Stany nadkrzepliwości – co powinien wiedzieć kardiolog?

incydentów zakrzepowo-zatorowych o niejasnej przyczynie (tzw. zakrzepica idiopatyczna) jest spowodowana stałą cechą krwi pacjentów, powodującą łatwiejsze tworzenie lub utrudnioną degradację materiału zakrzepowo-zatorowego, powstającego w warunkach zastoju krwi lub jej wolniejszego przepływu lub uszkodzenia, często niewielkiego, ściany naczynia. W przypadku występowania znanego czynnika ryzyka: przejściowego (np. operacji lub urazu) lub stałego (np. ciężkiej choroby zwłaszcza współistniejącej z nowotworem złośliwym), stwierdzenie trombofilii u chorego interpretuje się jako dodatkowy czynnik o drugorzędnym znaczeniu, który przyczynia się do incydentu. Wyjątkiem jest zakrzepica lub zator naczyniowy stwierdzony u osób młodych, u których stan nadkrzepliwości zwykle uważa się za ważniejszy czynnik sprawczy, gdy czynnik przejściowy był słaby (np. zakrzepica z zatorem tętnicy płucnej u 30-letniego pacjenta po urazie stawu skokowego).

Dominująca obecnie koncepcja rozwoju zakrzepicy w każdej lokalizacji zakłada współdziałanie kilku czynników genetycznych i/lub środowiskowych, więc wykrycie trombofilii zawsze powinno być rozumiane jako predyspozycja do takiej manifestacji klinicznej. Żadna znana obecnie trombofilia nie wiąże się z większym niż 50-70% ryzykiem wystąpienia incydentu zakrzepowo-zatorowego w ciągu całego życia ani też nie skraca czasu przeżycia nosicieli tych cech.

Epidemiologia

Częstość występowania trombofilii u osób rasy białej ocenia się na ok. 10% populacji ogólnej i 30-50% przypadków ŻChZZ. Większość stanowią osoby z wrodzoną trombofilią, a najczęstszą jej przyczyną jest odkryty przez Bertinę i wsp. w 1994 roku nieprawidłowy wariant czynnika V krzepnięcia, zwany od miasta odkrycia czynnikiem V Leiden. U blisko 15% chorych z ŻChZZ stwierdza się co najmniej dwie przyczyny trombofilii. Jednak w ok. 1/3 przypadków ŻChZZ mimo szczegółowej oceny w kierunku trombofilii i innych znanych stanów uznawanych za czynniki ryzyka tej choroby nie udaje się znaleźć przyczyny ŻChZZ.

ŻChZZ u osoby z trombofilią może wystąpić w każdym wieku, choć bardzo rzadko rozpoznaje się ją u dzieci i młodzieży. Średni wiek pojawienia się objawów zakrzepicy u osób z potwierdzoną trombofilią wynosi 45 lat. Zwykle pierwszy incydent zakrzepowo-zatorowy występuje wcześniej u osób z niedoborem antytrombiny – między 20 a 30 r.ż. (70% przypadków <35 r.ż.). Ryzyko ŻChZZ związanej z trombofilią rośnie z wiekiem, ponieważ ogólnie wzrasta zapadalność na tę chorobę w starszym wieku (zwłaszcza po 40 r.ż.).

Klasyfikacje trombofilii i ich charakterystyka

Ze względu na etiologię trombofilię dzieli się na wrodzoną i nabytą. Wrodzona trombofilia obejmuje mutację czynnika V Leiden, mutacje 20210A genu protrombiny oraz niedobór inhibitorów krzepnięcia, tj. antytrombiny, białka C lub S.

Niedobory jednego z trzech inhibitorów krzepnięcia, wynikające z kilkuset różnych mutacji dziedziczących się autosomalnie dominująco, zmniejszają aktywność lub stężenie białka C, białka S lub najrzadziej antytrombiny, a w konsekwencji upośledzają hamowanie powstawania trombiny w ustroju lub ograniczenie jej inaktywacji. Cechy te są rzadkie i występują u mniej niż 1% populacji ogólnej oraz u mniej niż 10% chorych na ŻChZZ. Szacuje się, że niedobór jednego z tych białek zwiększa 5-8-krotnie ryzyko ŻChZZ. Ryzyko jej rozwoju u nosiciela w ciągu roku wynosi tylko 1-2%. Większość pierwszych incydentów zakrzepowo-zatorowych (zwykle poniżej 45 r.ż.) w tych niedoborach wiąże się z przejściowym czynnikiem prozakrzepowym, np. urazem.

