Indywidualizacja terapii hormonalnej – analiza ryzyka i korzyści

pojawieniem się wielu objawów wpływających na codzienną aktywność oraz jakość życia. Brak hormonów jajnikowych, progesteronu i estrogenów prowadzi także do zmian w metabolizmie kości, konsekwencją czego jest fizjologiczna utrata ich gęstości oraz zmniejszenie wytrzymałości szkieletu. Na skutek niedoboru hormonów jajnikowych niekorzystne zmiany zachodzą również w innych układach i tkankach, w tym w rejonie urogenitalnym, w układzie naczyniowym i ośrodkowym układzie nerwowym (tab. 1).

Do zapamiętania
•W badaniach klinicznych prowadzonych przez ponad 40 lat wykazano znaczącą ochronę układu sercowo-naczyniowego u kobiet w czasie menopauzy przyjmujących wyłącznie estrogeny.

Pytanie o bezpieczeństwo terapii hormonalnej (hormonal therapy, HT) stosowanej w zapobieganiu opisanym powyżej zmianom jest istotną kwestią, wobec której stają zarówno pacjentki, jak i ich lekarze. Nie ma na nie jednoznacznej odpowiedzi, każda kobieta i jej lekarz muszą zdecydować, czy terapia hormonalna jest właściwą strategią postępowania w jej przypadku. Wiele badań naukowych poświęcono pytaniu o bezpieczeństwo, odpowiedź na nie zależy od dokładnie przeprowadzonej analizy ryzyka i korzyści. Istotnymi elementami takiej analizy są trzy zmienne znacząco wpływające na profil ryzyka i korzyści HT, tj. wiek w chwili rozpoczęcia terapii, dawka hormonów oraz droga podania.

Tabela 1. Niekorzystne skutki krótko- i długotrwałego niedoboru hormonów jajnikowych

Wiek kobiety w chwili rozpoczęcia terapii hormonalnej

Korzystny wpływ estrogenów polega na ich zdolności do zapobiegania powstawaniu zmian w zdrowych tkankach. Wieloletni niedobór estrogenu może powodować znaczące i nieodwracalne zmiany, takie jak: utrata masy kostnej, atrofia pochwy i pęcherza oraz zmniejszona elastyczność skóry. Włączenie terapii hormonalnej w celu przywrócenia zmniejszonego okołomenopauzalnego stężenia estradiolu może spowolnić lub zatrzymać niekorzystne procesy. Termin rozpoczęcia HT ma fundamentalne znaczenie dla zrozumienia terapeutycznego działania hormonów. Duża liczba badań jednoznacznie potwierdza znaczenie wyznaczenia najodpowiedniejszego momentu na rozpoczęcie terapii, nazywanego oknem terapeutycznym, dla ochrony wielu tkanek i układów, w tym kości i skóry, narządu rodnego i dolnych dróg moczowych, układu sercowo-naczyniowego, ośrodkowego układu nerwowego. ^{1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11} Rozpoczęcie terapii hormonalnej do 60 roku życia lub w ciągu 10 lat od początku okresu menopauzalnego jest optymalnym okresem maksymalizującym profil korzyści i ryzyka. ^{1, 2, 3, 4, 5, 6, 7}

Dawkowanie w terapii hormonalnej

Drugim czynnikiem mającym istotny wpływ na profil ryzyka i korzyści HT jest dawka estrogenów i progestagenu. Istnieją solidne dowody, że małe dawki hormonów równie skutecznie zapobiegają utracie masy kostnej i leczą objawy menopauzy z mniejszą liczbą nieprawidłowych krwawień i innych działań niepożądanych. ^{12, 13, 14} Co ważniejsze, mniejsze dawki wiążą się z mniejszym ryzykiem powikłań.

