Mechanizm powstawania wyniszczenia nowotworowego nie został do końca dokładnie poznany, ale wiele badań z udziałem cytokin prozapalnych wskazuje na ich główną rolę w patomechanizmie kacheksji^23,24. Do cytokin tych należą: IL1, IL6 i TNFα. Interleukina 1 to jedna z najwcześniej odkrytych cytokin. Wspólnie z TNFα i IL6 stanowi grupę głównych cytokin prozapalnych. Grupa ta obejmuje co najmniej 10 cząsteczek, ale ze względu na podobieństwo działania (m.in. aktywowanie tego samego receptora) są one wymieniane jako jedna interleukina – IL1. Komórkami wydzielającymi IL1 są przede wszystkim monocyty i makrofagi, ale również komórki śródbłonka, mezangium, keratynocyty, chondrocyty, komórki Langerhansa i komórki gleju. Czynnikami stymulującymi jej uwalnianie są bakterie, wirusy, drożdże, egzotoksyny i endotoksyny (znajdujące się w ścianie bakterii Gram(–) – najsilniejszy czynnik stymulujący wydzielanie IL1), TNF, fragmenty dopełniacza, IL1, IL2, IL3, IL12, lektyny, muramylodipeptyd²⁵.

Czynnik martwicy nowotworu α jest wytwarzany początkowo jako forma błonowa, przede wszystkim przez monocyty i makrofagi, pod wpływem metaloproteinazy TACE (TNFα-conver­ting enzyme) jest uwalniany do otoczenia. Należy do głównych cytokin odpowiedzi immunologicznej. Jego działanie na komórki docelowe jest uzależnione od ilości wydzielanego czynnika. Duże stężenia TNFα wyrzucone do krwi powodują wystąpienie objawów wstrząsu, ostrej niewydolności oddechowej, zespołu rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego (DIC – disseminated intravascular coagulation), gorączki i krwotoku do nadnerczy. Małe ilości czynnika wydzielane przez długi czas powodują hepatosplenomegalię, insulinooporność, zmiany zapalne ścian tętnic, kacheksję oraz jadłowstręt²⁵.

Cytokiny te indukują oporność podwzgórza na grelinę, najważniejszego hormonu pobudzającego łaknienie. Do innych hormonów w układzie anoreksogenicznym należą: leptyna, insulina i glukagonopodobny peptyd typu 1 (GLP1 – glucagon-like peptide 1).

Oprócz anoreksji nowotworowej również liczne zaburzenia metaboliczne przyczyniają się do wyniszczenia nowotworowego. Może dochodzić do zwiększenia syntezy białek ostrej fazy: CRP, fibrynogenu, α₁-antytrypsyny, białka podobnego do parathormonu (PTHrP – parathyroid hormone-related protein), co aktywuje cytokiny prozapalne i, co więcej, powoduje hiperkalcemię, dodatkowo hamuje apetyt. Insulino­opor­ność, nieefektywne procesy energetyczne, jak zużycie glukozy w procesie glikolizy tlenowej i glikolizy beztlenowej, prowadzącym do nagromadzenia się mleczanu w mięśniach i erytrocytach poprzez ekspresję czynnika indukowanego hipoksją 1 (HIF1 – hypoxia-inducible factor 1), glukoneogeneza mleczanu w wątrobie, zwiększenie katabolizmu mięśni i tkanki tłuszczowej dodatkowo powodują ujemny bilans białkowy i energetyczny, pogłębiając kacheksję^24,26,27.

W farmakoterapii wyniszczenia nowotworowego udowodnioną skuteczność i najczęściej zastosowanie mają:

• octan megestrolu – stosowany w dawce 400-800 mg/24 h
• deksametazon – podawany w dawce 4 mg 2 ×/24 h przez 14 dni
• metyloprednizolon – stosowany w dawce 16 mg 2 ×/24 h przez 7 dni
• niesteroidowe leki przeciwzapalne, np. ibuprofen 400 mg 3 ×/24 h, celekoksyb
• kwas eikozapentaenowy (EPA) – podawany w dawce 1,5-2 g/24 h, zmniejsza stężenie prozapalne cytokin i tłumi proteolizę mięśni indukowaną ubikwityną; jest skuteczny przy zastosowaniu razem z kwasem dokozaheksaenowym (DHA) w stosunku 2 : 1
• prokinetyki, jak metoklopramid, u chorych z dyspepsją i gastroparezą²⁶.