Czynnik V Leiden (G1691A) powoduje zamianę argininy na glutaminę w pozycji 506 w cząsteczce czynnika V, co upośledza inaktywację aktywnej postaci tego kofaktora przez aktywowane białko C i przez to przedłuża aktywność protrombinazy. Dodatkowo u nosicieli stwierdza się upośledzenie tempa fibrynolizy. Czynnik V Leiden bardzo często (u 5% populacji) występuje u osób rasy białej (cecha ta jest uważana za ewolucyjnie korzystną), a niezwykle rzadko (<1%) u osób rasy czarnej lub żółtej. Czynnik V Leiden stwierdza się u 20% chorych z pierwszym incydentem ŻChZZ i jeszcze częściej u osób po kilku incydentach. Szacuje się, że u homozygot ryzyko rozwoju choroby jest 50-100 razy większe, a u heterozygot 4-7 razy większe niż u osób bez tej cechy. Ocenia się, że 50% homozygot czynnika V Leiden, podobnie jak osób z niedoborem antytrombiny, doświadczy zakrzepicy. W ciągu roku ryzyko wystąpienia zakrzepicy żylnej lub zatoru płucnego u bezobjawowego nosiciela czynnika V Leiden wynosi najwyżej 0,7%. Szczególnie ciąża i stosowanie doustnej antykoncepcji wiąże się ze znacznie większym (co najmniej 35-krotnie) ryzykiem wystąpienia incydentu ŻChZZ u heterozygotycznych nosicielek czynnika V Leiden. Charakterystyczną cechą tej mutacji jest to, że znacznie rzadziej wiąże się z ryzykiem zatoru płucnego niż z zakrzepicą, a przyczyna tego zjawiska nie jest znana.

Mutacja protrombiny 20210A w regionie 3’ niepodlegającym transkrypcji powoduje zwiększenie stężenia protrombiny (w 90%) wskutek większej wydajności translacji lub większej stabilności jej mRNA. Ta mutacja występuje u 2% populacji ogólnej i u 7% osób z ŻChZZ. Ryzyko rozwoju tej choroby jest 2-3-krotnie większe u heterozygotycznych nosicieli i cechuje się wyraźnym wzrostem z wiekiem do 20 razy po 60 r.ż.

Zdania, czy obie powyższe częste mutacje zwiększają ryzyko nawracających incydentów zakrzepicy żylnej lub zatoru tętnicy płucnej, nadal są podzielone wobec rozbieżnych wyników badań obserwacyjnych.

Nabyta trombofilia obejmuje przede wszystkim zespół antyfosfolipidowy (niżej).

Część ekspertów włącza do przyczyn trombofilii hiperhomocysteinemię, najczęściej definiowaną jako stężenie całkowitej homocysteiny w osoczu na czczo >15 µmol/l. Cecha ta występuje u około 5% populacji. Homocysteina to aminokwas powstający w czasie metabolizmu niezbędnego aminokwasu metioniny zawartej głównie w białkach pochodzenia zwierzęcego. Nabyte czynniki, takie jak niewydolność nerek i niewystarczająca podaż witamin, zwłaszcza kwasu foliowego, którego bogatym źródłem w diecie są zielone liściaste warzywa, prowadzi – wraz z genetycznie uwarunkowanymi cechami (zwłaszcza wariantem homozygotycznym 677TT genu reduktazy metylenotetrahydrofolianowej, występującej u 10% osób w populacji ogólnej w Europie i prowadzącej do wolniejszego metabolizmu powstającej homocysteiny) – do gromadzenia się homocysteiny we krwi, co uszkadza ścianę naczyń, sprzyjając incydentom zakrzepowym.