Tabela 2. Ryzyko incydentów sercowo-naczyniowych zależne od dawki estrogenu w terapii doustnej

Prospektywne obserwacyjne 20-letnie badanie kohortowe Nurses’ Health Study (NHS) obejmujące 70 533 kobiety po menopauzie oceniło czas trwania terapii hormonalnej, dawki hormonów i rodzaj HT stosowanej w zapobieganiu chorobom układu sercowo-naczyniowego. Badacze wykazali, że przyjmowanie 0,3 mg estrogenów skoniugowanych/24 h wiąże się ze statystycznie istotnym zmniejszeniem ryzyka poważnych incydentów sercowo-naczyniowych i udaru, podczas gdy większe dawki zmniejszają ryzyko incydentów sercowo-naczyniowych, ale nasilają ryzyko udaru (tab. 2). ¹⁵

Droga podania HT

Droga podania HT jest szczególnie ważna dla potencjalnych użytkowniczek z chorobą wieńcową, licznymi czynnikami ryzyka incydentów sercowo-naczyniowych, żylną chorobą zakrzepowo-zatorową (venous thromboembolism, VTE) w wywiadzie lub wrodzoną trombofilią. Kobiety z czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego lub trombofilią, lub rozpoczynające terapię po 60 roku życia lub później niż 10 lat po menopauzie mogą być kandydatkami do przezskórnej, niskodawkowej estrogenoterapii, ponieważ, jak wykazano, droga przezskórna odznacza się mniejszym ryzykiem VTE niż terapia doustna. ¹⁶ Przezskórna estrogenoterapia niesie również dodatkową korzyść, eliminując efekt pierwszego przejścia przez wątrobę i pozwalając uniknąć zmian w syntezie czynników krzepnięcia i innych białek wątrobowych. Badania poświęcone estrogenoterapii przezskórnej dokumentują brak zwiększonego ryzyka zakrzepicy i VTE nawet u kobiet po menopauzie z grupy dużego ryzyka. ^{17, 18}

Staranne oszacowanie korzyści HT

W wielu badaniach potwierdzono korzyści z estrogenoterapii rozpoczętej w momencie okna terapeutycznego. Zalicza się do nich łagodzenie objawów menopauzalnych, zapobieganie utracie masy kostnej i złamaniom osteoporotycznym oraz prewencję i leczenie atrofii urogenitalnej. Ponadto badania wykazały, że terapia estrogenowa może zapobiec incydentom sercowo-naczyniowym, zmniejszyć ogólną śmiertelność, związaną z menopauzą redystrybucję tkanki tłuszczowej, zapobiec menopauzalnej utracie kolagenu w skórze i tworzeniu się zmarszczek, zmniejszyć częstość zapaleń stawów, raka jelita grubego oraz utraty uzębienia, częstość choroby Parkinsona, otępienia i choroby Alzheimera, a także zapobiec utracie pamięci krótkoterminowej i usprawnić funkcje poznawcze. ^{2, 3, 6, 8, 9, 11, 12, 13, 14, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38}

Food and Drug Administration (FDA) zatwierdziła różne postaci estrogenów do prewencji menopauzalnej utraty masy kostnej i osteoporozy. Badanie Women’s Health Initiative(WHI) obejmujące ogólną populację kobiet w okresie menopauzy, bez rozpoznanej osteoporozy, udokumentowało zmniejszenie liczby złamań kości wśród stosujących estrogenoterapię. Wśród kobiet przyjmujących złożoną terapię hormonalną badanie WHI wykazało zmniejszenie o 44-47 przypadków wszystkich złamań oraz o 5 przypadków złamań bliższego odcinka kości udowej na każde 10 000 kobietolat. W ramieniu estrogenowym badania WHI wykazano zmniejszenie o 6 przypadków złamań bliższego odcinka kości udowej i o 56 wszystkich złamań osteoporotycznych. ^{17, 18, 19}

Ponadto estrogenoterapia stosowana w celu zapobiegania utracie masy kostnej i złamaniom nie wiązała się z atypowymi złamaniami bliższego odcinka kości udowej, osteodysplazją żuchwy i rakiem przełyku, które opisywano w przebiegu leczenia osteoporozy bisfosfonianami.

