Insulinoterapia pacjenta geriatrycznego

indywidualnie, wybierając w pierwszej kolejności preparaty, które charakteryzują się jak najmniejszym ryzykiem hipoglikemii. Wybór preparatu powinien uwzględniać stan pacjenta, jego styl życia i możliwości manualne. W każdym momencie insulinoterapii warto wdrożyć ciągłe monitorowanie glikemii.

Demografia oraz cele leczenia cukrzycy

Starzenie się społeczeństwa to zjawisko obserwowane na całym świecie. Prognozy wskazują, że w nadchodzących dekadach będziemy świadkami znaczącej zmiany demograficznej. W 2022 r. na świecie żyło 771 mln osób w wieku 65 lat i starszych, do 2050 r. liczba ta wzrośnie do ok. 1,6 mld. Wśród czynników ryzyka cukrzycy wymienia się wiek. Dane epidemiologiczne wskazują, iż częstość cukrzycy wzrasta proporcjonalnie w miarę upływu lat życia. Częstość cukrzycy w populacji >65 r.ż. sięga 25-30%. Można się zatem spodziewać, że cukrzyca występująca w wieku podeszłym będzie coraz powszechniejszym zjawiskiem. Częstsze występowanie tej choroby w starszym wieku ma charakter wieloczynnikowy, a do najważniejszych czynników wpływających na metabolizm glukozy w wieku podeszłym należą: zmiany w odżywianiu, ograniczenie aktywności fizycznej, zredukowanie masy mięśniowej, zmniejszenie wydzielania insuliny, narastanie insulinooporności i stosowanie leków diabetogennych.

Cele leczenia cukrzycy w wieku podeszłym muszą być wybitnie zindywidualizowane, tak jak zróżnicowana jest populacja pacjentów z cukrzycą po 65 r.ż. W tej grupie znajdują się bowiem osoby z licznymi chorobami współistniejącymi czy zaawansowanymi procesami dementywnymi, a z drugiej strony osoby, które żyją pełnią życia, są aktywne życiowo, sprawne fizycznie i intelektualnie. Nadrzędnym celem leczenia chorych na cukrzycę w starszym wieku jest dążenie do poprawy lub przynajmniej utrzymania dotychczasowej jakości życia, przy czym kluczowe znaczenie ma unikanie hipoglikemii przy jednoczesnym zmniejszaniu objawów hiperglikemii. Cele leczenia cukrzycy należy rozumieć jako uzyskanie wartości docelowych w zakresie glikemii, ciśnienia tętniczego, lipidogramu i masy ciała. Jeśli u chorego na cukrzycę >65 r.ż. nie stwierdza się istotnych powikłań ani chorób towarzyszących, to w ramach realizacji ogólnych celów leczenia należy dążyć do stopniowego wyrównania cukrzycy, przyjmując jako docelową wartość hemoglobiny glikowanej (HbA_1c) ≤7%. U chorych w zaawansowanym wieku z wieloletnią cukrzycą i istotnymi powikłaniami o charakterze makroangiopatii (przebyty zawał mięśnia sercowego lub udar) docelową wartością HbA_1c jest 8,0-8,5% ^{1, 2} .

Przeciwwskazania oraz działania niepożądane leków hipoglikemizujących

Zasady leczenia cukrzycy u pacjenta geriatrycznego a priori nie różnią się istotnie od ogólnych zasad leczenia cukrzycy. To raczej zindywidualizowane cele leczenia, przeciwwskazania oraz działania niepożądane leków hipoglikemizujących wpływają na dobór odpowiedniej terapii, niejako uszytej na miarę. W Polsce do leczenia chorych na cukrzycę typu 2 zarejestrowane i stosowane są następujące grupy leków przeciwcukrzycowych:

• pochodne biguanidu – metformina
• pochodne sulfonylomocznika
• inhibitory α-glukozydazy
• inhibitory peptydazy dipeptydylowej 4 (DPP-4 – dipeptidyl peptidase 4)
• tiazolidynediony (agoniści receptora aktywowanego przez proliferatory peroksysomów γ [PPAR-γ – peroxisome proliferator activated receptor γ])
• inhibitory kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2 – sodium-glucose cotransporter 2)
• agoniści receptora glukagonopodobnego peptydu typu 1 (GLP-1 – glucagon-like peptide 1)
• podwójny agonista receptora glukozozależnego peptydu insulinotropowego (GIP – glucose-dependent insulinotropic peptide)/GLP-1
• insulina.

