Wpływ terapii modyfikujących przebieg choroby na stężenie limfocytów we krwi

Tabela 2. Wpływ terapii modyfikujących przebieg stwardnienia rozsianego na limfocyty^9-23

Obecnie jest znanych kilkanaście różnych cząsteczek o działaniu immunomodulującym lub immunosupresyjnym, które pozwalają z różną skutecznością opanować komponentę zapalną (rzuty choroby i/lub nowe ogniska demielinizacyjne w rezonansie magnetycznym [MR]) stwardnienia rozsianego. Punktem docelowym wszystkich DMT są limfocyty (tab. 2)^9-23.

Z uwagi na zagrożenie indukcji limfopenii leki modyfikujące przebieg SM można podzielić ze względu na stopień ryzyka:

• niski:
  • interferony
  • octan glatirameru
  • teryflunomid
  • natalizumab
• umiarkowany:
  • fumaran dimetylu (ok. 30% obniżenie liczby limfocytów w pierwszym roku terapii z następczą stabilizacją)
  • ofatumumab
  • okrelizumab
• wysoki:
  • ozanimod
  • ponesimod
  • fingolimod
  • siponimod
  • kladrybina
  • alemtuzumab.

W przypadku większości DMT należy regularnie kontrolować stężenie limfocytów we krwi, a terapię trzeba przerwać, gdy spadnie ono poniżej⁴:

• 800 kom./μl dla:
  • kladrybiny – jeśli utrzymuje się 18 miesięcy od rozpoczęcia terapii, nie zaleca się rozpoczęcia drugiego cyklu leczenia
  • fumaranu dimetylu – należy zachować szczególną czujność kliniczną pod kątem infekcji oportunistycznych i rozważyć bilans korzyści i ryzyka kontynuacji terapii, gdy stężenie limfocytów utrzymuje się w granicach 500-800 kom./μl przez 6 miesięcy
• 500 kom./μl dla:
  • fumaranu dimetylu
  • interferonów
  • octanu glatirameru
  • teryflunomidu
• 200 kom./μl dla:
  • ozanimodu
  • ponesimodu
  • fingolimodu
  • siponimodu.

Limfopenia w trakcie terapii modulatorami receptora sfingozyno-1-fosforanu (S1P) powstaje w wyniku „uwięzienia” limfocytów w węzłach chłonnych i jest zamierzonym efektem terapeutycznym związanym z mechanizmem działania leku. Przeciwciała anty-CD20 prowadzą do zabicia limfocytów B (oraz nielicznych limfocytów T CD3+ CD20dim – mogą nabyć CD20 z błon limfocytów B w wyniku trogocytozy) w mechanizmie cytotoksyczności zależnej od dopełniacza (CDC – complement dependent cytotoxicity) lub cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał (ADCC – antibody-dependent cellular cytotoxicity); w podobnych mechanizmach alemtuzumab powoduje śmierć limfocytów T oraz B. Wysoka selektywność terapii anty-CD20 względem limfocytów B (stanowią jedynie 10-15% limfocytów we krwi) sprawia, że u większości pacjentów nie stwierdza się wyraźnej limfopenii. Kladrybina powoduje śmierć limfocytów w wyniku uszkodzenia kwasu deoksyrybonukleinowego ([DNA – deoxyribonucleic acid] analog purynowy). Teryflunomid, choć hamuje aktywność dehydrogenazy dihydroorotanowej odpowiedzialnej za syntezę pirymidyn (składnik budulcowy DNA), nie prowadzi do śmierci limfocytów, a jedynie do spowolnienia ich podziałów. Mechanizm, w którym fumaran dimetylu wywołuje limfopenię, nie jest do końca jasny – podejrzewa się, że indukuje apoptozę limfocytów T.

Czas potrzebny do odbudowy limfocytów po przerwaniu terapii różni się w zależności od leku i wynosi w przybliżeniu dla^24-28:

• ofatumumabu – 24,6 tygodnia
• okrelizumabu – 72 tygodnie
• kladrybiny – 90 tygodni
• fumaranu dimetylu – 3-4 miesiące
• alemtuzumabu – 8 miesięcy dla limfocytów B oraz 3 lata dla limfocytów T
• ozanimodu – 3 miesiące
• ponesimodu – 7 dni
• fingolimodu – 1-2 miesiące
• siponimodu – 10 dni.

Podczas terapii ofatumumabem i okrelizumabem zaleca się okresową kontrolę stężenia IgG oraz IgM (ryzyko wtórnej hipogammaglobulinemii), a także liczby limfocytów CD19+, CD20+, CD4+ we krwi^16,17.

Leczenie natalizumabem wiąże się ze wzrostem limfocytów we krwi, co wynika z mechanizmu działania tego leku. Wykazano, że zwiększenie liczby limfocytów B (zwłaszcza pre-B) we krwi obwodowej jest nieproporcjonalnie większe niż innych subpopulacji²⁹. Równocześnie dochodzi do spadku liczby limfocytów w OUN. Wiadomo, że wirus JC (JCV – JC virus) może powodować utajone zakażenie limfocytów B, oligodendrocytów, komórek szpiku kostnego, nabłonka układu moczowego i migdałków. Postępująca leukoencefalopatia wieloogniskowa (PML – progressive multifocal leukoencephalopathy) powodowana przez reaktywację latentnego wirusa JC jest bardzo ciężkim możliwym powikłaniem terapii natalizumabem (zwłaszcza gdy trwa >2 lat, pacjent był wcześniej leczony immunosupresyjnie, wskaźnik przeciwciał anty-JCV wynosi >1,5). Mechanizm, w którym natalizumab może się przyczyniać do rozwoju PML, jest złożony^29,30:

• spadek liczby limfocytów T w OUN stwarza warunki do reaktywacji JCV rezydującego w oligodendrocytach i ograniczonych możliwości jego eliminacji
• zwiększenie liczby limfocytów B we krwi obwodowej zwiększa ryzyko przeniesienia JCV do OUN na zasadzie konia trojańskiego i jego swobodną replikację z uwagi na obniżoną liczbę limfocytów T i makrofagów, które w normalnych warunkach zabijają zainfekowane wirusem komórki.

Inhibitory kinazy tyrozynowej Brutona testowane obecnie w ramach badań klinicznych są małymi cząsteczkami i mogą przekraczać barierę krew–mózg. Hamują one aktywację, proliferację i dojrzewanie limfocytów B oraz wydzielanie immunoglobulin bez deplecji komórek⁴.

Podsumowanie

Neuroimmunologia jest prężnie rozwijającą się dziedziną nauki. Neurolodzy zajmujący się leczeniem pacjentów z chorobami zapalno-demielinizacyjnymi (i nie tylko) powinni znać podstawy funkcjonowania układu immunologicznego, by świadomie w niego ingerować i zarządzać ryzykiem związanym z leczeniem modyfikującym przebieg choroby. Stosowanie DMT może wiązać się z limfopenią i zwiększonym ryzykiem infekcji. Regularny monitoring morfologii krwi z rozmazem pozwala na zminimalizowanie powikłań.