W badaniach klinicznych prowadzonych przez ponad 40 lat wykazano znaczącą ochronę układu sercowo-naczyniowego u kobiet w okresie menopauzy przyjmujących wyłącznie estrogeny, zwłaszcza jeśli stosowano małą dawkę i rozpoczynano terapię w okresie okna terapeutycznego. Dwa trwające prospektywne badania randomizowane ELITE i KEEPS opracowano w celu lepszego udokumentowania oraz zdefiniowania korzyści sercowo-naczyniowych wynikających ze stosowania HT.

W aktywnej fazie badania WHI u uczestniczek przyjmujących same estrogeny odnotowało nieznaczną redukcję częstości incydentów sercowo-naczyniowych (rocznie 5 przypadków mniej na 10 000 kobietolat) w porównaniu z placebo. ¹⁹ W fazie pointerwencyjnej wyniki różniły się znacząco w zależności od wieku kobiet, chociaż nadal nie było istotnej różnicy w ogólnym wskaźniku chorób serca między ramieniem estrogenowym i placebo. U kobiet w 6 dekadzie życia (50+) znacząco zmniejszył się wskaźnik zawałów serca, natomiast wśród 70-latek obserwowano jego zwiększenie. ³⁸

Dodatkowa analiza danych z badania WHI dotycząca uwapnienia tętnic wieńcowych ujawnia działanie kardioprotekcyjne terapii rozpoczętej między 50 a 59 rokiem życia. Po średnio 8,7 roku u uczestniczek ramienia estrogenowego stwierdzono znacząco mniejsze wskaźniki uwapnienia tętnic wieńcowych niż u kobiet z grupy placebo. Iloraz szans występowania zaawansowanych zmian w tętnicach wieńcowych był o 30-40% mniejszy w grupie leczonej (intention to treat) (83,1 vs 123,1, p=0,02). U kobiet stosujących terapię przez co najmniej 5 lat odnotowano 64% zmniejszenie wskaźników uwapnienia tętnic wieńcowych (p=0,01). ²⁰ W ciągu 7 lat trwania badania WHI w obu ramionach wykazano znaczną redukcję nowych przypadków cukrzycy. Ta istotna redukcja chorobowości została pominięta przez autorów stosujących arbitralny, niezwalidowany „globalny wskaźnik”. ^{39, 40}

Dwudziestoletnia obserwacja 70 533 uczestniczek badania NHS wykazała, że dawka 0,3 mg skoniugowanych estrogenów zależnie od wieku wiązała się ze znaczącym zmniejszeniem liczby poważnych incydentów sercowo-naczyniowych (ryzyko względne [RR] 0,46, 95% PU 0,29-0,72) oraz wszystkich udarów (RR 0,43, 95% PU 0,22-0,83) (tab. 2). ¹⁵

Ponadto Hodis i wsp. przeprowadzili randomizowane badanie obejmujące 222 kobiety po menopauzie w co najmniej 45 roku życia, u których przed włączeniem nie występowały incydenty sercowo-naczyniowe, a stężenie cholesterolu LDL wynosiło ≥130  mg/dl. Średni wskaźnik progresji subklinicznej miażdżycy był znacząco mniejszy u kobiet przyjmujących estradiol w porównaniu z grupą placebo (-0,0017 i 0,0036 mm/rok). U 77 kobiet nieprzyjmujących leków zmniejszających stężenie lipidów różnica w średnich wskaźnikach progresji między grupami estrogenową i placebo wynosiła +0,0147 mm/rok (95% PU 0,0055-0,0240) (p=0,002). ²¹

Tabela 3. Incydenty sercowo-naczyniowe związane z terapią hormonalną u młodszych i starszych kobiet*