Metformina

W starszym wieku niejednokrotnie występują choroby, które stanowią przeciwwskazanie do stosowania metforminy, m.in.: ciężka niewydolność nerek, choroby mogące spowodować niedotlenienie (np. niewyrównana niewydolność serca, niewydolność oddechowa), niewydolność wątroby. U prawie 60% pacjentów zapisuje się metforminę mimo przeciwwskazań terapeutycznych do jej przyjmowania. U osób w wieku podeszłym może to mieć szczególnie groźne następstwa. Inną przeszkodą do stosowania metforminy są powodowane przez nią żołądkowo-jelitowe działania niepożądane (wzdęcia, biegunki), istotnie pogarszające komfort życia ³ . Skutkiem ubocznym metforminy jest także zmniejszenie wchłaniania witaminy B₁₂ i kwasu foliowego ⁴ .

Pochodne sulfonylomocznika

Nie ma żadnych danych na temat mniejszej efektywności pochodnych sulfonylomocznika u osób w wieku podeszłym. Głównym niebezpieczeństwem w tej grupie chorych jest ryzyko hipoglikemii, które zwiększa się z powodu związanej z wiekiem dysfunkcji wątroby i nerek. Współwystępowanie dysfunkcji układu autonomicznego może nasilać zaburzenia postrzegania objawów hipoglikemii i ryzyko głębokiej neuroglikopenii z uszkodzeniem ośrodkowego układu nerwowego.

Inhibitory α-glukozydazy – akarboza

Leki z tej grupy charakteryzują się małą siłą działania hipoglikemizującego, zmniejszają wchłanianie glukozy z przewodu pokarmowego, powodując obniżenie glikemii poposiłkowej. Inhibitory α-glukozydazy działają miejscowo w jelitach, dlatego mogą być bezpiecznie stosowane w przypadku chorób współistniejących. Mogą indukować niekorzystne objawy żołądkowo-jelitowe. Niemal 40% chorych rezygnuje z przyjmowania akarbozy w ciągu 5-letniego leczenia.

Inhibitory DPP-4 (gliptyny)

Badania przeprowadzone wśród osób starszych z cukrzycą wykazały bezpieczeństwo inhibitorów DPP-4 przy minimalnym ryzyku hipoglikemii, również u pacjentów z niewydolnością nerek. Leki z tej grupy charakteryzują się średnią siłą działania hipoglikemizującego oraz dobrą tolerancją, co czyni je dobrym wyborem w terapii cukrzycy typu 2 u osób w wieku podeszłym ⁵ .

Tiazolidynediony (agoniści PPAR-γ)

Leki te zmniejszają insulinooporność, nie wpływając na wyrzut insuliny. Mogą jednak powodować retencję płynu, nasilać niewydolność serca oraz zwiększać ryzyko złamań kości długich. Najistotniejsze przeciwwskazania do ich stosowania to niewydolność serca, niewydolność wątroby oraz choroba nowotworowa w wywiadzie (zwłaszcza rak pęcherza) ⁶ .

Inhibitory SGLT2 (flozyny)

Leki te oprócz obniżania glikemii powodują także redukcję ciśnienia tętniczego oraz masy ciała. Flozyny nie wywołują hipoglikemii i chronią serce, naczynia oraz nerki w całym spektrum swego działania. Jednak wykazują postępujący spadek działania hipoglikemicznego wraz ze zmniejszaniem się współczynnika filtracji kłębuszkowej. Główne działania niepożądane to infekcje układu moczowego oraz narządów płciowych (szczególnie nasilone u pacjentów leżących, z nietrzymaniem moczu).

Agoniści receptora GLP-1 lub podwójny agonista receptora GIP/GLP-1

Leki z tej grupy silnie obniżają stężenie hemoglobiny glikowanej przy jednoczesnym zapewnieniu bezpieczeństwa wynikającego z braku ryzyka hipoglikemii. Ponadto zmniejszają ryzyko rozwoju powikłań o charakterze makro- i mikroangiopatii oraz u większości pacjentów silnie hamują łaknienie, sprzyjając tym samym redukcji masy ciała. To, co jest pożądane u znacznej części pacjentów z cukrzycą typu 2, może stanowić istotne przeciwwskazanie u pacjentów geriatrycznych, szczególnie tych borykających się z niedożywieniem lub sarkopenią. U 1 na 10 pacjentów występują działania niepożądane w postaci dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego (m.in. nudności, wymioty, bóle brzucha, biegunka), co może być przyczyną przerwania terapii. Dodatkowe wady to wysoki koszt terapii oraz trudności z dostępnością ² .

