Terapia hormonalna w 2011 roku Ponowna analiza dowodów

znanego badania Women’s Health Initiative (WHI) Hormone Trials ^{1, 2} wielu lekarzy zalecało pacjentkom przyjmowanie estrogenów. Przedwczesne zakończenie badania WHI przez komisję nadzorującą bezpieczeństwo terapii w związku z rosnącą liczbą powikłań oraz niemożnością wykazania efektu kardioprotekcyjnego rozpoczęło burzliwą dyskusję wynikającą z niepewności co do terapeutycznej roli MHT. ^{3, 4}

Do zapamiętania
•Sprzeczne opinie ekspertów oraz różna interpretacja wyników badań WHI, HERS oraz Million Women Study spowodowały dezorientację wśród wielu klinicystów.
•Kluczem do bezpiecznej i skutecznej hormonalnej terapii zastępczej jest prawidłowy wybór leku (leków) w najmniejszej skutecznej dawce, rozpoczęcie terapii w krótkim czasie po ostatniej miesiączce i prowadzenie jej przez możliwie najkrótszy czas.

Ogólną reakcją lekarzy na wyniki badań nad MHT było albo całkowite wycofanie się z zalecania tej formy leczenia – uznawanej powszechnie za najskuteczniejszą z terapii stosowanych w zespole menopauzalnym – albo przesunięcie jej na koniec listy względnie skutecznych alternatywnych sposobów leczenia. ^{5, 6, 7} Obecnie w kilka lat po publikacji wstępnych wyników badania WHI koncepcja indywidualizowania terapii zyskuje na popularności, tym samym zachęcając do ponownego dołączenia MHT do listy metod leczenia objawów wynikających z menopauzy.

Kobiety w okresie okołomenopauzalnym oraz we wczesnej menopauzie cierpią najbardziej

Badania nad terapią hormonalną prowadzone przez WHI ^{1, 2} dostarczyły istotnych dowodów naukowych oraz rozpoczęły debatę wśród badaczy, jednak postawiły lekarzy przed koniecznością przeanalizowania sprzecznych opinii ekspertów i odmiennych interpretacji ich wyników. Klinicyści stali się bardziej rozważni przy przepisywaniu i prowadzeniu hormonalnej terapii zastępczej, ^{3, 4, 5, 6, 7} częściowo z powodu obaw o powikłania występujące podczas leczenia, a częściowo z powodu niepokoju w związku z odpowiedzialnością prawną i roszczeniami pacjentek. Niechęć klinicystów do stosowania MHT będąca następstwem opublikowania wyników badania WHI ^{5, 6, 7} podkreśla potrzebę ponownej analizy ryzyka bezwzględnego towarzyszącego terapii hormonalnej (tab. 1 ^{1, 2} ) oraz oceny skuteczności terapii wobec objawów menopauzy.

Tabela 1. Ryzyko bezwzględne stosowania terapii hormonalnej na podstawie badań World Health Initiative i World Health Initiative-Menopause (liczba przypadków/10 000 kobietolat)

Należy przypomnieć, że badanie WHI miało odpowiedzieć na pytanie, czy MHT wykazuje działanie kardioprotekcyjne (pierwotny punkt końcowy) oraz czy wpływa na ryzyko wystąpienia raka piersi, udaru, raka jelita grubego i złamania kości udowej (drugorzędowy punkt końcowy) u kobiet po menopauzie. Należy pamiętać, że w projekcie badania WHI nie brano pod uwagę wpływu terapii hormonalnej na objawy menopauzalne. Ponadto blisko 75% kobiet włączonych do badania nie miesiączkowało od ponad 10 lat i większość z nich nie zgłaszała typowych objawów związanych z menopauzą. Ekstrapolowanie wyników u kobiet z objawami wczesnej menopauzy na podstawie powikłań powstałych w przebiegu MHT głównie u starszych kobiet po menopauzie niemiesiączkujących od wielu lat jest niefortunne. Powoływanie się na dane z badania WHI i odmawianie terapii hormonalnej młodszym kobietom z objawami menopauzy wymaga zatem przemyślenia.