Większość laboratoriów w panelu nadkrzepliwości oznacza obecnie także aktywność czynnika VIII krzepnięcia oraz oporność na aktywowane białko C (APC) metodą koagulometryczną, które są cechami częściowo uwarunkowanymi genetycznie, a po części zależnymi od czynników przejściowych. Oporność na APC niezwiązana z czynnikiem V Leiden (dotycząca <5% wszystkich przypadków tej nieprawidłowości) może wystąpić m.in. w ciąży, w czasie stosowania doustnych środków antykoncepcyjnych i rzadziej w chorobach autoimmunologicznych.

Nowym czynnikiem ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej u osób <50 r.ż. jest upośledzenie fibrynolizy (hipofibrynoliza), częściowo wywołane nabytymi czynnikami (np. cukrzycą i wtórnym wzrostem stężenia inhibitorów fibrynolizy), a w mniejszym stopniu nieznanymi czynnikami genetycznymi.

Trombofilię można podzielić również na łagodną (najczęściej postacie heterozygotyczne mutacji czynnika V Leiden i protrombiny 20210A oraz niedobór białka C lub S) oraz nasiloną (homozygotyczne postacie wyżej wymienionych mutacji, współwystępowanie heterozygotycznych postaci tych 2 mutacji, niedobór antytrombiny i zespół antyfosfolipidowy), którą w Europie stwierdza się u ok. 7% wszystkich osób z ŻChZZ.

Patogeneza żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej a trombofilia

Najczęściej (ok. 60% przypadków) ŻChZZ u osoby z trombofilią rozwija się przy jednoczesnej obecności nabytego czynnika (np. uraz, ciąża, doustna antykoncepcja itd.) i co najmniej jednego genetycznego czynnika ryzyka zakrzepicy. Genetycznie uwarunkowana trombofilia zwiększa ryzyko zakrzepicy przez całe życie, ale rośnie ono z wiekiem i gdy pojawiają się dodatkowe czynniki ryzyka ŻChZZ.

W uproszczeniu można przyjąć, że trombofilia prowadzi do zwiększenia produkcji trombiny lub upośledzenia jej inaktywacji. Mechanizm ten wykazano w niedoborach tzw. naturalnych antykoagulantów, a najsilniejszy wpływ obserwowano u osób z niedoborem antytrombiny, a także w mutacji 20210A genu dla protrombiny związanej z 30% większą produkcją w wątrobie protrombiny, czyli substratu do produkcji trombiny. Jednak dane dotyczące czynnika V Leiden nie wskazują na wzrost produkcji trombiny mierzony we krwi krążącej, co najpewniej oznacza, że wolniejsza inaktywacja czynnika Va w kompleksie protrombinazy wywiera działanie lokalne, a ważnym dodatkowym mechanizmem jest upośledzenie fibrynolizy dzięki zwiększonej aktywacji inhibitora fibrynolizy aktywowanego trombiną (TAFI).

Wrodzone trombofilie wiążą się również ze zwiększonym ryzykiem zakrzepicy:

• zatok żylnych mózgu,
• żył jamy brzusznej (najczęściej żyły wrotnej i żył wątrobowych),
• żył kończyn górnych.

Część ekspertów na podstawie niedużych badań obserwacyjnych uważa, że wrodzona trombofilia sprzyja powikłaniom położniczym, zwłaszcza przedwczesnemu oddzieleniu łożyska i poronieniom oraz urodzeniu martwego płodu.

Szczególną patologią związaną z trombofilią jest martwica skóry, rzadko obserwowana w pierwszych dniach leczenia antagonistą witaminy K (<0,1% leczonych warfaryną) u osób z niedoborem białka C lub białka S. Do martwicy dochodzi w miejscach o dużej zawartości tkanki podskórnej, najczęściej na tułowiu i udach, u otyłych kobiet w średnim wieku. Jej przyczyna nie jest jasna, ale przy niedoborze białka C
lub S i przy jednoczesnym niepodawaniu na tzw. zakładkę heparyny gwałtowny i szybki spadek stężenia tych dwóch inhibitorów krzepnięcia pod wpływem antagonisty witaminy K powoduje przejściowy stan prozakrzepowy w drobnych naczyniach wobec wciąż dużego stężenia protrombiny i czynnika X w pierwszych dniach terapii. Wystąpienie tego objawu wiąże się z dużym ryzykiem zgonu i wymaga natychmiastowego przerwania podawania antagonisty witaminy K.

