Streptococcus salivarius K12

Szczep Streptococcus salivarius K12 został wyizolowany ze śliny dzieci, które nie były podatne na infekcje gardła i migdałków. Mechanizm jego działania jest związany z hamowaniem tworzenia biofilmu przez Streptococcus mutans, Streptococcus pyogenes, Staphylococcus epidermidis, Streptococcus pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus, Propionibacterium acnes. Produkuje on bakteriocyny, saliwarycyny A2 i B, które działają na bakterie Gram(+) poprzez m.in. hamowanie syntezy peptydoglikanów i tworzenie porów w błonach komórkowych bakterii. Wydaje się, że Streptococcus salivarius K12 hamuje również rozwój Candida albicans poprzez wiązanie strzępek grzyba. Większość tych właściwości została opisana na podstawie badań w warunkach in vitro¹⁴.

W 2019 roku Wilcox i wsp. dokonali systematycznego przeglądu piśmiennictwa na temat skuteczności wyżej wymienionego probiotyku w zapobieganiu zapaleniom gardła i migdałków. Autorzy wykazali dobrą tolerancję i bezpieczeństwo tego szczepu bakterii, brak skuteczności w ostrej fazie zapalenia i konieczność dalszych badań w celu określenia jego rzeczywistej roli w profilaktyce¹⁵. W tym samym roku opublikowano wyniki badań pilotażowych przeprowadzonych przez Marini i wsp., w których potwierdzono skuteczność Streptococcus salivarius K12 w prewencji zapaleń gardła i migdałków, a także dzięki suplementacji tego probiotyku ograniczenie stosowania antybiotykoterapii, skrócenie absencji szkolnej i spadek liczby operacji na migdałkach¹⁶. W badaniach nad skutecznością suplementacji Streptococcus salivarius K12 w profilaktyce innych nawrotowych infekcji górnych dróg oddechowych w populacji dziecięcej opisywane są następujące efekty: skrócenie czasu trwania objawów, redukcja stosowania antybiotyków i leków przeciwwirusowych oraz ograniczenie absencji szkolnej. Badania te prowadzono jednak w stosunkowo mało licznych i specyficznych populacjach, np. wśród dzieci z Chin¹⁷. Niejasny jest też wpływ Streptococcus salivarius K12 na patogenne bakterie kolonizujące nosogardło, choć wydaje się, że przy jego stosowaniu zmniejsza się kolonizacja przez bakterie Moraxella¹⁸. W kolejnych badaniach nie wykazano wpływu K12 na stężenie wydzielniczej IgA w ślinie, choć stosowanie tego probiotyku ma redukować płytkę nazębną¹⁹.

Glukany

β-glukany są polisacharydami złożonymi z monomerów D-glukozy połączonych wiązaniami β-glikozydowymi. Stanowią składnik budulcowy ścian komórkowych zbóż, grzybów (w tym drożdży), niektórych bakterii oraz glonów. Wykazują zróżnicowaną aktywność biologiczną w zależności od źródła pochodzenia i struktury przestrzennej. Aktywność ta jest nadal obiektem intensywnych badań. β-glukanom otrzymywanym z grzybów, a zwłaszcza z boczniaka ostrygowatego (Pleurotus ostreatus) oraz z drożdży (Saccharomyces cerevisiae), przypisuje się właściwości wspomagania odporności wrodzonej oraz niewielkie korzystne efekty metaboliczne. Tylko wysoce oczyszczone β-1,3-1,6-glukany z licznymi rozgałęzieniami oraz z dużą masą cząsteczkową wykazują właściwości immunomodulujące. Komórki ssaków nie mają zdolności do produkcji glukanów, w związku z czym są one rozpoznawane przez receptory rozpoznające wzorce (PRR – pattern recognition receptors) komórek układu odporności wrodzonej. Następnie są fagocytowane przez monocyty/makrofagi i komórki dendrytyczne błony śluzowej jelit, po czym transportowane do obwodowych narządów układu immunologicznego. Tam w formie rozpuszczalnych β-1,3-glukanów wykazują aktywność prozapalną (wpływają na ekspresję genów, produkcję cytokin/chemokin, prezentację antygenu), stymulują proces fagocytozy, chemotaksji, produkcji reaktywnych form tlenu.