Skuteczność terapii estrogenowej

Większość badań wskazuje, że objawy menopauzalne, takie jak uderzenia gorąca, poty nocne, bezsenność, zmienność nastroju, suchość pochwy oraz bolesne stosunki, pojawiają się na 2-3 lata przed ostatnią miesiączką i stopniowo ustępują w ciągu kilku lat po menopauzie. ^{8, 9} Eksperci snują hipotezy, że nasilenie objawów, od lekkich i nieznaczących do silnych i utrudniających codzienne funkcjonowanie, odzwierciedla zmienną wrażliwość na wahania stężeń estrogenów w krwioobiegu. ^{10, 11, 12} W tym czasie u pewnej liczby kobiet mogą się też pojawić objawy depresji. ¹⁰

Tabela 2. Objawy typowe dla okresu przed i po menopauzie

Znaczenie hipoestrogenizmu leżącego u podstaw wielu objawów menopauzy oraz skuteczność estrogenu egzogennego w ich usuwaniu są powszechnie znane. W istocie stosowanie estrogenów jest jedną z najskuteczniejszych metod leczenia objawów menopauzalnych (tab. 2). ^{11, 13} Bliższe spojrzenie na bilans korzyści i zagrożeń terapii hormonalnej (np. miażdżycy, udaru, incydentów zakrzepowych oraz raka piersi) w kontekście ogólnego stanu zdrowia pacjentki, indywidualnych zagrożeń oraz kwestii jakości życia skłania do zastanowienia się przed włączeniem MHT. W przypadku podjęcia decyzji o rozpoczęciu terapii hormonalnej postępowanie zależy od tego, czy macica jest zachowana, czy usunieta. Pacjentkom z zachowaną macicą należy podawać kombinację estrogenu z progestagenem z uwagi na zwiększone ryzyko rozrostu i raka endometrium towarzyszące niezrównoważonej estrogenoterapii. ^{14, 15, 16} Chociaż stosowanie samego estrogenu jest akceptowane u kobiet po usunięciu macicy, pacjentkom mającym w wywiadzie endometriozę miednicy zaleca się złożoną MHT mimo przebytej histerektomii, ponieważ taka terapia ogranicza ryzyko nawrotu objawów endometriozy. ^{17, 18}

MHT wpływa też korzystnie na układ kostny kobiet w okresie okołomenopauzalnym i wkrótce po menopauzie zagrożonych złamaniami kości (pacjentki z obciążonym wywiadem rodzinnym w kierunku osteoporozy lub złamań, z przebytymi złamaniami oraz pacjentki ze zmniejszoną gęstością mineralną kości). ¹⁷ Mimo skutecznych alternatyw dla MHT w leczeniu osteopenii/osteoporozy rozpoczynanie terapii hormonalnej w celu samej ochrony układu kostnego u kobiet w okresie okołomenopauzalnym i we wczesnej menopauzie bez objawów menopauzalnych pozostaje dyskusyjne i powinno być rozważane indywidualnie, wyłącznie po dokładnej ocenie ryzyka i korzyści oraz po omówieniu z pacjentką tej kwestii wraz z porównaniem z alternatywnymi metodami postępowania farmakologicznego.

Spojrzenie z właściwej perspektywy na zagrożenia

Istnieją sprzeczne dane dotyczące powikłań sercowo-naczyniowych towarzyszących MHT. Badania obserwacyjne obejmujące kobiety w okresie okołomenopauzalnym i we wczesnej menopauzie wskazują na kardioprotekcyjne działanie MHT, podczas gdy randomizowane badania kontrolowane przeprowadzone wśród starszych pacjentek po menopauzie dokumentują zgoła odmienne wyniki. Chociaż liczne czynniki, takie jak palenie tytoniu, otyłość, cukrzyca i wywiad rodzinny zwiększają ryzyko wystąpienia u pacjentki udaru lub choroby układu sercowo-naczyniowego (cardiovascular disease, CVD), to zarówno ryzyko CVD, jak i powikłań zakrzepowo-zatorowych po rozpoczęciu MHT u starszych kobiet jest równie duże. Korzystny wpływ estrogenów na elastyczność i reaktywność potwierdzono na modelach in vitro i in vivo i szczegółowo opisano, ¹⁹ badacze zasygnalizowali jednak również, że w przypadku miażdżycy korzystne działanie estrogenów na elastyczność naczyń krwionośnych może być osłabione lub wręcz nie występuje. ²⁰ Te spostrzeżenia wskazują, że istniejąca ukryta miażdżyca może częściowo odpowiadać za wzrost częstości CVD i udarów u starszych kobiet po menopauzie randomizowanych do grupy MHT w badaniu WHI.

Próby wytłumaczenia odmiennych stanowisk w kwestii zagrożenia CVD i udarami u młodszych i starszych kobiet po menopauzie zaowocowały powstaniem hipotezy „synchronizacji” zaproponowanej po raz pierwszy przez Clarksona i wsp. prowadzących badanie na naczelnych. ²⁰ Podstawowa zasada hipotezy mówi, że wczesne rozpoczęcie MHT (około lub tuż po wejściu w menopauzę) chroni przed rozwojem chorób układu naczyniowego. Hipoteza sugeruje również, że ponowne podanie estrogenu po długim okresie hipogonadyzmu może w istocie przyspieszać procesy szkodliwe dla stanu zdrowia naczyń krwionośnych.