W metaanalizie 23 randomizowanych badań kontrolowanych u kobiet rozpoczynających terapię hormonalną w ciągu 10 lat od początku menopauzy lub poniżej 60 roku życia ryzyko incydentów sercowo-naczyniowych było istotnie mniejsze (tab. 3). Badanie objęło 39 049 uczestniczek obserwowanych przez 191 340 pacjentkolat i potwierdziło, że HT zmniejsza ryzyko incydentów wieńcowych u młodszych kobiet po menopauzie (iloraz szans [OR] 0,68, 95% PU 0,48-0,96). U starszych kobiet HT nasilała ryzyko incydentów sercowo-naczyniowych w pierwszym roku leczenia (OR 1,47, 95% PU 1,12-1,92), a następnie zmniejsza je po 2 latach (OR 0,79, 95% PU 0,67-0,93). ²

Liczne badania wskazują, że terapia estrogenowa rozpoczęta w oknie terapeutycznym zmniejsza ryzyko utraty pamięci krótkoterminowej, poprawia funkcje poznawcze i zmniejsza odległe ryzyko otępienia i choroby Alzheimera. ^{30, 31, 32, 33, 34, 35, 36} Na przykład w prospektywnym badaniu poświęconym otępieniu u 1357 mężczyzn i 1889 kobiet (średnia wieku 73 lata) zapadalność u kobiet zwiększała się po 80 roku życia i przewyższała zapadalność u mężczyzn w podobnym wieku. U kobiet stosujących HT odnotowano średnio 50% redukcję ryzyka otępienia (iloraz zagrożeń [HR] 0,59, 95% PU 0,36-0,96). Chociaż wcześniejsze przyjmowanie hormonów wiązało się ze zmniejszonym ryzykiem otępienia, to stosowanie ich w ramach badania nie przynosiło korzyści, chyba że podawano je dłużej niż 10 lat. Po 10-letniej terapii zwiększenie ryzyka otępienia związanego z płcią żeńską całkowicie zanikało. Skorygowany iloraz zagrożeń w grupie leczonej hormonalnie wyniósł 0,41 (95% PU 0,17-0,86) w porównaniu z nieleczoną 0,77 (95% PU 0,31-1,67). ¹⁰

W kohorcie populacyjnej kobiet w wieku 65 lat i starszych Carlson i wsp. odnotowali, że ekspozycja na hormony w czasie całego życia wiązała się z całościową poprawą funkcji poznawczych i łagodziła zależne od wieku ich pogorszenie, oceniane w 3-letnich przedziałach prowadzonego badania. ³²

Badania sugerują również, że rozpoczęcie HT w oknie terapeutycznym odsuwa śmiertelność u kobiet po menopauzie. W dużym stopniu przypisuje się to ochronnemu działaniu estrogenów wobec układu sercowo-naczyniowego. Na przykład 10-letnia obserwacja 48 470 kobiet po menopauzie uczestniczących w Nurses Health Study (NHS) wykazała, że uwzględniające wiek względne ryzyko zgonu z dowolnej przyczyny u kobiet przyjmujących estrogeny w dowolnym czasie wyniosło 0,81, a ryzyko zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych 0,68. Po uwzględnieniu innych czynników ryzyka zmniejszenie ryzyka względnego pozostawało istotne statystycznie. Względne ryzyko zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych uwzględniające wiek wyniosło 0,52 dla kobiet przyjmujących estrogeny w czasie trwania badania oraz 0,77 dla kobiet przyjmujących je uprzednio, we wcześniejszym okresie. ²⁹

Tabela 4. Łączna śmiertelność u stosujących terapię hormonalną*

Połączone dane z 30 badań obejmujących 26 708 uczestniczek wykazały, że iloraz szans ogólnej umieralności związany z HT wyniósł 0,98 (95% PU 0,87-1,12); HT zmniejszała jednak umieralność młodszych kobiet poniżej 60 roku życia (OR 0,61, 95% PU 0,39-0,95) (tab. 4). ³