Zakrzepica tętnicza a trombofilia

Zwiększone ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych w układzie tętniczym, zwłaszcza udarów mózgu, ale także zawałów mięśnia sercowego w młodym wieku, stwierdza się typowo w zespole antyfosfolipidowym. Ta nabyta trombofilia o nieznanej przyczynie, w której powstają przeciwciała przeciwko białkom głównie błon komórkowych (np. β₂-glikoproteinie I) połączonym z różnymi fosfolipidami (np. fostatydyloseryną lub inozytolem), występuje u 5% chorych z ŻChZZ. Kryteria rozpoznania zespołu antyfosfolipidowego przedstawiono w tabeli.

Tabela. Rozpoznawanie zespołu antyfosfolipidowego przy spełnieniu jednego kryterium klinicznego i jednego kryterium laboratoryjnego

Poza obecnością antykoagulantu toczniowego i dużym stężeniem przeciwciał antyfosfolipidowych w tej chorobie obserwuje się często przedłużony aPTT (40% pacjentów) i obniżoną liczbę płytek (20-40% pacjentów), która sugeruje raczej ryzyko krwawienia, ale jest wręcz przeciwnie. U 50% chorych występuje tzw. pierwotny zespół antyfosfolipidowy. U pozostałych 50% chorych z zespołem antyfosfolipidowym stwierdza się dodatkowo inną chorobę autoimmunologiczną, najczęściej toczeń rumieniowaty układowy. Ocena przesiewowa przeciwciał przeciwjądrowych jest konieczna u pacjentów, u których rozpoznano zespół antyfosfolipidowy. Należy również przeprowadzać okresowe kontrole, ponieważ często z czasem dołączają się cechy innych chorób autoimmunologicznych.

Wiele badań obserwacyjnych wskazuje, że ryzyko wystąpienia udaru niedokrwiennego mózgu lub epizodów przemijających zaburzeń krążenia mózgowego (TIA) jest zwiększone u osób z wszystkimi rodzajami wrodzonej trombofilii. Szczegółowa metaanaliza wszystkich badań z ostatnich 40 lat nad związkami trombofilii zarówno z udarem niedokrwiennym, jak i zakrzepicą zatok żylnych mózgu u osób poniżej 18 r.ż. potwierdziła, że wszystkie wrodzone trombofilie zwiększają ryzyko obu tych chorób: w łącznej analizie od maksymalnie OR 9,3 (4,8-18) dla niedoboru białka C po OR 2,4 (95% PU 1,7-3,5) dla mutacji 20210A genu protrombiny. Duże stężenie lipoproteiny (a) >15 mg/dl, co jest w ponad 90% cechą uwarunkowaną genetycznie, zwiększa ponad 6-krotnie ryzyko udaru mózgu (OR 6,5, 95% PU 4,5-9,5). Ze względu na podobieństwo strukturalne apolipoproteiny (a) zawartej w lipoproteinie (a) do plazminogenu upośledzenie fibrynolizy uważa się za główny mechanizm prozakrzepowego działania lipoproteiny (a). Obecność przeciwciał antyfosfolipidowych zwiększa ryzyko udaru mózgu u dzieci i młodzieży prawie 7-krotnie (OR 6,95, 95% PU 3,67-13,14). Większość ekspertów uważa, że wyniki tej metaanalizy odpowiadają ryzyku udaru niedokrwiennego mózgu i zakrzepicy zatok żylnych mózgu u osób młodych i średnim wieku do 45-50 r.ż.

Metaanaliza badań nad związkami genetycznie uwarunkowanej trombofilii z zawałem mięśnia sercowego opublikowana w 2006 r. wskazuje na zwiększone ryzyko tego incydentu u nosicieli jednej lub drugiej prozakrzepowej mutacji (OR 1,17 [95% PU 1,08-1,28] dla mutacji czynnika V Leiden i OR 1,31 [95% CI 1,12-1,52] dla mutacji 20210A genu protrombiny).