Na podstawie badań przeprowadzonych w populacjach dziecięcych stwierdzono, że stosowanie β-glukanów zmniejsza częstotliwość oraz ogranicza czas trwania przeziębień i ostrych infekcji dróg oddechowych. Jednak nie wszystkie prace to potwierdzają²⁰. Dobry profil bezpieczeństwa tych preparatów skłania do twierdzenia, że β-glukany mogą wspomagać antybiotykoterapię oraz leczenie przeciwwirusowe u dzieci z przewlekłymi/przewlekającymi się zakażeniami (traktowane wyłącznie jako dodatek do terapii przyczynowej), mogą być stosowane u osób z prawidłowo funkcjonującym układem odpornościowym lub z wtórnymi niedoborami odporności. Zasadność podawania β-glukanów w celu osiągnięcia wyżej wymienionych korzyści jest dyskusyjna u chorych z pierwotnymi niedoborami odporności. Opublikowano prace, w których opisano spadek liczby infekcji górnych dróg oddechowych, infekcji wirusowych (zakażeń wirusem grypy, paragrypy) oraz infekcji dolnych dróg oddechowych w grupie osób z pierwotnymi niedoborami odporności, ale aby potwierdzić te doniesienia, konieczne są dalsze badania prospektywne z udziałem większych grup pacjentów. Opisywano korzystne efekty stosowania β-1,3-D-glukanu u dzieci ze schorzeniami alergicznymi (takimi jak: nieżyt nosa, zapalenie spojówek, kaszel, pokrzywka) poprzez zmniejszenie produkcji cytokin promujących odpowiedź Th2²⁰. Dostępne są zachęcające wyniki licznych badań eksperymentalnych na modelu in vitro lub ex vivo oraz subiektywne opisy doświadczeń osób stosujących glukany na co dzień. Aby jednak jednoznacznie potwierdzić skuteczność β-glukanów i w sposób niebudzący wątpliwości zdefiniować schemat ich podawania, konieczne są dalsze próby kliniczne prowadzone zgodnie z zasadami medycyny opartej na dowodach naukowych (EBM – evidence-based medicine).

Lizaty bakteryjne

Lizaty bakteryjne (tzw. doustne poliwalentne szczepionki pochodzenia bakteryjnego) są mieszaniną antygenów bakteryjnych uzyskiwanych drogą lizy bakterii będących najczęstszymi czynnikami etiologicznymi infekcji dróg oddechowych. Mają one być rozpoznawane przez receptory toll-podobne zlokalizowane na komórkach dendrytycznych, co prowadzi do większej aktywności mechanizmów odpowiedzi wrodzonej (migracja neutrofilów, produkcja chemokin, dojrzewanie komórek NK) i odpowiedzi nabytej (produkcja przeciwciał). Dodatkowo na modelach zwierzęcych wykazano, że przywracają równowagę Th1/Th2. Dostępne w piśmiennictwie metaanalizy, których przedmiotem była ocena skuteczności lizatów bakteryjnych, dotyczą przede wszystkim preparatów: Broncho-Vaxom (OM-85), Ribomunyl (D-53) oraz Ismigen, który jest jedynym lizatem uzyskiwanym na drodze lizy mechanicznej (PMBL – polyvalent mechanical bacterial lysate).

Ostatnia opublikowana metaanaliza dotycząca preparatu OM-85 obejmuje 14 badań z udziałem 1859 pacjentów pediatrycznych z nawrotowymi infekcjami dróg oddechowych²¹. Potwierdzono w niej skuteczność lizatów bakteryjnych w redukcji liczby zakażeń i krótszy czas trwania infekcji (chociaż wyniki wcześniejszych metaanaliz były w tym względzie kontrowersyjne) oraz ich stosunkowo duże bezpieczeństwo. Choć u dzieci leczonych preparatem OM-85 wykazano statystycznie istotne zmniejszenie częstości zakażeń układu oddechowego, autorzy zwracają uwagę na pewne niedociągnięcia metodologiczne badań włączonych do metaanalizy. Sugeruje się, że lizaty bakteryjne są najbardziej skuteczne u dzieci bez niedoborów odporności, cierpiących na ostre, nawracające zakażenia układu oddechowego. Niewielką skuteczność obserwuje się u dzieci dodatkowo narażonych na zanieczyszczenie środowiska. Dotychczas przeprowadzone badania kliniczne obejmowały pacjentów z izolowanym niedoborem IgA oraz z niedoborem podklas IgG.

Działania niepożądane lizatów bakteryjnych są zwykle łagodne i przejściowe, a większość z nich ogranicza się do objawów ze strony przewodu pokarmowego i skóry oraz odczynów gorączkowych. Nie stwierdzono poważnych skutków ubocznych u osób ze schorzeniami autoimmunizacyjnymi²². Nie zaleca się jednak stosowania lizatów bakteryjnych u chorych z pierwotnymi niedoborami odporności.