Wtórną analizę wyników badania WHI przeprowadzono w celu oceny, czy wpływ HT na ryzyko chorób układu sercowo-naczyniowego i umieralność różni się w zależności od wieku lub upływu lat od początku menopauzy. Rossouw i wsp. wykazali nieistotną tendencję korzystnego wpływu terapii na ogólną śmiertelność młodszych kobiet w porównaniu ze starszymi (HR 0,70 dla kobiet w wieku 50-59 lat, 1,05 dla kobiet w wieku 60-69 lat i 1,14 dla kobiet w wieku 70-79 lat; p dla trendu 0,06). ³⁷

W wyniku obserwacji uczestniczek badania WHI okazało się, że wśród kobiet rozpoczynających estrogenoterapię między 50 a 59 rokiem życia wystąpiło o 12 zawałów serca mniej, 13 zgonów mniej i 18 zdarzeń niepożądanych mniej niż w grupie przyjmującej placebo (wyniki wyrażone jako wartości bezwględne/10 000 kobiet, w przeliczeniu na rok w ciągu 10,7 roku obserwacji. ³⁸

W badaniu WHI wykazano znacząco zmniejszone ryzyko raka jelita grubego u kobiet przyjmujących złożoną terapię hormonalną (6 przypadków mniej na 10 000 kobiet). ³⁹ Inne badania również wskazują na mniejsze ryzyko raka jelita grubego i odbytnicy u kobiet leczonych przez dłuższy czas. ⁴⁰ W ramieniu estrogenowym badania WHI nie odnotowano takiej korzyści.

W fazie interwencyjnej badania WHI wykazano nieistotną redukcję częstości raka piersi u kobiet przyjmujących wyłącznie estrogeny w porównaniu do grupy placebo (-7 przypadków na 10 000 kobietolat). Trend ten widoczny był w całej fazie pointerwencyjnej. ⁴¹ Pod koniec obserwacji trwającej 10,7 roku kobiety, które otrzymywały wyłącznie estrogeny, charakteryzowało znacząco mniejsze ryzyko raka piersi. ³

Ryzyko HT

Tabela 5. Odległe ryzyko terapii hormonalnej na podstawie badania WHI

Rozpoczęcie leczenia hormonalnego powyżej 60 roku życia i po ponad 10 latach od początku menopauzy wiąże się z mniejszą ogólną korzyścią dla kobiety i zwiększonym ryzykiem, zwłaszcza sercowo-naczyniowym. Wstępne raporty z badania WHI nie były stratyfikowane pod względem wieku rozpoczęcia terapii ani upływu lat od początku menopauzy, dokumentowały średnie ryzyko dla populacji objętej badaniem. ^{39, 40} We wcześniejszych publikacjach opisywano nasilone ryzyko powstawania zakrzepów i incydentów VTE, udarów i choroby serca zarówno podczas złożonej hormonoterapii, jak i wyłącznie estrogenoterapii (tab. 5). ³⁹

Ściślej mówiąc, badanie WHI wskazywało, że w ogólnej populacji badanych stosowanie estrogenu i progestagenu oraz samego estrogenu zwiększało ryzyko zakrzepicy (odpowiednio +18 i +7 przypadków na 10 000 kobietolat) oraz udarów (+8 i +12 przypadków na 10 000 kobietolat). Terapia złożona zwiększała także ryzyko chorób serca (+7 przypadków na 10 000 kobietolat) oraz raka piersi (+8 na 10 000 kobietolat). Co istotne, jak wcześniej już wspomniano, w ramieniu estrogenowym badania WHI ryzyko raka piersi nie było zwiększone. ^{9, 40}

Chociaż hormonoterapia złożona nie zwiększała ryzyka raka endometrium, to nasilała ryzyko nieprawidłowych krwawień z dróg rodnych wymagających rozszerzenia diagnostyki. ³⁹ Ponadto w żadnym ramieniu aktywnym nie stwierdzono zwiększonego ryzyka raka jajnika.