Trombofilia zwiększa ryzyko wystąpienia zawału u kobiet ciężarnych. Sama ciąża wiąże się z 3-4-krotnie większym ryzykiem, ale poza wiekiem, nadciśnieniem tętniczym, cukrzycą i paleniem tytoniu trombofilia oznacza największy wzrost ryzyka zawału w ciąży, ponad 25-krotny (OR 25,6, 95% PU 9,2-71,2). Eksperci uważają, że ostre niedokrwienie mięśnia sercowego w ciąży i połogu powinno stanowić wskazanie do poszerzenia diagnostyki o ocenę trombofilii, zwłaszcza przy braku istotnych zwężeń w koronarografii.

W incydentach tętniczej zakrzepicy lub zatorowości duże znaczenie przypisuje się ostatnio zwiększonemu stężeniu czynnika VIII powyżej 150% wartości referencyjnych. Takie stężenia wiążą się z 3-krotnie większym ryzykiem wystąpienia pierwszej tętniczej zakrzepicy i 4-krotnie większym ryzykiem zawału. Cecha ta jest w 40% uwarunkowana genetycznie. Ograniczanie stanu zapalnego zmniejsza wyraźnie stężenie tego czynnika.

Wskazania do badań w kierunku trombofilii

Aktualne wskazania do przeprowadzenia diagnostyki w kierunku trombofilii zalecane przez większość ekspertów w tej dziedzinie obejmują następujące sytuacje kliniczne:

• zakrzepica żylna lub zatorowość płucna bez uchwytnej przyczyny przed 50 r.ż.,
• zakrzepica żylna lub zatorowość płucna u osoby z zakrzepicą lub zatorowością płucną w wywiadzie rodzinnym u krewnych I stopnia,
• zakrzepica lub zatorowość płucna nawracająca w czasie leczenia przeciwzakrzepowego lub po jego przerwaniu,
• zakrzepica o nietypowej lokalizacji (np. żyły jamy brzusznej lub zatok żylnych mózgu),
• zakrzepica rozwijająca się w czasie ciąży, stosowania doustnej antykoncepcji lub hormonalnej terapii zastępczej,
• nawykowe poronienia lub urodzenie martwego płodu (potwierdzony związek z zespołem antyfosfolipidowym),
• niedokrwienie mózgu bez uchwytnej przyczyny przed 50 r.ż.

Część ekspertów sugeruje również wykonanie badania w kierunku trombofilii u kobiet, które są krewnymi I stopnia osób z niedoborem białka C, S lub antytrombiny oraz u kobiet, których krewni mają homozygotyczną postać prozakrzepowych mutacji, które planują zajście w ciążę lub zamierzają stosować doustną antykoncepcję. W przypadku krewnych heterozygotycznych nosicieli czynnika V Leiden lub wariantu 20210A genu protrombiny z powodu bardzo małego ryzyka zakrzepicy (<1% na rok) diagnostyka powinna być zarezerwowana dla wybranych przypadków.

Wielu ekspertów zaleca wykonanie badań w kierunku trombofilii również u chorych <50 r.ż. z objawami zakrzepicy w układzie tętniczym bez czynników ryzyka rozwoju miażdżycy, zwłaszcza u młodych chorych z zawałem mięśnia sercowego lub zakrzepicą tętniczą.

Zdecydowanie odradza się wykonywanie badań w kierunku trombofilii u niepełnoletnich bezobjawowych krewnych osób z wykrytą wrodzoną trombofilią.

Nie jest wskazaniem do badania w kierunku trombofilii stwierdzenie wysokiego stężenia D-dimeru w osoczu. Co prawda taka nieprawidłowość zwiększa 3-krotnie ryzyko rozwoju ŻChZZ, ale żadna ze znanych obecnie trombofilii nie cechuje się per se wysokim stężeniem D-dimeru. W takich przypadkach należy szukać przyczyny, wykluczając obecną ŻChZZ, przewlekłe stany zapalne, nowotwory złośliwe i inne liczne patologie wiążące się ze zwiększonym stężeniem d-dimeru.