Laktoferyna

Laktoferyna to glikoproteina należąca do rodziny transferyn, wiążąca jony Fe²⁺, Fe³⁺, a także Cu²⁺, Zn²⁺, Mn²⁺. W stanie wolnym jest w 15-20% wysycona żelazem. Może być produkowana przez gruczołowe komórki epitelialne oraz aktywowane neutrofile, jednak największe stężenie osiąga w siarze²³. Sekwencje laktoferyny ludzkiej i bydlęcej cechują się wysoką homologią. Substancja ta wykazuje działanie: przeciwbakteryjne (sekwestracja jonów żelaza, hamowanie tworzenia biofilmów, przylegania, wirulencji, uszkadzanie ściany komórkowej poprzez wiązanie do bakteryjnych lipopolisacharydów i kwasu lipotejchojowego, hamowanie proteaz serynowych); niewielkie przeciwwirusowe (hamowanie adhezji do komórek docelowych); przeciwgrzybicze (uszkadzanie ściany komórkowej, sekwestracja jonów żelaza); przeciwpasożytnicze (hamowanie adhezji do komórek, sekwestracja jonów żelaza).

W odniesieniu do infekcji wirusowych laktoferyna raczej zabezpiecza komórki przed zakażeniem wirusowym, niż hamuje replikację wirusa, działa głównie na wczesnych etapach infekcji oraz wykazuje synergizm z zydowudyną, rybawiryną, interferonami i acyklowirem. Odnotowano jej wpływ na zakażenia: wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV – hepatitis B virus), typu C (HCV – hepatitis C virus) oraz typu G (HGV – hepatitis G virus), ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV – human immunodeficiency virus), wirusem opryszczki pospolitej (HSV – herpes simplex virus), wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV – human papilloma virus), wirusem cytomegalii (CMV – cytomegalovirus), syncytialnym wirusem oddechowym (RSV – respiratory syncytial virus), hantawirusami, adenowirusami, rotawirusami oraz poliowirusami²⁴. W ostatnich doniesieniach podniesiono również kwestię jej korzystnego wpływu na przebieg infekcji koronawirusem ostrej niewydolności oddechowej 2 (SARS-CoV-2 – severe acute respiratory syndrome coronavirus 2). Wykazano jej aktywność w badaniach in vitro, a nieliczne badania z udziałem pacjentów sugerują możliwą rolę laktoferyny w leczeniu wywoływanej zakażeniem SARS-CoV-2 choroby koronawirusowej 2019 (COVID-19 – coronavirus disease 2019) poprzez skrócenie czasu symptomów, obniżenie stężenia interleukiny 6 i dimerów D w surowicy²⁵. Warto jednak podkreślić, że obecnie nie są dostępne żadne wyniki badań klinicznych oraz metaanaliz na ten temat.

Tabela 2. Badania dotyczące skuteczności laktoferyny bydlęcej (Lf) stosowanej w populacji dziecięcej w celu ograniczenia infekcji dróg oddechowych i przewodu pokarmowego*

Produkty rozkładu laktoferyny w przewodzie pokarmowym (np. laktoferycyna) wykazują większą aktywność przeciwbakteryjną od natywnej laktoferyny. Przypuszczalnie może mieć to znaczenie w leczeniu wspomagającym eradykację zakażenia Helicobacter pylori (działa synergistycznie z klarytromycyną, β-laktamami oraz inhibitorami pompy protonowej). Laktoferyna nie działa w przewodzie pokarmowym w obecności jonów Ca²⁺ i Mg²⁺, np. u osób spożywających w nadmiarze przetwory mleczne lub przyjmujących leki zobojętniające kwaśną treść żołądka²⁶. Laktoferyna hamuje rozwój grzybów, głównie: Candida (z malejącą intensywnością: C. tropicalis > C. krusei > C. albicans > C. guilliermondii > C. parapsilosis > C. glabrata), Aspergillus fumigatus, a także Pneumocystis jiroveci, oraz wykazuje działanie synergistyczne z antybiotykami przeciwgrzybiczymi, np. klotrimazolem, flukonazolem, amfoterycyną B²⁷. W badaniach in vitro stwierdzono wprawdzie jej stymulujące działanie na wzrost Trichomonas vaginalis, ale wykazuje ona również działanie synergistyczne z chemioterapeutykami przeciwpierwotniakowymi²⁸. Badano wpływ doustnej suplementacji laktoferyny na występowanie sepsy u wcześniaków o urodzeniowej masie ciała <1500 g i martwiczego zapalenia jelit (NEC – necrotizing enterocolitis) u noworodków. Dotychczas uzyskane dowody są jednak niewystarczające do wprowadzenia jej do praktyki klinicznej²⁹. Ze względu na brak aktualnych metaanaliz dotyczących infekcji układu oddechowego i przewodu pokarmowego u dzieci publikacje dotyczące tego zagadnienia zostały zebrane w tabeli 2.