W trakcie 11-letniej obserwacji wskaźnik zgonów uczestniczek przyjmujących estrogeny z progesteronem przez 5 lat fazy interwencyjnej wyniósł 2,6 na 10 000 kobietolat w porównaniu z 1,3 na 10 000 kobietolat w grupie przyjmujących placebo (HR 1,96, 95% PU 1,00-4,04, p=0,49). ³⁸ Ponadto wśród uczestniczek, które zachorowały na raka piersi aż u 24% leczonych preparatami złożonymi stwierdzono przerzuty w węzłach chłonnych w porównaniu z 16% w grupie placebo. ⁴² W analizie post hoc wyników badania WHI Chlebowski i wsp. odnotowali, że w ciągu 3-letniej obserwacji następującej po 5 latach stosowania złożonej HT ryzyko raka płuc się nie nasilało, chociaż ryzyko zgonu z powodu raka płuc było większe. Przyjmowanie wyłącznie estrogenów nie zwiększało ryzyka raka płuc ani zgonu z powodu tej choroby. ⁴³

Tabela 6. Terapia hormonalna a ryzyko chorób układu sercowo-naczyniowego: wpływ wieku rozpoczęcia terapii

W oddzielnej analizie wyników badania WHI kobiety ≥65 roku życia (średni wiek 73 lata) leczone złożoną HT w porównaniu z otrzymującymi placebo charakteryzowało umiarkowanie większe ryzyko otępienia (odpowiednio 45 na 10 000 kobietolat i 22 na 10 000 kobietolat). ⁴⁴

Nowsze publikacje z badania WHI to kilka analiz poświęconych wiekowi rozpoczęcia terapii hormonalnej. Prace te jednoznacznie dowodzą zwiększenia ryzyka HT związanego z wiekiem kobiety w chwili rozpoczęcia leczenia, szczególnie odnoszącego się do chorób układu sercowo-naczyniowego. Bezwzględne ryzyko sercowo-naczyniowe w grupie leczonej estrogenami z progestagenami, wyłącznie estrogenami oraz wynikające z badań połączonych przedstawiono w tabeli 6. ³⁷ Nie stwierdzono zwiększonego tego ryzyka – w istocie ryzyko to często opisywano jako zmniejszone – u kobiet rozpoczynających terapię złożoną lub estrogenową przed upływem 10 lat od początku menopauzy. Dane z tabeli 6 wskazują na istotny wpływ wieku rozpoczęcia terapii na różnice w ryzyku chorób układu sercowo-naczyniowego, udaru, incydentów VTE, raka piersi, zgonu oraz ryzyku ogólnym.

Indywidualizacja HT

Decyzję o rozpoczęciu terapii hormonalnej należy podjąć po starannej ocenie ryzyka i korzyści z niej wynikających. Jak wykazano powyżej, rozpoczęcie hormonoterapii w celu leczenia objawów menopauzalnych we wczesnej menopauzie lub w okresie okołomenopauzalnym wiąże się z małym ryzykiem oraz szeregiem potencjalnych korzyści. Decyzja o długotrwałej HT także powinna być poprzedzona analizą ryzyka i korzyści oraz porównaniem ze strategią o mniejszym ryzyku.

Aktualne stanowiska dotyczące HT lepiej odzwierciedlają powtórną, wyważoną analizę wszystkich publikacji wyników badania WHI, jak i innych badań poświęconych tej tematyce. North American Menopause Society, (NAMS) oraz International Menopause Society (IMS) są zgodne, że relacja korzyści do ryzyka przemawia za włączaniem terapii hormonalnej, zwłaszcza estrogenowej, wkrótce po wystąpieniu objawów menopauzy. ⁴⁵ Ponadto estrogeny zostały zatwierdzone przez FDA do prewencji utraty masy kostnej i atrofii urogenitalnej oraz do leczenia objawów menopauzalnych.

Wiele badań dokumentuje ochronne działanie terapii estrogenowej w chorobach układu sercowo-naczyniowego, otępieniu czy korzystny wpływ na ogólną śmiertelność, jeśli leczenie rozpoczyna się w ciągu 10 lat od wystąpienia objawów menopauzy lub przed 60 rokiem życia kobiety. Całkowite ryzyko niskodawkowej estrogenoterapii jest małe, jeśli decyzja o włączeniu leczenia uwzględnia wymienione dwa warunki. Obecność otyłości olbrzymiej, czynników ryzyka sercowo-naczyniowego lub zakrzepicy, rozpoczynanie terapii po przekroczeniu 60 roku życia lub po upływie ponad 10 lat od wystąpienia objawów menopauzy dopuszcza kwalifikację do niskodawkowej estrogenoterapii przezskórnej dopiero po starannej analizie ryzyka i korzyści.