Insulinoterapia – wskazania

Cukrzyca typu 2 ma charakter postępujący, co klinicznie objawia się stopniowo narastającą hiperglikemią mimo intensyfikacji leczenia doustnego. Za ten progresywny charakter choroby odpowiada narastający defekt komórki β, czyli słabnąca endogenna produkcja insuliny. Jeśli nałoży się na to konieczność zmniejszenia dawki lub odstawienia dotychczasowych leków przeciwcukrzycowych, wynikająca z nowo występujących przeciwwskazań do ich stosowania, dochodzi do wzrostu glikemii. W takiej sytuacji często jedynym narzędziem pozwalającym uzyskać normalizację stężenia glukozy, mogącym uchronić chorego przed późnymi powikłaniami cukrzycy, jest insulinoterapia.

Wskazania do rozpoczęcia leczenia insuliną w cukrzycy typu 2:

• nowo rozpoznana cukrzyca (z możliwością powrotu do typowego algorytmu i wycofania insuliny): glikemia ≥300 mg/dl ze współistniejącymi objawami klinicznymi hiperglikemii
• nieskuteczność leczenia bez zastosowania insuliny (HbA_1c przekraczająca docelowe wartości mimo intensyfikacji terapii).

Wskazania do rozpoczęcia insulinoterapii niezależnie od wartości glikemii:

• cukrzyca typu 1 (w tym także późno ujawniająca się cukrzyca typu 1 u dorosłych [LADA – latent autoimmune diabetes in adults])
• cukrzyca związana z poważnym uszkodzeniem trzustki, np. po ostrym zapaleniu lub wycięciu tego narządu
• okres ciąży
• cukrzyca związana z mukowiscydozą
• nosiciele mutacji w genach insuliny i podwójnej mutacji w genie glukokinazy
• uzasadnione życzenie pacjenta.

Wskazania do czasowej insulinoterapii:

• dekompensacja cukrzycy wywołana przemijającymi przyczynami (infekcja, uraz, kortykoterapia itp.)
• zabieg chirurgiczny
• udar mózgu
• ostry zespół wieńcowy
• zabieg przezskórnej wewnątrznaczyniowej angioplastyki wieńcowej
• inne ostre choroby wymagające hospitalizacji na oddziale intensywnej opieki medycznej ² .

Cukrzyca LADA, peptyd C

W grupie chorych z cukrzycą zakwalifikowaną pierwotnie jako typ 2 mogą się znaleźć chorzy z cukrzycą typu 1, z autoprzeciwciałami wskazującymi na proces immunologicznej destrukcji wysp trzustki (LADA). Tę przyczynę hiperglikemii można podejrzewać u chorych szczupłych, mających krewnych z cukrzycą typu 1; u tych pacjentów po krótkim czasie terapii lekami doustnymi stwierdza się przewlekłą hiperglikemię i konieczne jest włączenie insulinoterapii ⁷ .

Właściwa diagnostyka, czyli wyodrębnienie pacjentów z cukrzycą LADA, jest istotne. U osób z LADA częściej występują czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego (dyslipidemia, nadciśnienie tętnicze) i powikłania sercowo-naczyniowe (cukrzycowa choroba nerek i neuropatia obwodowa), co wskazuje na potrzebę lepszej diagnostyki i opieki ⁸ .

Jednym z powszechnie dostępnych badań laboratoryjnych, odgrywających ważną klinicznie rolę w różnicowaniu typu 1 i typu 2 cukrzycy, jest peptyd C. Peptyd C jest wytwarzany w ilości zależnej od ilości wytwarzanej insuliny i stanowi najlepszy wskaźnik do pomiaru endogennego wydzielania insuliny u chorych na cukrzycę. Pomiary wydzielania insuliny przy użyciu peptydu C mogą być pomocne. Niskie podstawowe stężenie peptydu C może być kryterium zakwalifikowania pacjentów początkowo zdiagnozowanych jako chorych na cukrzycę typu 2 do grupy chorych na cukrzycę typu 1. Pomiary stężenia peptydu C i markerów immunologicznych mogą stanowić ważne dodatkowe narzędzia do ustalenia prawidłowej diagnozy. Obniżenie stężenia peptydu C jest sygnałem wskazującym na konieczność włączenia insulinoterapii u osób, które dotychczas mogły być leczone lekami doustnymi. W przypadku rozpoznania cukrzycy LADA zalecanym modelem leczenia z wyboru jest intensywna funkcjonalna insulinoterapia przy zastosowaniu wielokrotnych wstrzyknięć insuliny lub jej ciągłego podskórnego wlewu ^{2, 9} .