Inne preparaty

Suplementacja siary bydlęcej (colostrum) wydaje się zmniejszać liczbę infekcji górnych dróg oddechowych i epizodów biegunkowych u dzieci. Dostępne są wyniki metaanalizy z 2019 roku, w której stwierdzono korzystny wpływ podawania dzieciom colostrum na przebieg biegunek zakaźnych (skrócenie czasu ich trwania i złagodzenie objawów)³⁵. Na podstawie metaanalizy dotyczącej suplementacji colostrum u sportowców wykazano korzystny jej wpływ na zmniejszenie częstości infekcji górnych dróg oddechowych³⁶. Potwierdzono również skuteczność stosowania colostrum w grupie wcześniaków z bardzo małą urodzeniową masą ciała w prewencji zapaleń płuc związanych z respiratoroterapią oraz w zapobieganiu NEC – działanie to ma być związane ze zwiększeniem stężenia IgA³⁷.

Kwas dokozaheksaenowy (DHA – docosahexaenoic acid) jest organicznym związkiem chemicznym z grupy wielonienasyconych kwasów tłuszczowych typu omega-3. Należy do egzogennych kwasów tłuszczowych i zawiera 6 izolowanych wiązań podwójnych. Udowodniono, że kwasy tłuszczowe omega-3 stymulują komórki odporności wrodzonej (neutrofile, komórki NK, mastocyty, bazofile, eozynofile), promują również odpowiedź antygenowo swoistą limfocytów T, B, produkcję przeciwciał i nabywanie pamięci immunologicznej. DHA jest rzadko występującym składnikiem diety. Jego bogatym źródłem są: algi, tłuste ryby morskie, które odżywiają się algami, oraz w mniejszym stopniu jaja. Olej rybi jako źródło omega-3 jest uznawany za bezpieczny w dawce do 3 g/24 h (według Food and Drug Administration). Jedynym opisywanym objawem niepożądanym jest nieprzyjemny, rybi smak w ustach. Z kolei po spożyciu orzechów, z których również można pozyskiwać kwasy omega-3, mogą wystąpić reakcje alergiczne. Nieliczne badania przeprowadzone w populacji dziecięcej nie pozwalają na jednoznaczne wskazanie korzyści z suplementacji DHA, jednakże sugeruje się zmniejszenie częstości infekcji (u dzieci w wieku 18-36 miesięcy, które otrzymywały 130 mg DHA dziennie, stwierdzono mniej infekcji dróg oddechowych). Zarówno suplementacja kwasu DHA u kobiet w ciąży, jak i wzbogacanie o DHA mieszanek mlecznych dla niemowląt mają za zadanie zmniejszać ryzyko epizodów infekcyjnych w pierwszych miesiącach życia dziecka³⁸.

W dotychczasowych badaniach nie wykazano skuteczności w profilaktyce ani leczeniu infekcji układu oddechowego u dzieci takich substancji, jak: izoprynozyna, olej z czarnuszki lub preparaty jeżówki (samych lub stosowanych w kombinacji z innymi czynnikami). U pacjentów z niespecyficznymi zaburzeniami dotyczącymi odpowiedzi komórkowej (np. z nawracającymi zakażeniami wirusowymi górnych dróg oddechowych, często ze współwystępującymi dolegliwościami alergicznymi) korzystne działanie można zaobserwować po kilkumiesięcznych kuracjach z użyciem wyciągów białkowych z grasic cielęcych, jednakże ich stosowanie oparte jest jedynie na indywidualnym doświadczeniu lekarzy. Jeden z preparatów o nazwie Thymalin ma wpływać na różnicowanie i apoptozę komórek układu odporności oraz na aktywność hematopoetycznych komórek macierzystych. Stosowanie tego preparatu ma być korzystne w przypadku infekcji bakteryjnych i wirusowych u osób z upośledzoną funkcją układu odporności. Należy jednak podkreślić, że nie są dostępne żadne wyniki metaanaliz dotyczących tego zagadnienia, a wiele prac opublikowano jedynie w języku rosyjskim. W naszym kraju najczęściej stosowanym preparatem jest ThymUvocal, nie przeprowadzono jednak żadnych badań zgodnych z EBM potwierdzających jego korzystne działanie w nawrotowych infekcjach u dzieci.