Działanie plejotropowe statyn

Badania te i inne z ostatnich lat nad statynami doprowadziły do wniosków, że poza działaniem hipolipemizującym leki te pozytywnie wpływają na czynność śródbłonka naczyń, stabilizację blaszki miażdżycowej, wykazują efekt przeciwzapalny, przeciwzakrzepowy i profibrynolityczny.

Ochronne działanie na śródbłonek naczyniowy polega na pobudzaniu procesów jego regeneracji, co wzmaga aktywność tlenku azotu w jego komórkach. Statyny aktywują również migrację komórek sąsiadujących z miejscem uszkodzenia oraz zwiększają uwalnianie komórek macierzystych endotelium ze szpiku kostnego, pobudzając procesy angiogenezy⁹. Rozkurczowe działanie śródbłonkowego tlenku azotu koryguje dysfunkcję śródbłonka we wczesnym etapie aterogenezy i przyczynia się do redukcji ryzyka sercowo-naczyniowego poprzez obniżenie ciśnienia tętniczego. Poprawa czynności śródbłonka następuje szybciej niż działanie hipolipemizujące statyn, za co prawdopodobnie odpowiada wzrost ekspresji syntazy tlenku azotu w komórkach śródbłonka pod wpływem tych leków^7,10.

Stabilizujące działanie statyn na blaszkę miażdżycową polega na zmniejszeniu zawartości lipidów w jej rdzeniu, hamowaniu utleniania cząstek LDL i powstawania komórek piankowatych. Statyny wydają się zmniejszać stężenie metaloproteinaz macierzy, które są częściowo odpowiedzialne za degradację kolagenu, co prowadzi do destabilizacji blaszek miażdżycowych⁹. Hamują syntezę białek Ras i Rho związanych z trifosforanem guanozyny, które są odpowiedzialne za proliferację komórek mięśni gładkich w blaszce miażdżycowej, co zmniejsza przerost ściany naczynia⁷.

Działanie przeciwzapalne statyn polega na hamowaniu aktywności makrofagów produkujących enzymy proteolityczne, pobudzaniu pomocniczych limfocytów Th2 produkujących cytokiny przeciwzapalne. Leki z tej grupy zmniejszają również ekspresję cząsteczek adhezyjnych, takich jak cząsteczki adhezji międzykomórkowej 1 (ICAM1 – intercellular cell ad­hesion molecule 1), selektyna E czy selektyna P. Statyny obniżają również stężenie białka C-reaktywnego (CRP – C-reactive protein)⁹.

Działanie na układ krzepnięcia polega na wstrzymywaniu agregacji płytek krwi, nasilaniu ekspresji trombomoduliny na powierzchni komórek, hamowaniu powstawania trombiny, zmniejszaniu stężenia czynników VII, Va i czynnika von Willebranda, spowalnianiu aktywacji czynnika XIII oraz protrombiny. Inhibitory HMG-CoA zwiększają aktywność fibrynolityczną osocza poprzez nasilenie ekspresji tkankowego aktywatora plazminogenu (t-PA – tissue plasminogen activator)^9,10.

Statyny w kardioprotekcji

Jak już wspomniano, działanie plejotropowe statyn wykorzystuje się w kardioprotekcji podczas leczenia onkologicznego potencjalnie kardiotoksycznego, tj. z użyciem antracyklin (ANT), trastuzumabu, radioterapii na klatkę piersiową, oraz po zakończeniu takiej terapii. Wzrost zachorowalności na raka piersi w połączeniu z lepszymi wskaźnikami wykrywalności nowotworu we wczesnym stadium i skuteczniejszym leczeniem spowodowały wzrost populacji ozdrowieńców. Jednocześnie jest to grupa osób bardziej narażonych na wystąpienie chorób sercowo-naczyniowych (CVD – cardiovascular disease). Częstość występowania zaburzeń czynności serca związanych z terapią przeciwnowotworową (CTRCD – cancer therapy-related cardiac dysfunction) wynosi 9-26% po leczeniu ANT, 13-17% po zastosowaniu trastuzumabu i 27-34% po terapii synchronicznej (ANT i trastuzumab). Kardiotoksyczne działanie ANT polega prawdopodobnie na wywoływaniu stresu oksydacyjnego, a tworzące się reaktywne formy tlenu i toksyczne rodniki hydroksylowe uszkadzają kardiomiocyty¹¹.

Obecnie w kardioprotekcji wykorzystuje się leki z grupy inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę (ACEI – angiotensin-converting enzyme inhibitor), np. ramipryl, enalapryl, lizynopryl, peryndopryl; antagonistów receptora AT1 dla angiotensyny II (ARB – angiotensin receptor blockers), takich jak walsartan, telmisartan; β-adrenolityki i statyny¹². Szczególne znaczenie mają one w toksyczności subklinicznej, zdefiniowanej jako bezobjawowy spadek frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF – left ventricle ejection fraction) czy wzrost markerów uszkodzenia mięśnia serca, ponieważ hamują remodeling mięśnia komór i przeciwdziałają stresowi oksydacyjnemu. Trwają badania oceniające zapobieganie antracyklinowej toksyczności sercowo-naczyniowej, w których stosuje się atorwastatynę w dawce 40 mg/24 h u chorych we wczesnym stadium raka piersi lub z chłoniakiem leczonych antracykliną, z prawidłową frakcją wyrzutową lewej komory. Prowadzone są również badania z zastosowaniem symwastatyny w profilaktycznej kardioprotekcji¹¹.