Wdrażanie insulinoterapii

Zastosowanie insuliny u chorych na cukrzycę typu 2 ma na celu uzupełnianie niedoboru tego hormonu, a nie substytucję przy jego całkowitym braku. Wstrzyknięcie insuliny powoduje zwiększenie jej ogólnej puli, zahamowanie nadmiernej wątrobowej produkcji glukozy oraz wiąże się z wtórnym uwrażliwieniem tkanek obwodowych (zmniejszenie insulinooporności). Insulinoterapię powinno się rozpocząć od insuliny bazalnej w jednym wstrzyknięciu: obojętnej insuliny protaminowej Hagedorna (NPH – neutral protamine Hagedorn) lub analogu długo działającego. Przy hiperglikemii porannej należy rozpocząć od wstrzyknięcia wieczorem, natomiast przy normoglikemii na czczo i hiperglikemii w ciągu dnia – od wstrzyknięcia rano (w takim przypadku powinno się rozważyć od początku wielokrotne wstrzyknięcia insuliną doposiłkową – preparaty insuliny krótko działającej [insulina ludzka] lub szybko działającej [analog insuliny ludzkiej]). Insulina NPH oraz analogi długo działające insulin ludzkich podobnie redukują stężenie HbA_1c.

Uważa się, że rozpoczynając insulinoterapię, należy wybierać te preparaty, które charakteryzują się jak najmniejszym ryzykiem hipoglikemii (szczególnie jeśli chodzi o nocne i ciężkie hipoglikemie). Przedkłada się analogi długo działające nad insulinę NPH, zwłaszcza w obliczu korzystnych zmian w refundacji od 1 lipca 2024 r. – dziś analogi długo działające są refundowane u wszystkich pacjentów z cukrzycą typu 2) ^{10, 11} . Wybór pory wstrzyknięcia wymaga indywidualizacji, dopasowania do rzeczywistej sytuacji pacjenta (trzeba ustalić porę pójścia spać, możliwości manualne pacjenta – czy jest w stanie samodzielnie podawać sobie insulinę, czy jest zdany na pomoc osób trzecich). Można również zastosować preparaty ultradługo działające: insulinę degludec/glargine U300/icodec (insulina podawana raz w tygodniu – niedostępna w Polsce). W ich przypadku pora podawania nie ma istotnego znaczenia.

W wybranych przypadkach klinicznych, kiedy włączenie insuliny było zbyt długo odwlekane, w wyniku czego u pacjenta wystąpiła nasilona hiperglikemia, a wartość hemoglobiny glikowanej znacznie przekracza cel terapeutyczny, można rozważyć od razu wprowadzenie bardziej intensywnych modeli insulinoterapii, które powinny być brane pod uwagę szczególnie u chorych o długim oczekiwanym czasie przeżycia. Ostateczny wybór preparatu powinien mieć charakter indywidualny, z uwzględnieniem preferencji pacjenta, jego aktywności w ciągu doby, liczby i jakości posiłków oraz kosztów terapii.

Dawka początkowa insuliny bazowej powinna wynosić 0,1-0,2 j./kg m.c. lub 10 j. Jeśli pacjent ma istotne obawy co do insulinoterapii, można zacząć od małej dawki, prosząc go o samodzielne zwiększanie dawki. W przypadku zastosowania insuliny nie należy dążyć do natychmiastowego wyrównania glikemii. Taka agresywna terapia może powodować wystąpienie hipoglikemii, co dodatkowo zniechęca chorego do nowo zastosowanego leczenia. Ponadto trzeba sobie uświadomić, że tylko długotrwała hiperglikemia wpływa na późne powikłania. Kilkutygodniowy okres dochodzenia do pełnego wyrównania glikemii i związana z tym przedłużona hiperglikemia nie zmieniają rokowania. Początkowa dawka insuliny nie powinna dawać pełnego wyrównania ² .