Diagnostyka w przypadku podejrzenia trombofilii

Obecnie w przypadku podejrzenia trombofilii zaleca się oznaczenie:

• oporności na APC (obecna w 95% przypadków u nosicieli czynnika V Leiden),
• czynnika V Leiden i wariantu 20210A genu dla protrombiny,
• aktywności białka C (zmniejszona <50% w większości przypadków niedoboru),
• stężenia wolnego białka S (zmniejszone w większości przypadków niedoboru)
• aktywności antytrombiny (zmniejszona o 50-60% [bardzo rzadko <50%] w większości przypadków niedoboru),
• aktywności czynnika VIII (zwiększona >150%, zwykle o co najmniej 200%),
• antykoagulanta toczniowego, przeciwciał antykardiolipinowych i przeciwciał przeciwko β₂-glikoproteinie I w klasach IgG i IgM (oznaczenie tych 5 parametrów i uzyskanie dodatniego wyniku powtórnego badania wykonanego po upływie co najmniej 3 miesięcy jest niezbędne do rozpoznania zespołu antyfosfolipidowego),
• stężenia całkowitego homocysteiny w osoczu na czczo.

Metodą łańcuchowej reakcji polimeryzacji wykrywa się obecnie czynnik V Leiden i wariant 20210A genu protrombiny. Pozostałe czynniki oznacza się metodami koagulometrycznymi lub substratów chromogennych, poza stężeniem homocysteiny, oznaczanym metodą chromatograficzną lub immunologiczną.

Optymalny czas wykonania badań diagnostycznych to 3-6 miesięcy od incydentu zakrzepowego, ponieważ w ostrym okresie choroby obserwuje się niekiedy fałszywie dodatnie wyniki przeciwciał antykardiolipinowych, większą aktywność czynnika VIII i spadek stężenia antytrombiny w osoczu.

Bardzo ważne w praktyce jest zmniejszenie aktywności białka C i wolnego białka S podczas stosowania acenokumarolu lub warfaryny. Aby wykluczyć niedobór jednego z tych białek lub obu, zaleca się odstawienie antagonistów witaminy K na 2 tygodnie i zastąpienie go heparyną, by umożliwić oznaczenie tych białek. Jednak jeśli zmiana terapii może narazić pacjenta na ryzyko nawrotu incydentu zakrzepowo-zatorowego, oznaczenie można wykonać w czasie stosowania antagonisty witaminy K, ponieważ najczęstsze przyczyny trombofilii, obie mutacje i przeciwciała antyfosfolipidowe, można wiarygodnie oznaczyć mimo wydłużonego czasu protrombinowego, a nawet 50% wyników białka C będzie w granicach wartości referencyjnych mimo skutecznej antykoagulacji.

W razie prawidłowych wyników powyższych badań należy wykluczyć dysfibrynogenemię, oznaczając stężenie fibrynogenu (metodą koagulometryczną najczęściej stosowaną w laboratoriach), a w przypadku jego obniżenia poniżej 1,5 g/l oznacza się stężenie antygenu fibrynogenu (zwykle nefelometrycznie) i czas trombinowy, który cechuje się największą czułością w badaniach przesiewowych (ale jest mniej dostępny). Warto pamiętać, że mimo małego stężenia fibrynogenu aż 25% przypadków dysfibrynogenemii, w tym pierwsza polska dysfibrynogenemia, fibrynogen Kraków, manifestuje się właśnie zakrzepicą, a nie krwawieniami, jak można by podejrzewać.

W niektórych laboratoriach poszerza się diagnostykę w przypadku idiopatycznej ŻChZZ w młodym wieku lub bardzo obciążonego wywiadu rodzinnego u osoby z zakrzepicą, oznaczając dodatkowo aktywność czynnika krzepnięcia IX i XI oraz przeprowadzając bardziej szczegółową analizę stężeń i aktywności inhibitorów krzepnięcia.

Wpływ trombofilii na leczenie incydentów zakrzepowo-zatorowych

Leczenie ŻChZZ, udaru mózgu lub zawału mięśnia sercowego u chorego z rozpoznaną trombofilią jest takie jak u osób bez trombofilii. Wynik badania w kierunku trombofilii nie wpływa na sposób leczenia w fazie ostrej. Nie ma zatem potrzeby wysyłania badań w tym kierunku zaraz po rozpoznaniu choroby, a powinno się to zrobić, gdy są wskazania po upływie optymalnie 3 miesięcy, a co najmniej miesiąca.