W istocie analizy post hoc wyników badania WHI są zgodne z hipotezą synchronizacji. Dane startyfikowane według wieku i czasu od ostatniego cyklu miesiączkowego wskazują, że zagrożenie CVD, powikłaniami zakrzepowymi oraz całkowita śmiertelność włączonych do badania kobiet były największe u rozpoczynających złożoną terapię hormonalną ≥60 roku życia i/lub w okresie późniejszym niż 10 lat po menopauzie. ²¹ Analizy te ujawniły też, że, chociaż nie w stopniu istotnym statystycznie, ryzyko wystąpienia powikłań u rozpoczynających MHT było najmniejsze u młodszych kobiet po menopauzie biorących udział w badaniu WHI oraz przed upływem10 lat od ostatniego cyklu miesiączkowego. Hipoteza synchronizacji może w dużym stopniu tłumaczyć rozbieżności między danymi obserwacyjnymi dokumentującymi ochronne działanie MHT na układ sercowo-naczyniowy i wynikami randomizowanych badań kontrolowanych, w których wykazano kardiotoksyczny wpływ tej terapii. ²² Tym samym przed rozpoczęciem MHT lekarze powinni ocenić indywidualne ryzyko powikłań terapii związane z wiekiem danej pacjentki i czasem, jaki upłynął od ostatniej miesiączki.

Wybór leku

W terapii hormonalnej objawów menopauzalnych stosuje się wiele preparatów i schematów podawania, z których każdemu towarzyszy inne ryzyko dla pacjentki. Faktycznie w dwóch różnych ramionach badania WHI zauważono pewne różnice w zagrożeniach towarzyszących MHT. ^{1, 2} Chociaż wzrost ryzyka powikłań zakrzepowo-zatorowych i udaru oraz mniejsze ryzyko złamania kości zauważono w obu schematach terapii hormonalnej, zagrożenie rakiem piersi i chorobami sercowo-naczyniowymi było największe w grupie przyjmującej preparaty złożone (tab. 1 ^{1, 2} ). Prowadzący badanie WHI odnotowali więcej przypadków raka piersi w grupie przyjmującej estrogeny w połączeniu z progestagenem, co było zależne od rodzaju syntetycznego progestagenu (tj. octanu medroksyprogesteronu [MPA]) oraz prawdopodobnie od schematu jego podawania (tj. schemat ciągły). ^{23, 24, 25} Niektórzy badacze uważają jednak, że kobiety po przebytej histerektomii włączone do ramienia estrogenowego badania WHI stanowią zgoła odmienną populację niż pacjentki z zachowaną macicą leczone estrogenem w połączeniu z progestagenem i te jakościowe różnice populacyjne mogą tłumaczyć rozbieżności w profilach ryzyka stwierdzonych podczas badania. Dane z ramienia estrogenowego badania WHI zmniejszają jednak obawy w kwestii ryzyka raka piersi i CVD w następstwie krótkotrwałego przyjmowania estrogenów. Informacja ta może być szczególnie istotna dla młodych kobiet po menopauzie wywołanej chirurgicznie, u których nagłe i nasilone objawy menopauzy mogą być szczególnie uciążliwe.

Minimalizowanie zagrożeń

Dawka i sposób podania estrogenu

Wybór dawki estrogenu w MHT musi zapewniać równowagę między skutecznością a ryzykiem terapii (tj. większe dawki estrogenu zwiększają ryzyko zakrzepicy, udaru, kamicy pęcherzyka żółciowego i raka endometrium). Chociaż eksperci jednogłośnie zalecają „najmniejszą dawkę hormonów w najkrótszym czasie”, rozumienie „najmniejszej dawki” i „najkrótszego czasu” pozostaje w gestii lekarza prowadzącego. W przypadku braku jednoznacznych rekomendacji za optymalną uznać można najmniejszą dawkę estrogenu przynoszącą ulgę w objawach, a stosowanie MHT przez okres ≤5 lat ogólnie uznaje się za akceptowalne. ²⁶ W praktyce należy uwzględniać indywidualne potrzeby danej pacjentki, na przykład młodej kobiety z menopauzą wywołaną operacyjnie, która powinna być leczona samym estrogenem, chyba że przyczyną usunięcia gonad była endometrioza; wtedy właściwe jest stosowanie złożonej MHT. Takie kobiety mogą wymagać większych dawek estrogenu w celu złagodzenia objawów menopauzy. ¹⁸