Wreszcie u kobiet, którym usunięto jajniki lub u których wystąpiła przedwczesna menopauza istnieje zwiększone ryzyko zachorowania we wcześniejszym wieku niż u tych, u których menopauza wystąpiła naturalnie, średnio około 50 roku życia. W tych przypadkach istnieje zwiększone ryzyko chorób układu sercowo-naczyniowego oraz schorzeń zależnych od niedoboru estrogenów i testosteronu (tab. 1).

Dostępne opcje terapeutyczne

Preparaty złożone przygotowywane w aptekach często zawierają kombinacje estradiolu, estronu i estriolu z lub bez progesteronu czy testosteronu i mają postać kremów aplikowanych na skórę, żeli lub kapsułek doustnych. Chociaż wiele kobiet preferuje te „naturalne” opcje, to nie ma dowodów, że są one lepsze niż preparaty gotowe zatwierdzone przez FDA.

Takie preparaty są uważane za indywidualnie dobrane do potrzeb danej pacjentki. Wytyczne dotyczące takiej praktyki są jednak niejasne. Zalecane jest monitorowanie dawkowania, ponieważ może ono się różnić między aptekami.

Kobiety z zachowaną macicą zwyczajowo przyjmują estrogeny z progestagenem dla ochrony endometrium. Preparaty złożone do terapii ciągłej, przerywanej lub cyklicznej mają postać doustną lub przezskórną. Estradiol dostępny jest w postaci doustnej, jako plaster, krem, żel, spray donosowy oraz krążek dopochwowy. Preparaty estrogenowe zatwierdzone przez FDA to skoniugowane czy zestryfikowane estrogeny lub krystaliczny estron. Preparaty zawierające siarczan dehydroepiandrosteronu (DHEA-S) są dostępne bez recepty.

FDA zatwierdziła wiele syntetycznych progestagenów, takich jak octan medroksyprogesteronu, noretyndron oraz mikronizowany progesteron. Progestageny mogą wywoływać działania niepożądane, takie jak drażliwość, objawy napięcia przedmiesiączkowego oraz zmiany nastroju. ³³ Doustny progesteron może powodować senność, więc często przyjmowany jest wieczorem przed snem. Małe dawki progestagenów i estrogenów mogą być łączone i zwykle takie połączenie jest dobrze tolerowane. Różnice między progestagenami mogą stanowić o korzystnych działaniach klinicznych u wybranych pacjentek.

Coraz częściej rozważaną opcją ochrony endometrium jest wkładka wewnątrzmaciczna uwalniająca lewonorgestrel. W wielu badaniach potwierdzono jej skuteczność w ochronie błony śluzowej macicy, jednak FDA nie zatwierdziła jeszcze stosowania wkładki w tym wskazaniu.

Chociaż przyjmowanie testosteronu stało się popularne u starszych mężczyzn i dostępnych jest wiele takich leków przezskórnych, to jedyny preparat testosteronu dla kobiet zatwierdzony przez FDA jest połączeniem estrogenu i metylotestosteronu. Plaster uwalniający testosteron opracowany dla zwiększenia libido jest aktualnie zatwierdzony do stosowania w Europie.

Wiele aptek będzie przygotowywać kremy lub żele przezskórne zawierające testosteron (zwyczajowa dawka to 1-3 mg/24 h). Związane z wiekiem zmniejszenie stężenia testosteronu u kobiet i mężczyzn jest powodem niekorzystnych zmian w mięśniach, kościach, skórze, nastroju, energii, samopoczuciu, pożądaniu seksualnym oraz libido.