Obiecujące badania nad kontrolą kacheksji nowotworowej przynosi lek o działaniu immunomodulującym – talidomid, obecnie stosowany głównie w terapii szpiczaka mnogiego, który hamuje wytwarzanie cytokin prozapalnych, cyklooksygenazy 2, kompleksu białkowego NF-κB oraz angiogenezę. Przyrost masy ciała można zaobserwować już po 4 tygodniach przyjmowania, ale wciąż nie ma wystarczających danych, by zalecać ten lek w hamowaniu kacheksji²⁶. Trwają również badania nad zastosowaniem pochodnej talidomidu, tj. lenalidomidu.

Bae i wsp. w swoich najnowszych badaniach udowodnili większą skuteczność korzenia Paeonia lactiflora w przywracaniu masy mięśniowej myszy z rakiem okrężnicy niż progestagenów. Suszony korzeń Paeonia lactiflora Pall. (Radix Paeoniae) jest stosowany w krajach azjatyckich w leczeniu wielu chorób zapalnych. Autorzy zauważają, że zwiększona aktywność kompleksu NF-κB w tkance mięśniowej chorych osobników inicjowana przez cytokiny prozapalne surowicy warunkuje wzrost ich ekspresji w mięśniach i stymuluje ich proteolizę szlakiem ubikwityna–proteasom. Wykazali spadek ekspresji NF-κB w mięśniach myszy i przywrócenie ich masy oraz funkcji pod wpływem stosowania korzenia piwonii, co daje szanse na opracowanie nowego środka w leczeniu kacheksji nowotworowej²⁸.

Ostatnie lata przyniosły nieoczekiwane doniesienia dotyczące możliwości zastosowania ACEI i β-adrenolityków w kacheksji nowotworowej poprzez wpływ na hamowanie wytwarzania TNFα (ACEI), jak również zmniejszenie dziennego wydatku energetycznego (β-adrenolityki). Aplikowanie angiotensyny II szczurom powodowało znaczny spadek beztłuszczowej masy ciała poprzez wywoływanie katabolizmu białek mięśniowych szlakiem ubikwityna–proteasom. W innych badaniach in vitro angiotensyna II hamowała również syntezę białek w miotubach myszy²⁹.

Ciekawym tematem do dalszych badań jest także zastosowanie statyn w hamowaniu postępu wyniszczenia nowotworowego. Statyny to grupa leków, które w hospicjach i na oddziałach paliatywnych są odstawiane w pierwszej kolejności jako te, które nie przynoszą zauważalnych korzyści w poprawie stanu zdrowia chorych, nie łagodzą uporczywych objawów, a nawet panuje powszechna opinia o ich szkodliwym wpływie na stan wyniszczonych narządów.

Już w 2003 roku Muscaritoli i wsp. badali wpływ symwastatyny na kontrolę kacheksji nowotworowej u szczurów, wykorzystując wiedzę na temat przeciwzapalnego działania statyn. Lek podawano 11 z 29 szczurów z zaszczepionym guzem wątrobiaka AH-130 (grupa TB), w grupie kontrolnej było 18 szczurów, 6 z nich otrzymało też tę samą dawkę symwastatyny co w grupie TB. Podanie statyny indukowało postęp spadku masy ciała wszystkich badanych tkanek chorych szczurów, jak również spowodowało zahamowanie przerostu śledziony. W grupie kontrolnej nie zaobserwowano wpływu leku na żywotność szczurów, zwiększenie apetytu i masę narządów z wyjątkiem serca, którego masa znacznie się zmniejszyła. Pomiędzy poziomem dehydrogenazy mleczanowej, aminotransferazy asparaginowej, aminotransferazy alaninowej i kinazy kreatynowej w surowicy nie wykazano istotnych różnic w porównaniu z grupą kontrolną. Na podstawie uzyskanych wyników badań autorzy doszli do wniosku, że symwastatyna nie przeciwdziałała kacheksji nowotworowej u szczurów, a nawet pogorszyła odpowiedź gospodarza na nowotwór, zwłaszcza u młodszych osobników, prawdopodobnie w wyniku zwiększenia podatności tkanek na czynniki kataboliczne. Nie dokonywano pomiaru czynnika martwicy nowotworu, nie przewidywano wpływu symwastatyny na aktywność TNFα w surowicy. Autorzy wysnuli hipotezę, że zwiększona utrata masy mięśni u szczurów leczonych statyną jest spowodowana uwrażliwieniem tkanek gospodarza na cytotoksyczną aktywność TNFα wskutek hamowania aktywacji szlaku NF-κB³⁰. Jądrowy czynnik transkrypcyjny κB jest kompleksem białkowym, który występuje w komórkach zwierzęcych. Indukuje ekspresję genów prozapalnych, ma również wpływ na ekspresję genów przeciwzapalnych i pobudzenie apoptozy leukocytów podczas odpowiedzi immunologicznej. Szlak NF-κB reguluje prozapalne wytwarzanie cytokin, między innymi IL1 i TNFα, oraz przeżycie komórek w procesie zapalnym. Może chronić przed stanem zapalnym, jak również przedłużać czas jego trwania na drodze ciągłej aktywacji leukocytów, działając poprzez kontrolowanie sprzężenia zwrotnego stanu zapalnego. Zaburzenia w regulacji NF-κB są powiązane z ryzykiem rozwoju nowotworów, zapaleniami, chorobami z autoagresji i wstrząsem septycznym^31,32. Jednocześnie udowodniono, że symwastatyna zapobiega powiększeniu śledziony i wpływa na zmniejszenie zapalnej odpowiedzi immunologicznej w reakcji na pojawienie się nowotworu³⁰.