Nawet wyjątkowo małe dawki estrogenu zapewniają ochronę układu kostnego. ^{27, 28} Lekarze powinni jednak okresowo oceniać gęstość mineralną kości u wszystkich kobiet po menopauzie z grupy zwiększonego ryzyka złamania, szczególnie po zakończeniu MHT, kiedy dochodzi do przyspieszenia demineralizacji kości. Ponadto, chociaż nie ma na to licznych dowodów, drogi podania estrogenów inne niż doustna (tj. przezskórna, dopochwowa) wiążą się z mniejszym zagrożeniem powikłaniami sercowo-naczyniowymi. ¹⁷

Rodzaj progestagenu, schemat podawania i ryzyko

Kobiety z zachowaną macicą leczone doustną lub przezskórną MHT z powodu objawów menopauzy powinny przyjmować preparat złożony w celu ochrony przed rozrostem i rakiem endometrium. ^{14, 15, 16, 17} Zarówno naturalny, jak i syntetyczny progestagen zapewniają ochronę leczonym przed procesem złośliwym w endometrium, ²⁹ istotne są jednak tutaj dawkowanie i czas trwania terapii. Chociaż oba schematy, sekwencyjny (tj. 10 do 14 dni) i ciągły, podawania progestagenu gwarantują porównywalny stopień ochrony endometrium, ekspozycja cykliczna trwająca mniej niż 10 dni może wiązać się ze zwiększeniem ryzyka neoplazji endometrialnej. ^{15, 16}

Eksperci zaproponowali ograniczanie ekspozycji na progestagen (tj. mniejsze dawki i/lub rzadsze przyjmowanie progestagenu) w celu zminimalizowania zagrożeń zdrowotnych towarzyszących MHT. Ostatni przegląd Cochrane dotyczący ryzyka wystąpienia neoplazji endometrium na skutek stosowania MHT sugeruje, że syntetyczny MPA w dawce standardowej (tj. 2,5-5 mg) lub zmniejszonej (np. 1,5 mg) podawany sekwencyjnie (≥10 dni) lub w sposób ciągły skuteczniej chroni przed rozrostem nowotworowym endometrium w porównaniu z niezrównoważoną estrogenoterapią. ¹⁶

Badania Million Women Study, Heart and Estrogen/Progesterone Replacement Study (HERS) oraz WHI dowodzą, że rak piersi po menopauzie występuje znacznie częściej u kobiet stosujących złożoną terapię hormonalną po menopauzie w porównaniu z samą estrogenoterapią. ^{29, 30, 31} Wyniki obserwacji uczestniczek badania WHI sugerują również, że rak piersi rozpoznany po leczeniu hormonalnym ma bardziej agresywny przebieg (tj. zajęcie węzłów chłonnych, brak ekspresji receptora dla estrogenów i progestagenów oraz nadmierna ekspresja HER2). ³² Te obserwacje są odpowiedzią na stare pytania i źródłem nowych dotyczących drogi i schematu dawkowania (tj. cykliczny vs ciągły) oraz rodzaju progestagenu mogących wpływać na ryzyko wystąpienia raka piersi u kobiet stosujących MHT.

Różne profile ryzyka w ramionach badania WHI (estrogen z progestagenem vs sam estrogen) wzbudziły obawy dotyczące MPA jako składowej hormonalnej terapii zastępczej. Badania in vitro w ramach Michigan Cancer Foundation-10A przeprowadzone na liniach prawidłowych ludzkich komórek nabłonkowych piersi niezawierających receptorów estrogenowych dowodzą, że MPA, z wyłączeniem innych analogów progestagenów, może nasilać ryzyko raka piersi przez zwiększanie indeksu mitotycznego w prawidłowej tkance nabłonkowej piersi. ²⁵

Podobnie badania in vivo wykazały, że MPA, z wyłączeniem progestagenu mikronizowanego, wpływa negatywnie na proliferację komórek nabłonkowych piersi u naczelnych. ²⁹ Francuskie badanie kohortowe E3N (tj. francuska część badania European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition), przeprowadzone w grupie ponad 80 000 kobiet po menopauzie dokumentuje zmniejszoną częstość raka piersi u przyjmujących progestagen mikronizowany w porównaniu z przyjmującymi syntetyczne progestageny. ^{33, 34} Zmniejszeniu ryzyka raka piersi dzięki przyjmowaniu progestagenu mikronizowanego może jednak towarzyszyć zwiększenie ryzyka nowotworu macicy, szczególnie podczas sekwencyjnego podawania postaci mikronizowanej. ^{35, 36}

Alternatywną formą terapii u kobiet przyjmujących estrogeny jest wkładka wewnątrzmaciczna uwalniająca progestagen (intrauterine device, IUD) zapewniająca ochronę endometrium bez zwiększania ryzyka raka piersi. ³⁷ Badacze przeanalizowali bezpieczeństwo stosowania wkładki z progestagenem u kobiet po menopauzie i uznali ją za skuteczną i bezpieczną alternatywę dla doustnej i przezskórnej drogi podawania progestagenu.