Kobiety po usunięciu jajników są bardziej zagrożone chorobami powstającymi na podłożu niedoboru hormonalnego, takimi jak osteoporoza i atrofia urogenitalna. U takich kobiet lekarze powinni rozważyć stosowanie terapii estrogenowej i testosteronowej oraz omówić tę kwestię z pacjentką.

Strategie minimalizujące ryzyko

Wiele kobiet oczekuje korzyści towarzyszących HT, takich jak ochrona przed chorobami układu sercowo-naczyniowego, osteoporozą, złamaniami kości, atrofią urogenitalną i atrofią skóry, otępieniem oraz zgonem. Przed rozpoczęciem terapii i podczas jej trwania wszystkie kobiety powinny brać pod uwagę bilans korzyści i ryzyka.

Decydując o rodzaju HT u danej pacjentki należy brać pod uwagę poniższe kwestie w celu maksymalizacji korzyści i minimalizacji ryzyka.

Czas rozpoczęcia terapii. Włączenie leczenia hormonalnego u zdrowych młodszych kobiet przed 60 rokiem życia lub przed upływem 10 lat od rozpoczęcia menopauzy nie wiąże się ze zwiększonym ryzykiem chorób serca. Wiele badań potwierdza, że terapia estrogenowa chroni naczynia wieńcowe oraz zmniejsza ryzyko incydentów sercowo-naczyniowych. ^{20, 21, 23, 23, 26, 27, 28, 29, 37, 38} Kontynuacja terapii niskodawkowej przez 6 dekadę życia i dłużej wydaje się nadal oferować taką ochronę. ^{20, 21, 23, 26, 27, 29, 38}

Minimalizacja dawki. Wybór najmniejszej skutecznej dawki łagodzącej objawy menopauzy minimalizuje ryzyko działań niepożądanych oraz uciążliwych krwawień. Terapia niskodawkowa korzystnie wpływa na metabolizm kości i pochwę. ⁴⁴ Wraz z postępem procesu starzenia maleje tempo metaboliczne i należy rozważyć stopniową redukcję dawki.

Droga podania jest ważna dla niektórych pacjentek. Stosowanie estrogenów w innej postaci niż doustna (plastry, żel, spray, krem, globulki czy krążki dopochwowe) minimalizuje wpływ estrogenów na syntezę białek wątrobowych. Terapia pozajelitowa zalecana jest u kobiet z chorobami układu sercowo-naczyniowego, zaburzeniami w układzie krzepnięcia, obciążonym wywiadem zakrzepowo-zatorowym, otyłością lub długotrwałym nadciśnieniem, cukrzycą lub ograniczeniem sprawności ruchowej.

Rozważ dodanie progestagenu. W celu ochrony endometrium przed nadmierną stymulacją zaleca się dodanie progestagenu do terapii estrogenowej. Zaletą małej dawki estrogenu jest to, że klinicysta może minimalizować dawkę progestagenu. Obecnie dostępne preparaty złożone zawierają zrównoważone dawki estrogenu i progestagenu i ogólnie minimalizują krwawienia maciczne oraz działania niepożądane. Można stosować wiele różnych progestagenów i estrogenów. Różnice w poszczególnych progestagenach mogą dawać możliwość poszukiwania konkretnych korzyści klinicznych. Jeśli stosuje się progestagen w małej dawce, to ogólnie różnice te są minimalne.

Pamiętaj o przeciwwskazaniach. U kobiet z rakiem piersi w wywiadzie, aktywną chorobą wątroby, aktywną chorobą zakrzepowo-zatorową, niezdiagnozowanym krwawieniem z pochwy należy unikać terapii hormonalnej lub ją odstawić. Pacjentki z chorobą układu sercowo-naczyniowego lub innymi poważnymi chorobami są bardziej narażone na większe ryzyko powikłań związanych z HT.

Contemporary OB/GYN, Vol. 57, No. 8, August 2012, p. 16. Individualizing hormone therapy: weighing risks and benefits.