Terapie przełomowe
Inhibitory proteazomu II generacji w leczeniu szpiczaka plazmocytowego
Prof. dr hab. med. Anna Dmoszyńska
Już prawie 40 lat minęło od zidentyfikowania proteazomu jako głównego komponentu zależnego od ATP systemu proteolitycznego. Proteazom jest kluczową strukturą regulującą czynność komórek, ich podział, angiogenezę, odpowiedź immunologiczną, aktywację czynników transkrypcyjnych i potranslacyjną modyfikację białek. Wiedza kumulowana przez wiele lat doprowadziła do odkrycia drobnocząsteczkowego białka – ubikwityny, obecnego we wszystkich komórkach eukariotycznych, pełniącego kluczową rolę w naznaczaniu białek, które mają ulec degradacji w proteazomie („pocałunek śmierci”).[1] Za odkrycie tego procesu degradacji trzej badacze: Aaron Ciechanover, Avram Hershko i Irwin Rose otrzymali w roku 2004 Nagrodę Nobla w dziedzinie chemii. Szlak sygnałowy ubikwityna-proteazom (ubiquitin-proteasome pathway – UPS) jest niezbędny do utrzymania homeostazy komórkowej. Szlak U-P jest zaangażowany w kontrolę cyklu komórkowego, naprawę DNA, apoptozę i inne funkcje fizjologiczne komórki.[1,2]
Szlak sygnałowy ubikwityna-proteazom (U-P)
Proces degradacji białek w systemie U-P to kaskadowe reakcje wieloenzymatyczne wymagające enzymów aktywujących (grupa E1), przyciągających (E2) i wiążących (grupa E3). Po przyłączeniu łańcucha ubikwityny do białka, które ma ulec degradacji w proteazomie 26S, rozpoczyna się złożony proces ubikwitynacji prowadzący do degradacji białka w części katalitycznej proteazomu (20S). Na ryc. 1 przedstawiono uproszczony proces ubikwitynacji.
Pojawiają się publikacje wskazujące na możliwość terapeutycznego hamowania drogi U-P na wcześniejszych etapach ubikwitynacji, np. hamowanie enzymów grup E1 czy E3. Dużo nadziei wiąże się z selektywną inhibicją grupy E3.[3] Błędy w funkcjonowaniu drogi U-P odgrywają rolę nie tylko w patogenenzie szpiczaka, ale także chorób neurodegeneracyjnych i nowotworowych.[1]
Inhibitory proteazomu (proteasome inhibitors – PI) stosowane w terapii należą do trzech grup. Podstawową charakterystykę przedstawiono w tabeli 1.
Komórki szpiczakowe wykazują znacznie większą aktywność proteazomu niż komórki prawidłowe i ta wiedza została wykorzystana do zsyntetyzowania pierwszego inhibitora proteazomu – bortezomibu, który po wstępnej rekomendacji amerykańskiej Agencji ds. ...
Inhibitory proteazomu II generacji zaaprobowane przez FDA
Karfilzomib
Po 10 latach od wprowadzenia do terapii szpiczaka pierwszego inhibitora proteazomu – bortezomibu, II generacja tych leków została dopuszczona do leczenia opornych/nawrotowych postaci szpiczaka. Na początku roku 2013 inhibitor proteazomu II generac...
