dr hab. n. med. Bogusz Aksak-Wąs

W Polsce żyje niecałe 30 000 osób z potwierdzonym zakażeniem ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV – human immunodeficiency virus), a szacuje się, że kolejne 30 000 może nie być świadomych swojego zakażenia. Na koniec roku 2022 jedynie niewiele ponad 18 000 osób było objętych leczeniem antyretrowirusowym, co stanowi nieco ponad 60% osób z rozpoznanym zakażeniem¹. Pomimo niezwykłych postępów w ostatnich latach w zakresie terapii antyretrowirusowej wyzwanie nadal stanowi leczenie chorób współistniejących, w tym tych z zakresu zdrowia psychicznego. W populacji pacjentów zakażonych HIV szczególnie często obserwuje się depresję i inne zaburzenia psychiczne, a sytuację dodatkowo pogarszają czynniki społeczno-kulturowe, takie jak stygmatyzacja, wykluczenie, a w niektórych przypadkach bariery prawne.

Wprowadzenie terapii antyretrowirusowej (ART – antiretroviral therapy) w 1987 roku pod postacią początkowo monoterapii, a od 1996 roku wysoce aktywnej terapii antyretrowirusowej (HAART – highly active antiretroviral therapy) czy później skojarzonej terapii antyretrowirusowej (cART – combined antiretroviral therapy) stanowiło kamień milowy w leczeniu zakażenia HIV, zmieniając obraz choroby ze śmiertelnej na możliwą do opanowania i kontroli chorobę przewlekłą. Z biegiem lat schematy ART ewoluowały pod względem złożoności, skuteczności i tolerancji. Od 2007 r. dostępne są schematy leczenia oparte na jednej tabletce (STR – single-tablet regimen; pierwszy lek łączony zawierał efawirenz, emtrycytabinę i dizoproksyl tenofowiru [EFV/FTC/TDF]), oferujące pacjentom wygodniejszą opcję terapeutyczną i potencjalnie poprawiające ich stosowanie się do zaleceń (adherence). Pomimo tych niezwykłych postępów z około 38 mln osób zakażonych na świecie jedynie niecałe 50% przyjmuje leki antyretrowirusowe, a jeszcze mniej ma dobrze kontrolowaną wiremię.

Depresja, stany lękowe i inne zaburzenia psychiczne są bardzo powszechne wśród osób zakażonych HIV i występują u 20-40% tej grupy demograficznej². Współwystępowanie zakażenia i chorób psychicznych dodatkowo komplikują czynniki społeczne, takie jak stygmatyzacja, problemy z samoakceptacją i dyskryminacja ze względu na samo zakażenie lub orientację seksualną. Związek pomiędzy terapią antyretrowirusową a zdrowiem psychicznym jest skomplikowany i zróżnicowany; niektóre leki antyretrowirusowe powiązano z występowaniem zaburzeń psychiatrycznych, natomiast przez spadek wiremii i poprawę stanu ogólnego pacjentów w zdecydowanej większości łagodzą zaburzenia wynikające z nadmiernego zapalenia związanego z zakażeniem HIV, w tym tego toczącego się w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN).

Napiętnowanie i dyskryminacja chorych stanowią istotne bariery dla dobrostanu psychicznego, które często prowadzą do izolacji, braku samoakceptacji i często przez lęk do obawy przed szukaniem pomocy, w tym medycznej. Co więcej, przepisy karne w niektórych krajach wymierzone w pewne grupy społeczne pogłębiają cierpienie psychiczne, a w określonych regionach kryminalizują zakażenie HIV, tworząc wrogie środowisko dla tej populacji. Podczas gdy część krajów poczyniła postępy w zakresie poprawy stanu prawnego i wsparcia społecznego, inne nie planują działań w tym kierunku, co stanowi zagrożenie nie tylko dla zdrowia psychicznego pacjentów, lecz także dla zdrowia populacyjnego, zwiększając odsetek nowych zakażeń.

Zaburzenia neurokognitywne związane z HIV

Zaburzenia neurokognitywne związane z HIV (HAND – HIV-associated neurocognitive disorders) stanowią spektrum zaburzeń neurologicznych przypisywanych samemu zakażeniu HIV. Zaburzenia te mają różny stopień nasilenia i mogą się objawiać w różnych obszarach funkcji poznawczych, motorycznych i behawioralnych. Aktualnie HAND dzieli się na trzy podstawowe podtypy w zależności od stopnia upośledzenia funkcji poznawczych i wpływu na codzienne funkcjonowanie³:

1. Bezobjawowe zaburzenia neurokognitywne (ANI – asymptomatic neurocognitive impairment) – postać ta charakteryzuje się mierzalnymi deficytami poznawczymi w testach neuropsychologicznych, ale deficyty te nie zakłócają znacząco codziennego funkcjonowania. U większości osób z ANI choroba przebiega bezobjawowo i może nie rozwinąć się w cięższą postać, chociaż ryzyko wystąpienia objawowego HAND jest u nich wyższe
2. Łagodne zaburzenie neurokognitywne (MND – mild neurocognitive disorder) – pacjenci z MND wykazują umiarkowane upośledzenie funkcji poznawczych i/lub motorycznych, które w niewielkim stopniu wpływa na codzienne czynności, takie jak zarządzanie złożonymi zadaniami, planowanie finansowe lub wielozadaniowość. MND ma na ogół łagodniejszy początek w porównaniu z cięższą demencją związaną z zakażeniem HIV (HAD – HIV-asso­ciated dementia), a objawy mogą się utrzymywać na stabilnym poziomie lub narastać powoli przez lata
3. Otępienie związane z HIV (HAD) – jest to najcięższa postać HAND i zwykle występuje w kontekście nieleczonego zakażenia HIV w późnym stadium. Charakteryzuje się wyraźnymi zaburzeniami poznawczymi, motorycznymi i behawioralnymi, które w znacznym stopniu utrudniają pacjentowi zdolność do samodzielnego funkcjonowania. Zajęte są głównie struktury podkorowe, co prowadzi do takich objawów, jak zaburzenia koncentracji, uwagi, spowolnienie psychomotoryczne i zaburzenia motoryczne.

Oprócz tych głównych podtypów w nowych badaniach udokumentowano zjawisko zespołu ucieczki wirusa do OUN. Stan ten występuje u pacjentów otrzymujących terapię antyretrowirusową, u których rozwinęły się ciężkie zaburzenia neuropoznawcze mimo dobrze kontrolowanego zakażenia HIV w osoczu. Objawy kliniczne ucieczki wirusa do OUN mogą naśladować objawy HAD i może im towarzyszyć wykrywalna wiremia w płynie mózgowo-rdzeniowym (CSF – cerebrospinal fluid) przy niewykrywalnej wiremii w surowicy z nierzadko potwierdzaną opornością na leki antyretrowirusowe z wiremii wykrywanej w CSF.

Zrozumienie tych podziałów w spektrum HAND ma kluczowe znaczenie dla ustalenia właściwego rozpoznania klinicznego, leczenia i dalszych prognoz.

Patofizjologiczne spojrzenie na HAND

Rezerwuar wirusologiczny HIV w ośrodkowym układzie nerwowym to poważne wyzwanie w leczeniu samego zakażenia. Stanowią go komórki często bardzo powolnie dzielące się, niewykazujące aktywności replikacyjnej (astrocyty, oligo­dendrocyty, mikroglej), a przez ochronę OUN przed działaniem układu odpornościowego „swoiste miejsca święte”, zakażone komórki pozostają nieuchwytne dla naturalnych mechanizmów obrony, w tym apoptozy.

Zaawansowane techniki neuroobrazowania, takie jak spektroskopia rezonansu magnetycznego, funkcjonalny rezonans magnetyczny czy pozytonowa tomografia emisyjna, naświetliły wyraźne zmiany metaboliczne i funkcjonalne w podkorowych obszarach mózgu. Nawet bezobjawowe zaburzenia neurokognitywne często wykazują zmiany metaboliczne, sygnalizując subkliniczny początek pogorszenia funkcji neuropoznawczych.

Biomarkery z płynu mózgowo-rdzeniowego

W ostatnich badaniach wykorzystano analizę CSF, aby rzucić światło na patofizjologiczne podstawy HAND. U pacjentów z wykrywalnym poziomem RNA HIV w płynie mózgowo-rdzeniowym obserwowano podwyższone stężenie neopteryny (wskaźnik aktywacji makrofagów). Wskazuje to na związek między aktywacją układu odpornościowego a upośledzeniem funkcji neuropoznawczych.

Zapalny zespół rekonstytucji immunologicznej

Choć rzadko spotykany, zapalny zespół rekonstytucji immunologicznej (IRIS – immune reconstitution inflammatory syndrome) stanowi wyjątkowe wyzwanie w różnicowaniu HAND. Paradoksalne pogorszenie objawów neurologicznych po rozpoczęciu ART może się objawiać jako ciężkie zapalenie mózgu z komórek CD8+ z rozsianymi nieprawidłowościami w istocie białej i szarej w obrazie rezonansu magnetycznego oraz pleocytozą komórek CD8+ w płynie mózgowo-rdzeniowym. Należy pamiętać, że pogorszenie funkcji neuropoznawczych w przebiegu IRIS może wynikać też z innych chorób reaktywujących się w ośrodkowym układzie nerwowym, takich jak postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML – progressive multifocal leukoencephalopathy), gruźlica OUN czy neurotoksoplazmoza.