Heparyny są skuteczne również u chorych z niedoborem antytrombiny, a jedynie przy bardzo małym stężeniu tego białka działanie przeciwzakrzepowe heparyn jest ograniczone.

W niedoborze białka C lub S u chorego z zakrzepicą należy unikać stosowania dużej dawki nasycającej, np. 8 mg acenokumarolu lub 10 mg warfaryny dziennie na początku leczenia i przestrzegać 3-5-dniowego jednoczesnego podawania heparyny i antywitaminy K, aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia martwicy skóry.

Stosowanie antagonistów witaminy K i nowych doustnych antykoagulantów jest równie skuteczne w prewencji wtórnej ŻChZZ u chorych z trombofilią, jak u osób bez trombofilii.

Po pierwszym epizodzie ŻChZZ antykoagulacja powinna trwać co najmniej 3 miesiące, a potem ocenia się bilans ryzyka i korzyści, decydując o przedłużeniu terapii lub jej przerwaniu. Jeśli ryzyko krwawienia jest niewielkie, a wystąpiła idiopatyczna zakrzepica proksymalna lub wystąpił zator tętnicy płucnej przedłuża się terapię do co najmniej 6-12 miesięcy. Heterozygotyczna postać czynnika V Leiden, mutacji 20210A genu dla protrombiny oraz większość niedoborów białka C lub S nie jest zatem wskazaniem do stosowania antykoagulacji przewlekle po pierwszym incydencie zakrzepowo-zatorowym.

W przypadku silnej trombofilii (np. w postaci homozygotycznej czynnika V Leiden, niedoborze antytrombiny lub w zespole antyfosfolipidowym) obecnie zaleca się przedłużanie profilaktyki do końca życia. Zespół antyfosfolipidowy ze względu na ryzyko udaru niedokrwiennego mózgu z dużym zagrożeniem zgonem lub trwałym kalectwem jest powszechnie uważany za wskazanie do antykoagulacji do końca życia. W przypadku bardzo obciążonego wywiadu rodzinnego (np. zgony z powodu zatoru płucnego lub udaru mózgu) bądź zatoru tętnicy płucnej wysokiego ryzyka większość ekspertów wskazuje na korzyści z nieprzerwanego stosowania antykoagulacji po pierwszym incydencie o nieznanej przyczynie.

U kobiet ciężarnych po przebytym epizodzie ŻChZZ z potwierdzoną laboratoryjnie trombofilią wrodzoną zaleca się stosowanie heparyny drobnocząsteczkowej w dawkach profilaktycznych lub pośrednich w czasie ciąży i przez 6 tygodni po porodzie. Warto przypomnieć, że po porodzie można włączyć warfarynę lub acenokumarol, które nie są wydzielane do mleka matki.

Po przebyciu co najmniej dwóch incydentów idiopatycznej ŻChZZ większość wytycznych zaleca przewlekłe leczenie przeciwzakrzepowe, ponieważ ryzyko nawrotu w ciągu pięciu lat przekracza 50%. W przypadku incydentów wywołanych przejściowymi przyczynami (np. urazem) u chorego ze stwierdzoną trombofilią decyzję podejmuje się indywidualnie, uwzględniając preferencje pacjenta i manifestację kliniczną przebytych incydentów.

Podsumowując, po pierwszym epizodzie ŻChZZ większość ekspertów zaleca wtórną profilaktykę przeciwzakrzepową do końca życia u osób z:

• niedoborem antytrombiny,
• homozygotyczną postacią czynnika V Leiden lub wariantu 20210A genu dla protrombiny lub heterozygotyczną postacią czynnika V Leiden wraz z heterozygotyczną postacią wariantu 20210A genu protrombiny,
• z zespołem antyfosfolipidowym.

Obecnie w przypadku niedoboru białka C lub S, podobnie jak w izolowanych postaciach heterozygotycznych czynnika V Leiden lub wariantu 20210A genu dla protrombiny, nie zaleca się profilaktyki bezterminowo po pierwszym epizodzie ŻChZZ, a dopiero gdy dojdzie do drugiego incydentu zakrzepowo-zatorowego.