Weryfikacja i intensyfikacja insulinoterapii

Istotna jest szybka weryfikacja skuteczności zastosowanego leczenia oraz stopniowe, aczkolwiek konsekwentne dopasowywanie dawki. Konieczność dużego zwiększania dawki powinna skłonić do ponownego przeanalizowania optymalnego sposobu leczenia. W przypadku zapotrzebowania na insulinę bazową przekraczającego 30 j./24 h (lub >0,3-0,5 j./kg) należy rozważyć zastosowanie mieszanki insulinowej w miejsce preparatu długo działającego oraz odstawienie leków stymulujących wydzielanie insuliny – pochodnych sulfonylomocznika. Mieszanki insulinowe to heterogenna grupa, w której wyróżniamy mieszanki insuliny ludzkiej (w różnych proporcjach insuliny ludzkiej do insuliny NPH), analog dwufazowy insuliny i preparat dwuanalogowy insuliny. Na szczególne wyróżnienie zasługuje preparat dwuanalogowy insuliny, czyli mieszanina szybko działającego analogu insuliny ludzkiej z długo działającym analogiem insuliny ludzkiej (na rynku polskim jest 1 taki preparat i zawiera insulinę aspart oraz insulinę degludec).

Zamiast mieszanki insulinowej na etapie choroby, kiedy sama insulina bazalna nie zapewnia odpowiedniego wyrównania glikemii (i pacjent nie był dotychczas leczony analogiem GLP-1 albo GIP/GLP-1), można zastosować preparat FRC (fixed-ratio combination) insuliny bazowej i agonisty receptora GLP-1 (na polskim rynku jest 1 przedstawiciel tej grupy, który zawiera insulinę glargine i liksysenatyd). W badaniu Liu i wsp. porównano skuteczność i bezpieczeństwo połączenia o stałym stosunku insuliny glargine 100 j./ml i liksysenatydu (iGlarLixi) z gotową mieszanką insuliny, insuliną degludec i insuliną aspart (IDegAsp) u pacjentów z cukrzycą typu 2 nieoptymalnie kontrolowaną doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi. iGlarLixi podawany raz dziennie zapewniał lepszą kontrolę glikemii przy jednoczesnej korzyści w postaci zmniejszenia masy ciała i niższej częstości występowania hipoglikemii w porównaniu z IDegAsp ¹² .

Podawanie ponad 40-60 j. insuliny w jednym wstrzyknięciu w istotny sposób nie zwiększa jej działania hipoglikemizującego, zatem gdy zapotrzebowanie przekracza te wartości lub w dalszym ciągu nie dochodzi do uzyskania okołonormoglikemii, należy rozważyć kolejną intensyfikację leczenia rozumianą jako:

• dodatkowe wstrzyknięcia mieszanki insuliny
• stopniowe dołączanie do insuliny bazowej wstrzyknięć insuliny krótko działającej/analogu szybko działającego, początkowo do posiłku, po którym następuje największy wzrost glikemii (baza plus), a następnie do kolejnych posiłków (baza bolus/intensywna insulinoterapia).

U pacjentów geriatrycznych, szczególnie u tych, u których osiągnięto zadowalające parametry wyrównania glikemicznego, ale realizacja insulinoterapii napotyka trudności (zespół kruchości, osoby z zaburzeniami poznawczymi czy wymagające opieki osób trzecich) lub istotnie zwiększa ryzyko wystąpienia epizodów niskiego stężenia glukozy, należy dążyć do uproszczenia insulinoterapii ² .

Insulinoterapia u osób >65 r.ż. – podsumowanie

1. Nie istnieją specyficzne wskazania lub przeciwwskazania w zakresie insulinoterapii u osób w starszym wieku.
2. Nie należy zwlekać z włączeniem insulinoterapii, jeśli są do niej wskazania.
3. Powinno się preferować proste modele insulinoterapii.
4. Należy wybierać preparaty, które charakteryzują się jak najmniejszym ryzykiem hipoglikemii.
5. Wiek >65 r.ż. nie jest przeciwwskazaniem do stosowania intensywnej insulinoterapii.
6. W każdym momencie insulinoterapii warto wdrożyć ciągłe monitorowanie glikemii.
7. Jeżeli występują: zespół kruchości, zaburzenia poznawcze lub trudności w realizacji dotychczasowych zaleceń związanych z insulinoterapią, należy dążyć do jej uproszczenia, wykorzystując leki nieinsulinowe.
8. U części pacjentów w zaawansowanym wieku skuteczne może być podawanie małych dawek preparatów krótko działających insuliny lub szybko działających analogów przed głównymi posiłkami, bez jednoczesnego stosowania insuliny o przedłużonym czasie działania.
9. W sytuacjach, gdy objętości posiłku nie da się przewidzieć (np. brak apetytu, otępienie), wskazane może być podawanie szybko działającego analogu insuliny bezpośrednio po spożytym posiłku w dostosowanej do niego dawce ² .