożylnie w razie anurii. Nawadnianie należy rozpocząć jak najszybciej, najlepiej 24-28 godzin przed rozpoczęciem CTH. Pacjentom ze średnim ryzykiem wystąpienia TLS zaleca się na 24 godziny przed wdrożeniem leczenia przeciwnowotworowego wdrożenie terapii allopurynolem w dawce 300 mg/m ² /24 godziny, z dużym zaś należy mniej więcej 4 godziny przed rozpoczęciem CTH podać dożylnie rasburykazę w dawce 0,2 mg/kg m.c. w 30-minutowym wlewie i kontynuować terapię przez 5 dni.

Bardzo ważnym elementem postępowania z pacjentem z zespołem rozpadu guza nowotworowego jest wyrównanie zaburzeń elektrolitowych. W przypadku hipokaliemii <3 mmol/l trzeba rozważyć suplementację potasu (najlepiej w formie dożylnej wraz z innymi płynami), a przy hiperkaliemii >6-7 mmol/l postępowanie podyktowane jest stanem klinicznym chorego. Jeżeli nie występują objawy kliniczne, należy monitorować rytm serca chorego (EKG), wstrzymać płyny dożylne zawierające potas, zastosować krótko działającą insulinę z wlewem glukozy i ewentualnie podać resonium (doustnie lub w postaci wlewek doodbytniczych) bądź wprowadzić leczenie nerkozastępcze. U chorych z hiperurykemią w przebiegu klinicznego TLS postępowaniem z wyboru jest zamiana allopurynolu na rasburykazę podawaną codziennie do 5 dni (zarówno w profilaktyce, jak i leczeniu klinicznym, zgodnie z wytycznymi European Medicines Agency [EMA] i Food and Drug Administration [FDA]). Jeżeli u pacjenta mimo zastosowanego leczenia dochodzi do znacznego pogorszenia funkcji nerek, niepoddających się modyfikacji zaburzeń elektrolitowych, przewodnienia, należy rozważyć zastosowanie leczenia nerkozastępczego.

Tabela 2. Kryteria rozpoznania i stopnie klinicznego zespołu rozpadu guza nowotworowego u dorosłych chorych wg Cairo i Bishopa

Podsumowanie

Zespół rozpadu guza nowotworowego jest szybko postępującym stanem zagrażających życiu zaburzeń metabolicznych, do których dochodzi w następstwie stosowania leczenia przeciwnowotworowego lub samej choroby. Należy wdrożyć odpowiednie działania profilaktyczne, trafnie zidentyfikować objawy kliniczne i laboratoryjne (tab. 2) mogące wskazywać na rozwój TLS, aby jak najszybciej rozpocząć terapię, tym samym zwiększając szansę chorego na przeżycie i powrót prawidłowej funkcji narządów, w szczególności nerek.