Prewencja pierwotna zakrzepicy a trombofilia

Wykrycie trombofilii u osób bez objawów nie wymaga żadnej profilaktyki. Wykrycie zespołu antyfosfolipidowego (u kobiet z niepowodzeniami położniczymi) jest wskazaniem do leczenia przeciwzakrzepowego, nawet jeśli wcześniej nie wystąpił incydent zakrzepowy lub zatorowy. Warto rozważyć pierwotną profilaktykę u chorych z niedoborem AT z dodatnim wywiadem rodzinnym w kierunku zakrzepicy (ryzyko zakrzepicy 4% na rok), przede wszystkim u kobiet w ciąży. Profilaktykę za pomocą heparyn drobnocząsteczkowych w dawkach profilaktycznych lub pośrednich w ciąży i po porodzie przez 6 tygodni zaleca się u kobiet z homozygotyczną postacią czynnika V Leiden lub wariantu 20210A genu dla protrombiny, zwłaszcza jeśli w rodzinie wystąpił incydent zakrzepowo-zatorowy. Wobec niewielkiej liczby badań na ten temat wielu ekspertów uważa, że celowe jest wdrażanie profilaktyki również u kobiet homozygotycznych bez wywiadu rodzinnego w kierunku ŻChZZ. Obecnie profilaktykę przeciwzakrzepową zaleca się w wybranych przypadkach u kobiet ciężarnych z innymi genetycznie uwarunkowanymi przyczynami trombofilii, np. heterozygotyczną postacią czynnika V Leiden lub wariantu 20210A genu protrombiny. Wobec niewielu danych na ten temat decyzję o profilaktyce należy podejmować indywidualnie, uwzględniając preferencje pacjentki. Wszystkie ciężarne z wykrytą trombofilią należy regularnie obserwować, zwłaszcza w drugiej połowie ciąży i podczas połogu, gdy ryzyko zakrzepowe jest średnio 10 razy większe niż u kobiet niebędących w ciąży.

U osób z niedoborem antytrombiny stosuje się ponadto koncentrat tego białka przed dużymi zabiegami operacyjnymi, po urazach lub w czasie porodu. Genetycznie uwarunkowana trombofilia poza niedoborem antytrombiny nie ma wpływu na częstość powikłań zakrzepowych po operacjach, jeśli chorzy otrzymują właściwą profilaktykę okołozabiegową.

Podsumowanie

Diagnostyka w kierunku trombofilii pozwala w co najmniej 20% przypadków wykryć pewną stałą predyspozycję do ŻChZZ, ale ma w większości przypadków znikomy wpływ na leczenie i profilaktykę wtórną tej choroby z wyjątkiem zespołu antyfosfolipidowego i większości przypadków niedoboru antytrombiny. Nie potrafimy usunąć żadnej z cech ocenianych w zestawie badań w kierunku nadkrzepliwości poza homocysteinemią, którą normalizuje mała dawka kwasu foliowego w 99% przypadków, dlatego mimo wielu wątpliwości co do jej roli w ŻChZZ wciąż mierzy się jej stężenie w wielu ośrodkach na świecie.

Obecnie nie ma wątpliwości, że diagnostykę w kierunku nadkrzepliwości należy zlecać tylko u części chorych z ŻChZZ lub zakrzepicą tętniczą, przede wszystkim w młodym i średnim wieku, gdy nie ma innej znanej przyczyny choroby lub gdy wywiad osobniczy lub rodzinny jest obciążony. Panuje zgodna opinia ekspertów, że na pewno nie powinno się zlecać kosztownych dla systemu opieki zdrowotnej badań w kierunku trombofilii, gdy na przykład do zatoru płucnego doszło u 35-letniej otyłej kobiety w przebiegu zakrzepicy po operacji wyrostka robaczkowego lub gdy u 70-letniej chorej wystąpił po raz pierwszy incydent ŻChZZ o nieznanej przyczynie albo gdy do udaru niedokrwiennego mózgu doszło w 60 r.ż. u pacjenta ze źle kontrolowanym nadciśnieniem i cukrzycą od lat palącego tytoń. Każda diagnostyka tego typu, gdy przyniesie wynik dodatni w zakresie nieprawidłowości uwarunkowanych genetycznie, powinna być połączona z poradą genetyczną udzieloną choremu.