Hamowanie reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A powoduje również zmniejszenie syntezy związków niesterolowych, takich jak ubichinon (koenzym Q), który jest przeciwutleniaczem i składnikiem mitochondrialnego łańcucha oddechowego. Czynnik ten zmniejsza apoptozę indukowaną przez kaspazę 3, hamując aktywację tego enzymu, którego ekspresja znacząco wzrasta na początku śmierci komórki. Wynika z tego, że spadek stężenia ubichinonu może także mieć wpływ na zwiększoną utratę masy mięśni u szczurów poddanych ekspozycji na symwastatynę³⁰. Molfino i wsp. udowodnili zmniejszenie nasilenia bólu mięśni o 40% po ekspozycji na koenzym Q, co w przyszłości może się przyczynić do jego stosowania razem z lekami wywołującymi miopatie, między innymi statynami³³.

Palus i wsp.³⁴ zaobserwowali, że symwastatyna podawana szczurom z rakiem wątroby Yoshida AH-130 zmniejsza utratę beztłuszczowej masy ciała w wyniszczeniu nowotworowym, natomiast nie wpływa na przyjmowanie pokarmu lub spontaniczną aktywność szczurów z grupy kontrolnej albo zakażonych nowotworem, co sugeruje brak wpływu statyny na poprawę jakości życia. Zwierzęta były obserwowane przez 14 dni. Lek podawano przez zgłębnik do żołądka. Nie stwierdzono istotnego statystycznie wpływu leczenia symwastatyną na wzrost guza, ale wykazano zależną od dawki redukcję śmiertelności osobników. Jedynie podawanie leku w dużej dawce powodowało zmniejszenie utraty masy tłuszczowej ciała. Symwastatyna nie miała znaczącego wpływu na masę narządów u zwierząt z grupy kontrolnej, ale pod wpływem leczenia zwiększyła się masa tkanek u szczurów z nowotworem. Odnosząc się do badania Muscaritolego i wsp.³⁰, autorzy powyższego doświadczenia zasugerowali, że powodem braku korzystnego efektu po aplikacji symwastatyny było podawanie jej szczurom w alkoholu, co dość szybko indukowało wrzody i krwawienie z żołądka, a ponadto wpływało negatywnie na efekt końcowy doświadczenia³⁴. Autorzy tego badania zanotowali także, że poprawiła się czynność serca u osobników z rakiem wątroby, u których doszło do pogorszenia pracy serca, w porównaniu z grupą bez nowotworu. Stosowanie symwastatyny istotnie poprawiło LVEF przy dawce 1, 10 lub 20 mg/kg/24 h, podczas gdy podawanie dawki 0,1 mg/ kg/24 h nie przynosiło wyniku istotnego statystycznie. Inte­resujące, że także u osobników zdrowych najwyższa dawka symwastatyny spowodowała wzrost LVEF³⁴.