Podsumowując, złożona terapia hormonalna jest wskazana u kobiet z zachowaną macicą zgłaszających objawy menopauzy. Ponadto w świetle aktualnych wyników badań u kobiet leczonych samym estrogenem zaleca się ciągłe podawanie progestagenu mikronizowanego lub założenie wkładki wewnątrzmacicznej uwalniającej progestagen.

Unikanie możliwego do uniknięcia

Znając zależności między MHT a ryzykiem chorób różnych narządów, należy oszacować indywidualne ryzyko pacjentki, uwzględniając jej wiek i masę ciała, nadużywanie alkoholu lub palenie tytoniu i obecność cukrzycy, ponieważ każdy z tych czynników bezpośrednio wiąże się z powikłaniami występującymi w przebiegu hormonalnej terapii zastępczej. Zdrowy styl życia obejmujący stosowanie diety bogatej w błonnik, owoce i warzywa, ograniczenie spożycia tłuszczów pochodzenia zwierzęcego, unikanie palenia tytoniu i regularna aktywność fizyczna mogą zmniejszyć ryzyko zdarzeń niepożądanych związanych z układem sercowo-naczyniowym i mózgiem oraz prawdopodobnie raka piersi. ^{38, 39, 40}

Każdy rodzaj ryzyka przypisywany hormonalnej terapii zastępczej ma dodatkowe i potencjalnie możliwe do usunięcia uwarunkowania. Zasadą sztuki lekarskiej jest postępowanie ograniczające ryzyko u danej pacjentki przy jednoczesnym maksymalizowaniu korzyści z leczenia. U ogólnie zdrowych kobiet we wczesnej menopauzie korzyści z krótkotrwałej MHT najprawdopodobniej przewyższają potencjalne zagrożenia.

Podsumowanie

Obawy o bezpieczeństwo stosowania MHT u starszych kobiet po menopauzie niemiesiączkujących od wielu lat są uzasadnione. Istnieją niepodważalne dowody, że ryzyko raka piersi, incydentów sercowych, otępienia, udaru oraz zakrzepicy żylnej jest związane z długością stosowania, dawką oraz rodzajem MHT, szczególnie u starszych pacjentek. Stosowanie hormonalnej terapii zastępczej u młodych, zdrowych kobiet w okresie okołomenopauzalnym i kobiet we wczesnym stadium menopauzy w przeważającej liczbie badań jest uznawane za bezpieczne i skuteczne postępowanie zarówno w łagodnych, jak i ciężkich objawach menopauzalnych oraz w zapobieganiu osteoporozie. Hormonalna terapia zastępcza pozostaje właściwym sposobem postępowania pierwszego wyboru u kobiet w okresie okołomenopauzalnym i we wczesnej menopauzie.

Kluczowe zagadnienia

• Celem badania WHI było ustalenie, czy MHT działa kardioprotekcyjnie oraz czy wpływa na ryzyko wystąpienia raka, udaru i złamań kości u kobiet po menopauzie.

• Eksperci sugerują, że nasilenie objawów menopauzy wiąże się ze zmianami stężeń estrogenów.

• Decyzja o rozpoczęciu MHT z powodu uciążliwości objawów powinna uwzględniać stan zdrowia, czynniki ryzyka i jakość życia danej pacjentki.

• Stosowanie MHT wyłącznie w celu ochrony układu kostnego u kobiet bez objawów w okresie okołomenopoauzalnym i we wczesnej menopauzie pozostaje dyskusyjne.

• Hipoteza synchronizacji zakłada, że wczesne rozpoczęcie MHT chroni przed chorobami układu sercowo-naczyniowego.

• Zgodnie z założeniem hipotezy synchronizacji ponowne włączenie MHT po długim okresie hipogonadyzmu może przyspieszyć procesy szkodliwe dla stanu zdrowia.

• Wybór dawki estrogenu powinien uwzględniać skuteczność terapeutyczną i obciążenia dla zdrowia.

• Bardzo małe dawki estrogenu również zapewniają ochronę układu kostnego.

Contemporary OB/GYN, Vol. 56, No. 11, November 2011, p. 36. Hormone therapy in 2011. Rethinking the evidence.