Statyny w leczeniu onkologicznym

Jak już zasygnalizowano, w ostatnich latach rozpoczęto badania i dyskusję nad wykorzystaniem statyn w leczeniu onkologicznym jako terapii uzupełniającej leczenie chemiczne lub alternatywnej do takiego postępowania. Intensywnym badaniom podlega mechanizm wywoływania przez statyny programowanej śmierci komórki nowotworowej indukowanej szlakiem mitochondrialnym. W mitochondriach statyny (głów­nie statyny lipofilne) hamują funkcjonowanie łańcucha oddechowego, rozprzęgają fosforylację oksydacyjną, prowadząc do obniżenia potencjału błonowego, co może powodować zwiększoną przepuszczalność wewnętrznej błony mitochondrialnej i inicjować programowaną śmierć komórki. Prawdo­podobnie skutkuje to utratą szczelności zewnętrznej błony mitochondriów i zwiększeniem objętości macierzy mitochondrialnej, zwanym pęcznieniem mitochondriów (mitochondrial swelling). Powoduje to wypływ cytochromu c z przestrzeni międzybłonowej i aktywację szlaku kaspazy 9, uruchamiającej kaskadę proteolitycznych enzymów.

Największą toksyczność w stosunku do mitochondriów wykazują symwastatyna i lowastatyna. Indukcja apoptozy komórek nowotworowych tym szlakiem w przyszłości może się przyczynić do opracowania nowych metod leczenia onkologicznego z wykorzystaniem statyn¹³.

Wiele badań z ostatnich lat i miesięcy pokazuje, że statyny mogą hamować wzrost różnych typów komórek rakowych, w tym raka trzustki, żołądka, piersi, nerki, raka wątrobowokomórkowego, międzybłoniaka, białaczki, szpiczaka i glejaka wielopostaciowego^14,15.

Segev i wsp. na podstawie licznych badań retrospektywnych oceniali wpływ statyn na ryzyko wystąpienia raka endometrium, powstawanie przerzutów czy ogólne przeżycie. W wielu badaniach wykazywano związek między zmniejszeniem ryzyka nowotworu endometrium a stosowaniem statyn, część wyników była jednak nieistotna statystycznie. Zaobserwo­wano trend dłuższego przeżycia pacjentek z rakiem endometrium przyjmujących statyny, ale te wyniki są niejednoznaczne i wymagają potwierdzenia w dalszych badaniach¹⁵. Z kolei Mormile wskazuje na możliwość zastosowania statyn w przezwyciężeniu oporności na chemioterapię w raku jajnika^16,17.

Ali i wsp. udowodnili, że atorwastatyna hamuje ekspresję genu CAV1 w guzach niedrobnokomórkowego raka płuc (NSCLC – non-small cell lung cancer) w hodowli komórkowej i w modelach in vivo. Białko kodowane przez ten gen jest głównym składnikiem błon plazmatycznych kaweoli, które znajdują się w większości typów komórek i zapoczątkowują etap inicjowania postępu cyklu komórkowego. W nowotworach złośliwych jego ekspresja jest powiązana ze wzrostem guza i zdolnością do tworzenia przerzutów. Reakcja na statynę jest bardziej wyrażona w komórkach NSCLC opornych na inhibitory kinazy tyrozynowej (TKI – tyrosine kinase inhibitors), co mogłoby się przyczynić do poprawy odpowiedzi na leczenie u chorych otrzymujących TKI, dłuższego przeżycia wolnego od progresji i wydłużenia czasu przeżycia całkowitego. Autorzy sugerują alternatywną drogę podawania statyn w postaci inhalacji wziewnych, co zwiększyłoby biodostępność tych leków, powodowało ich wyższe stężenie w tkance płucnej i dawało możliwość stosowania mniejszych dawek w porównaniu z aplikacją doustną¹⁸.

W raku piersi szczególne korzyści mogą odnieść kobiety z dodatnim receptorem hormonalnym. Li i wsp. sugerują, by w przyszłości ocenić zależność pomiędzy wielkością spadku stężenia cholesterolu frakcji LDL a odpowiedzią nowotworu na leczenie inhibitorami reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A¹⁹.

Część autorów sygnalizuje również, że stosowanie statyn lipofilnych, takich jak lowastatyna, fluwastatyna, symwastatyna i atorwastatyna, było skorelowane z redukcją ryzyka zachorowania na raka jelita grubego poprzez mechanizm niezwiązany ze stężeniem lipidów^20,21.

Gaber i wsp. przeanalizowali badania populacji duńskiej z lat 1995-2007 z rakiem płuca, która przyjmowała statyny. Zaobserwowali zmniejszoną o 15% śmiertelność wśród chorych przyjmujących leki z tej grupy²².

Zastosowanie statyn w kacheksji nowotworowej

Kacheksja nowotworowa jest to zespół objawów o podłożu wieloczynnikowym, prowadzących do ciągłej utraty masy mięśni szkieletowych (z redukcją masy tłuszczowej lub bez niej) wskutek ujemnego bilansu białkowego i energetycznego, która nie może być w pełni odwrócona przez standardowe żywienie, co w konsekwencji powoduje osłabienie, utratę apetytu, niedokrwistość i gorszą odpowiedź na leczenie. Zaburzenie to jest zbyt rzadko rozpoznawane, oceniane i kontrolowane zarówno podczas terapii systemowej nowotworów, jak i w trakcie późniejszego leczenia objawowego, ponieważ nie określono dokładnych kryteriów diagnostycznych, klasyfikacji i skutecznych metod przeciwdziałania jego wystąpieniu i skutkom.