Na podstawie powyższych obserwacji autorzy konkludują, że zmniejszenie śmiertelności w grupie gryzoni chorych poddanych leczeniu statyną jest wynikiem spowolnienia procesu kacheksji i poprawy funkcji serca pod wpływem leku³⁵. Wiadomo, że skutki wyniszczenia nowotworowego negatywnie oddziałują na serce. Mechanizm powstawania zaburzeń pracy tego organu w kacheksji nowotworowej przyciąga ostatnio uwagę wielu badaczy. Costelli i wsp.³⁵ sugerują aktywację rozkładu miocytów zależnego od Ca²⁺. Kompleks NF-κB i szlak ubikwityna–proteasom odgrywają kluczową rolę w remodelingu serca aktywowanym przez kacheksję³⁶. Badacze zaznaczają również wpływ angiotensyny II i cytokin prozapalnych, co zostało omówione w innych częściach pracy. Charakterystyczna jest postępująca utrata masy mięśnia lewej komory, mogą też wzrastać wyniki biochemicznych markerów uszkodzenia serca, ale trudno jednoznacznie stwierdzić, w jakim stopniu faktycznie odzwierciedlają one remodeling tego narządu. Zmiany te występują niezależnie od zaburzeń wywołanych pierwotną dysfunkcją serca czy powikłaniami po radio- i chemioterapii^37,38. U chorych, którzy zmarli z powodu wyniszczenia nowotworowego, w porównaniu z osobami z grupy kontrolnej, które zmarły na skutek innych powikłań raka, stwierdzono zmniejszoną masę serca o 25,6% oraz zmniejszoną grubość ściany lewej komory o 12,1%³⁹. Symwastatyna miałaby zwiększać produkcję tlenku azotu i przeciwdziałać stresowi oksydacyjnemu. Poprawia masę serca i jego funkcję, wydłużając przeżycie kardiomiocytów³⁷. Natomiast u pacjentów z kacheksją i niewydolnością serca postępująca utrata masy i siły mięśniowej jest szybsza, jeśli występują również nowotwór w stadium terminalnym, marskość wątroby lub przewlekła choroba nerek; dla tych chorych spowolnienie procesu utraty masy mięśni i poprawa sprawności funkcjonalnej mają ogromne znaczenie⁴⁰. Babcook i wsp. wykazali, że synergistyczne zastosowanie symwastatyny i metforminy w opornym na kastrację raku stercza powoduje oprócz zahamowania rozrostu guza pierwotnego tego gruczołu również tworzenie przerzutów do kości, kacheksję i niewydolność biochemiczną organów⁴¹. Wiele dowodów wskazuje, że cukrzyca typu 2 i hipercholesterolemia związane z otyłością są czynnikiem ryzyka rozwoju zaawansowanego raka gruczołu krokowego. Terapia tymi lekami zmniejsza prawdopodobieństwo nawrotu choroby oraz ryzyko powikłań po operacji i radioterapii, a także wyniszczenie nowotworowe. Ponadto biorąc pod uwagę, że docetaksel, stosowany jako pierwsza linia chemioterapii w opornym na kastrację raku gruczołu krokowego, powoduje wiele działań niepożądanych i jest źle tolerowany przez chorych z powodu zaawansowanego wieku, chorób współistniejących i zmniejszonych rezerw szpiku kostnego, w przyszłości statyny mogą stanowić obiecującą alternatywę dla leczenia specjalistycznego, leczenie wspomagające lub objawowe zapobiegające kacheksji w tej chorobie^41,42.

Podsumowanie

W ostatnim czasie zmienia się spojrzenie wielu badaczy i lekarzy na statyny. Do tej pory leki te zalecane jedynie w prewencji pierwotnej i wtórnej chorób sercowo-naczyniowych obecnie zaczynają znajdować zastosowanie w kardioprotekcji w trakcie leczenia chemio- i radioterapią potencjalnie kardiotoksyczną. Pojawia się także, zwłaszcza w ostatnim czasie, wiele badań potwierdzających ich skuteczność jako leków wspomagających w terapii nowotworów poprzez wykorzystywanie ich działania plejotropowego. Nowym kierunkiem badań nad statynami jest ich wpływ na spowolnienie procesów wyniszczenia nowotworowego i zapobieganie remodelingowi serca aktywowanemu przez kacheksję, co przekłada się na wydłużenie życia i zmniejszenie natężenia uciążliwych objawów. Potrzeba jeszcze wielu udokumentowanych badań i współpracy klinicystów kardiologów, onkologów i lekarzy medycyny paliatywnej, aby statyny w przyszłości mogły być z powodzeniem stosowane u pacjentów onkologicznych.